Verfahren zur Herstellung von 3-Ketalen von 4 5-3,11,16,20-Tetraketo-pregnen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Ke- talen von 45-3,11,16,20-Tetraketo-pregnen. Diese Verbindung dient als Zwischenprodukt zur Herstellung von Steroidhormonen. Das Verfahren ist dadurcb. gekennzeichnet, dass- man ein 7-Ketal eines 1-Carbalkoxymethyl-2- acetonyl-2,4b-dimethyl-4,7-diketo-1,2,3,4,4a,4b- 5,6,7,8,
10,1.0a-dodecahydrophenanthrens unter wasserfreien Bedingungen mit einem stark basischen Stoff behandelt. Diese Reaktion kann durch folgendes Schema. dargestellt wer den:
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Darin bedeutet R ein Alkvlradikal. Die hetogruppe im Ring A ist durch eine Ketal-, insbesondere cyelische Ketalgruppe geschützt. Gewöhnlich wird die 7-L@thylendioxyverbin- dung verwendet.
Ein als Ausgangsmaterial verwendbares 7-Ketal eines 1-Carbalkoxymethyl-2-acetonyl- 2',41)-dimethyl-4,7-diketo-1,2,3,4,4a.,4b,5,6,7,8, 10,10a-dodecahydrophenanthrens lässt sieh aus 1-Carboxymethyl - 2-methallyl-2,4b-dimethyl-4- oxy -7-äthylendioxy -1,2, 3,4,4a.,4b,5,6,7,8,10,10a- dodecahydrophenanthren (Verbindung 1) wie folgt herstellen:
Die Verbindung 1 wird mit einem Vereste- rungsmittel, vorzugsweise mit einem Alkyl- jodid in Gegenwart einer Base oder mit einem Diazoalkan, behandelt und das gebildete 1- Car balkoxy methyl - 2 - methallyl-2,4b-dimethyl- 4-oxy -7-äthylendioxy-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10, 10a-dodecahydrophenanthren (Verbindung 2)
vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen zum entsprechenden 1-Carbalkoxymethyl-2 methallyl-2,4b-dimethyl-4-keto-7-äthylendioxy- 1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a - dodecahydrophen- anthren (Verbindung 3) oxydiert.
Anderseits kann das 1-Carboxymethyl-2-methallyl-2,4b- dimethyl-4-oxy-7-äthylen - dioxy-1,2, 3,4,4a,4b, 5, 6,7,8,10,10a-dodeeahydrophenanthren auch mit einem Oxydationsmittel zur Reaktion ge bracht und die entsprechende 4-Keto-Verbin- dung (Verbindung 4) gebildet werden, welche dann bei der Reaktion mit einem Vereste- rungsmittel in das entsprechende 1-Carbalk- oxymethyl-2-methallyl - 2,4b-dim ethyl-4-keto-7 äthylendioxy-1,
2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dode- cahydrophenanthren (Verbindung 3) über geht. Durch Reaktion mit Osmiumtetroxyd wird aus Verbindung 3 der Osmiatester des 1- Carbalkoxymethyl - 2<I>-</I> (,B, <I>y</I> - dioxy - isobutyl) <B>2</B> b - dimethyl - 4 - keto - 7 - äthylendioxy-1,2, 3,4, 4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthrens (Verbindung 5) erhalten,
welcher mit einer wässerig-alkoholischen Lösung eines Alkalisul- fites oder -bisulfites behandelt wird, wobei das entsprechende 1-Carbalkoxymethyl-2-(ss,y-di- oxy - isobutyl) - 2,4b- dimethy 1-4-keto- 7-äthylen dioxy-1,2,3,4,4a.,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydro- phenanthren (Verbindung 6) entsteht.
Diese Verbindung 10 wird mit Perjodsäure reagie ren gelassen, wobei man das gewünschte 1 Carbalkoxymethyl-2-a.eetonyl - 2,4b-dimethyl-4 keto-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a- dodecahydrophenanthren (Verbindung 7) er hält.
Das 1-Carbalkoxymethyl-2-methallyl- 2,4b - dimethyl -4-keto - 7 - äthy lendioxy -1,2,3,4, 4a,4b,5,6,7,8,10,10a - dodeeahydrophenanthren (Verbindung 3) kann anderseits atxeh ozoni siert und das gebildete Ozonid hydrolysiert werden, wodurch ebenfalls das entsprechende 1-Ca.rbalkoxymethyl-2-acetonyl-2,4b-dimethyl- 4-keto-7-äthZ-lendioxy-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,1.0,
10a-dodecahydrophenanthren (Verbindung 7) entsteht.
Diese Reaktionen werden im folgenden Re aktionsschema dargestellt
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Die erfindungsgemässe Herstellung der 3- Ketale von d5-3,11,16,20-Tetraketo-pregnen erfolgt zweckmässig wie folgt:
Es wird eine praktisch wasserfreie Lösung des 1-Carbalkoxy-methyl-2-aeetonyl-2,4b-dime- i hyl-3-Jceto-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8, <B>10,1</B> Oa-dodeeahydr#ophenanthrens in einem aro- inatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, To luol und dergleichen hergestellt und mit einem festen, wasserfreien, stark basischen Stoff, z.
B. mit einem Alkalialkoholat wie Natrium- methylat, Kalium-tert.-butylat, einem Alkali- rnetall, etwa metallischem Natrium, einem Al- kalihydrid wie Natriumhydrid, einem Alkali- amid ivie Natriumamid und dergleichen, in Kontakt gebracht.
Die Mischung wird ge- wöhnlieh bei einer zwischen, etwa 20 und 50 C liegenden Temperatur gerührt. Es kommen aber auch etwas höhere oder tiefere Tem peraturen in Frage. Wenn bei Zimmertem peratur gearbeitet wird, ist die Reaktion nach etwa zehn Sauiden praktisch zu Ende.
Die Reaktionsmischung wird dann in Wasser ge gossen und sogleich mit einem Überschuss eines schwach sauren Stoffes, etwa mit einer wäs serigen Natriiimdihydrogenphosphatlösung, angesäuert. Die saure Lösung wird mit einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform extrahiert, der Extrakt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende kri stalline 45-3-Ät.hylendioxy-11,16,20-triketa- pregnen kann durch Umkristallisation weiter gereinigt werden. Durch saure Hydrolyse kann man daraus das d -1-3,11,16,20-Tetraketo- pregnen erhalten.
<I>Beispiel</I> Eine Lösung von 500 mg 1-Carbomethoxy- inethyl - 2 - acetony 1- 2,.1b - dimethyl - 7 - äthylen- dioxv-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodeeahy dro- pbenanthren-4-on in Benzol wurde destilliert, bis das Volumen auf etwa 10 cm3 zurück gegangen war, wodurch eine mit Sicherheit trockene Lösung erhalten wurde.
Dieser wurde festes hTatriummethylat zugesetzt (das feste Natriummethylat wurde hergestellt, indem durch dreissigminutiges Erhitzen auf 15011C im Vakuum aus 2,4 cm3 einer molaren metha- nolischen Lösung von Natriummethylat das überschüssige Methanol ausgetrieben wurde)
. Die Mischung der benzolisehen Lösung des Hydrophenanthrens mit dem festen Natrium- methylat wurde etwa 20 Minuten bei Zimmer temperatur stehengelassen, nach welcher Zeit sich ein. flockiger Niederschlag auszuscheiden begann. Die Mischung wurde nun bei Zim mertemperatur etwa 15 Stunden gerührt, dann wurde ihr eine Mischung von kaltem Wasser (0 C) und Äther zugesetzt und die erhaltene Mischung kräftig geschüttelt. Die wässerige Phase wurde schnell abgetrennt und sogleich mit einem Überschuss von wässeri ger Natriumdihydrogenphosphatlösung ange säuert.
Die saure wässerige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, der Auszug über Na triumsulfat getrocknet, filtriert und das Chloroform abgedampft. Durch Umkristalli sation des kristallinen Rückstandes aus Ä thj-1- acetat-Ät.her-Mischting und aus Äthanol wurde d 5-3 -Äthy lendioxy -11,16.20 -triketo -pregmen erhalten.
Auf diese Weise wurde aus dem bei 132 bis 134 C schmelzenden Stereoisomer von 1- Carbomethoxymethyl-2-aeetony 1-2,4b-dimethyl- 7-äthylendioxy -1,2,3,4,-1a,4b,5,6,7,8,1.0,10a.-do- decahydrophenanthren-4-on das Isomer von d 5-3-Äthylendioxy -11,16.20-ti,iket.o-pregnen mit dem Schmelzpunkt 151-156 C herge stellt.
Wenn das nach der Kristallisation aus Äther einen Sehmelzpunkt von 108-109 C. aufweisende Stereoisomer von 1-Carbometh- oxymethyl-2-acetonyl-2,4b-dimethyl-7- äthy len- dioxy-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a -dodecahydro- phenanthren-4-on als Ausgangsstoff verwen det wurde, entstand das Stereoisomer von d 5 3-Äthylendioxy -11,16,20-triketo-pregnen mit dem Sehmelzpunkt 226-229o C.
Aus dem bei 144 C schmelzenden Stereoisomer von 1 Carbomethoxymethyl-2-acetonyl-2,4b-dimethyl 7-äthylendioxy-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-do- decahydrophenanthren-4-on als Ausgangsstoff wurde das Stereoisomer von J 5-3-Ätliylendi- oxy-11,16,20-triketo-pregnen mit dem Sehmelz- punkt 213-21.5 C erhalten.
Beim Erhitzen am Rüekfluss von 4 5-3- Äthylendioxy-11,16,20-trilheto-pregnen mit einer acetonisehen Lösung von p-Toluolsulfon- säure wurde d4-3,1.1.,16,20-Tetraketo-pregnen erhalten.
Wenn für diese Reaktion das bei 1.54-156 C schmelzende Stereoisomer von d 5-3-Äthylendioxy-11,1.6,20-triketo-pregnen als Ausgangsstoff verwendet wird, entsteht das Stereoisomer von ä 4-3,11,16, 20-Tetraketo- pregnen mit dem Schmelzpunkt 187-189 C.
Process for the production of 3-ketals of 4-5-3,11,16,20-tetraketo-pregnen The present invention relates to a process for the production of 3-ketals of 45-3,11,16,20-tetraketo pregnen. This compound serves as an intermediate in the manufacture of steroid hormones. The procedure is dadurcb. characterized in that a 7-ketal of a 1-carbalkoxymethyl-2-acetonyl-2,4b-dimethyl-4,7-diketo-1,2,3,4,4a, 4b-5,6,7,8,
10.1.0a-dodecahydrophenanthrens treated with a strongly basic substance under anhydrous conditions. This reaction can be carried out by the following scheme. being represented:
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In this R means an alkylene radical. The heto group in ring A is protected by a ketal, in particular a cyelic ketal group. Usually the 7-L @ ethylene dioxy compound is used.
A 7-ketal of a 1-carbalkoxymethyl-2-acetonyl-2 ', 41) -dimethyl-4,7-diketo-1,2,3,4,4a., 4b, 5,6,7,8 which can be used as starting material , 10,10a-dodecahydrophenanthrens can see from 1-carboxymethyl-2-methallyl-2,4b-dimethyl-4- oxy -7-ethylenedioxy -1,2, 3,4,4a., 4b, 5,6,7, Prepare 8,10,10adodecahydrophenanthrene (compound 1) as follows:
Compound 1 is treated with an esterifying agent, preferably with an alkyl iodide in the presence of a base or with a diazoalkane, and the 1-caralkoxy-methyl-2-methallyl-2,4b-dimethyl-4-oxy -7 formed -äthylendioxy-1,2,3,4,4a, 4b, 5,6,7,8,10, 10a-dodecahydrophenanthrene (compound 2)
preferably under alkaline conditions to give the corresponding 1-carbalkoxymethyl-2-methallyl-2,4b-dimethyl-4-keto-7-ethylenedioxy-1,2,3,4,4a, 4b, 5,6,7,8,10,10a - dodecahydrophen- anthrene (compound 3) is oxidized.
On the other hand, 1-carboxymethyl-2-methallyl-2,4b-dimethyl-4-oxy-7-ethylene-dioxy-1,2, 3,4,4a, 4b, 5, 6,7,8,10,10a -dodeeahydrophenanthrene is also reacted with an oxidizing agent and the corresponding 4-keto compound (compound 4) is formed, which is then converted into the corresponding 1-carbalkoxymethyl-2-methallyl upon reaction with an esterifying agent - 2,4b-dim ethyl-4-keto-7-ethylenedioxy-1,
2,3,4,4a, 4b, 5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren (compound 3) passes over. By reaction with osmium tetroxide, compound 3 is converted into the osmate ester of 1-carbalkoxymethyl-2 <I> - </I> (, B, <I> y </I> - dioxy-isobutyl) <B> 2 </B> b - dimethyl - 4 - keto - 7 - ethylenedioxy-1,2, 3,4, 4a, 4b, 5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthrens (compound 5) obtained,
which is treated with an aqueous-alcoholic solution of an alkali sulphite or bisulphite, the corresponding 1-carbalkoxymethyl-2- (ss, y-dioxy-isobutyl) -2,4b-dimethy 1-4-keto-7 ethylene dioxy-1,2,3,4,4a., 4b, 5,6,7,8,10,10a-dodecahydro- phenanthrene (compound 6) is formed.
This compound 10 is allowed to react with periodic acid, the desired 1 carbalkoxymethyl-2-a.eetonyl-2,4b-dimethyl-4 keto-7-ethylenedioxy-1,2,3,4,4a, 4b, 5, 6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren (compound 7) he holds.
The 1-carbalkoxymethyl-2-methallyl-2,4b-dimethyl -4-keto-7-ethy lendioxy -1,2,3,4, 4a, 4b, 5,6,7,8,10,10a-dodeeahydrophenanthrene ( Compound 3) can on the other hand be atxeh ozonized and the ozonide formed hydrolyzed, whereby the corresponding 1-Ca.rbalkoxymethyl-2-acetonyl-2,4b-dimethyl-4-keto-7-ethz-lendioxy-1,2,3 , 4,4a, 4b, 5,6,7,8,1.0,
10a-dodecahydrophenanthrene (compound 7) is formed.
These reactions are shown in the following reaction scheme
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The preparation according to the invention of the 3-ketals of d5-3,11,16,20-tetraketo-pregnen is conveniently carried out as follows:
It is a practically anhydrous solution of 1-carbalkoxy-methyl-2-aeetonyl-2,4b-dim- i hyl-3-jceto-7-ethylenedioxy-1,2,3,4,4a, 4b, 5,6, 7.8, 10.1 Oa-dodeeahydr #ophenanthrens in an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene and the like and mixed with a solid, anhydrous, strongly basic substance, e.g.
B. with an alkali metal alcoholate such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, an alkali metal such as metallic sodium, an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali amide ivie sodium amide and the like.
The mixture is usually stirred at a temperature between about 20 and 50.degree. However, slightly higher or lower temperatures are also possible. If you work at room temperature, the reaction is practically over after about ten sauids.
The reaction mixture is then poured into water and immediately acidified with an excess of a weakly acidic substance, for example with an aqueous sodium dihydrogen phosphate solution. The acidic solution is extracted with an organic solvent such as chloroform, the extract is dried, filtered and evaporated. The remaining crystalline 45-3-Ät.hylenedioxy-11,16,20-triketa- pregnen can be purified further by recrystallization. The d -1-3,11,16,20-tetraketopregen can be obtained from this by acid hydrolysis.
<I> Example </I> A solution of 500 mg of 1-carbomethoxynethyl - 2 - acetony 1-2, .1b - dimethyl - 7 - ethylene-dioxv-1,2,3,4,4a, 4b, 5 , 6,7,8,10,10a-dodeeahy dropbenanthren-4-one in benzene was distilled until the volume had decreased to about 10 cm3, whereby a definitely dry solution was obtained.
Solid sodium methylate was added to this (the solid sodium methylate was prepared by expelling the excess methanol from 2.4 cm3 of a molar methanolic solution of sodium methylate by heating to 15011C for 30 minutes in vacuo)
. The mixture of the benzene solution of the hydrophenanthrene with the solid sodium methylate was left to stand for about 20 minutes at room temperature, after which time it turned on. flaky precipitate began to separate out. The mixture was then stirred at room temperature for about 15 hours, then a mixture of cold water (0 C) and ether was added and the mixture obtained was shaken vigorously. The aqueous phase was quickly separated off and immediately acidified with an excess of aqueous sodium dihydrogen phosphate solution.
The acidic aqueous solution was extracted with chloroform, the extract was dried over sodium sulfate, filtered and the chloroform was evaporated. By recrystallization of the crystalline residue from Ä thj-1 acetate-Ät.her-Mischting and from ethanol, d 5-3 -äthylendioxy -11,16.20 -triketo -pregmen was obtained.
In this way, the stereoisomer of 1- carbomethoxymethyl-2-aeetony, which melted at 132 to 134 C, was converted to 1-2,4b-dimethyl-7-ethylenedioxy -1,2,3,4, -1a, 4b, 5.6, 7,8,1.0,10a.-dodecahydrophenanthren-4-one, the isomer of d 5-3-ethylenedioxy -11,16.20-ti, iket.o-pregnen with a melting point of 151-156 C is produced.
If the stereoisomer of 1-carbomethoxymethyl-2-acetonyl-2,4b-dimethyl-7-ethylenedioxy-1,2,3,4,4a, which after crystallization from ether has a melting point of 108-109 C. , 4b, 5,6,7,8,10,10a-dodecahydro- phenanthren-4-one was used as the starting material, the stereoisomer of d 5 3-ethylenedioxy -11,16,20-triketo-pregnen with the sea melting point was formed 226-229o C.
From the stereoisomer of 1 carbomethoxymethyl-2-acetonyl-2,4b-dimethyl 7-ethylenedioxy-1,2,3,4,4a, 4b, 5,6,7,8,10,10a-do- decahydrophenanthren-4-one, the stereoisomer of J 5-3-Ätliylenedioxy-11,16,20-triketo-pregnen with the melting point 213-21.5 ° C. was obtained as the starting material.
On refluxing 4 5-3-ethylenedioxy-11,16,20-trilheto-pregnen with an acetone solution of p-toluenesulfonic acid, d4-3,1.1., 16,20-tetraketo-pregnen was obtained.
If the stereoisomer of d 5-3-ethylenedioxy-11,1.6,20-triketo-pregnen, which melts at 1.54-156 ° C., is used as the starting material for this reaction, the stereoisomer of a 4-3,11,16, 20-tetraketo is formed - pregnen with the melting point 187-189 C.