CH331049A - Verfahren zur Herstellung eines Penicillinsalzes - Google Patents

Description

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    Verfahren   zur Herstellung eines    Penicillinsalzes   Die vorliegende Erfindung bezieht sieh auf ein Verfahren zur Herstellung des    Di-      penicillin-G-Salzes   von    N,N'-D,ibenzyl-äthy-      lendiamin   in    Form   von    prismen-      oder      plat-      tenförmigen   Kristallen. 



  Es ist festgestellt    worden,      da.ss   dieses    Penicillinsalz   sowohl therapeutisch wirksam als auch, verglichen mit den    Alka.limetall-      salzen   von Penicillin, in Wasser verhältnismässig schwer löslich ist. Ein Vergleich mit    Procainpenieillin   zeigt., dass das    Diaminsalz   erheblich schwerer löslich ist. als das    Proea.in-      salz,   und dass dementsprechend eine länger andauernde therapeutische Wirkung    erzielt   wird, wenn dieses    Diaminsalz   von Penicillin entweder oral oder    parenteral   verabreicht wird.

   Es wurde gefunden,    da.ss   unabhängig von der    Art   der verwendeten Präparate, ob sie nun oral oder    parenteral   verabreicht werden, die das    Diaminsalz   .enthaltenden Präparate eine mindestens 2- bis 4mal länger andauernde Wirksamkeit aufweisen als    Pro-      cainpenicillin   unter den gleichen Bedingungen. 



  Bei der Herstellung des    Diaminsalzes   ist. man bisher auf die Schwierigkeit gestossen, ein geeignet kristallisiertes Salz zu erhalten, das in geeigneter Weise, insbesondere unter Vermeidung von zu hohen    Viskositäten,   in einem flüssigen Medium suspendiert werden kann und das in Form von für Injektionen geeigneten Präparaten die Nadeln von Injektionsspritzen nicht. verstopft. 



  Es wurde nun gefunden, dass bei sämtlichen bekannten Herstellungsmethoden das    Diaminsalz   immer grösstenteils in nadelförmigen Kristallen, entweder in    Form   von einzelnen    Nadeln   oder von Rosetten oder    D;r_-      driten      (Tannenbaumkristallen),   jedoch durchwegs    nadelfäianig   im    Kristallhabitus,   erhalten wird.

   Die Versuche, dieses    kristalline   Material zu für    parenterale      Verabreichung   geeigneten Präparaten zu verarbeiten, sind daran gescheitert,    da.ss   die    Injektionanarleln   mit einem innern Durchmesser von 0,71    mm   oder selbst von 0,89 mm durch diese Präparate verstopft wurden. Diese Verstopfung durch nadelförmige Kristalle tritt stets auf, wenn die natürlich gebildeten Kristalle verwendet werden,    und   zwar    unabhängig   von den bisher üblichen Methoden der Herstellung oder Behandlung. Werden diese Kristalle zu kleinen Partikeln zerkleinert, so stösst man anderseits auf die Schwierigkeit, dass die Präparate wegen ihrer zu hohen Viskosität äusserst schwer zu handhaben sind. 



  Bei Versuchen zur Erzielung von Kristallen von nicht    nadelföimiger   Struktur, die 

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 die normalerweise für    Penicillininjektionen      verwendeten   Injektionsnadeln nicht verstopfen und ausserdem nicht übermässig zusammenbacken,    wurden,   nachdem mit verschiedenen Reaktionsmethoden kein brauchbares Produkt erhalten werden konnte, verschiedene    Umkristallisationsverfahren   ausprobiert. Viele der bekannten, im Handel erhältlichen Lösungsmittel wurden ausprobiert, jedoch ohne Erfolg, da entweder das Salz im Lösungsmittel praktisch unlöslich war oder in jenen Fällen, in welchen    das   Salz genügend löslich war, im umkristallisierten Produkt die nadelförmige Kristallstruktur vorherrschte. 



  Es wurde nun die überraschende Tatsache entdeckt, dass die Kristalle des Penicillinsalzes eine tafel- oder    plattenförmige      and   quadratische oder rechteckige Struktur aufweisen, wenn das    Penicillinsalz   in einem grösstenteils oder ganz aus    Formamid   bestehenden Reaktionsmedium, in welchem das Salz leicht löslich    ist,   hergestellt wird. Die Grösse der    Kristallplatten   kann durch die Wahl der    Bedingungen   variiert werden.

   Es hat sich jedoch    gezeigt,   dass .die    ta.fel-   oder    plattenförmigen   Kristalle unabhängig davon, ob sie gross oder klein dick oder dünn sind, für die Herstellung von für die    parenterale   Verabreichung bestimmten Präparaten viel besser geeignet sind als die nadelförmigen Kristalle. Selbst mit Präparaten, die sowohl nadelförmige als auch plattenförmige Kristalle enthalten, können zu hohe    Viskositäten   sowie die Verstopfung von Injektionsnadeln mit einem innern Durchmesser von 0,71 mm vermieden werden, sofern in diesen    Prä.para-      ten   die    plattenförmige      Kristallstruktur   vorherrscht.

   Es wurde kein anderes Lösungsmittel gefunden, -das, wie    Formamid,   das    Di-      a.minsalz   in praktisch plattenförmigen Kristallen liefern könnte. 



  Zur Herstellung des    Dipenicillin-G-Salzes   von    N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin   durch Umsetzung von Penicillin G oder einem Salz desselben mit    NN'-Dibenzyl-äthylendiamin   oder einem    .Salz   desselben. Das erfindungsgemässe    Verfahren   ist nun dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Flüssigkeit, die mindestens    grösstenteils   aus    Formamid   besteht, durchgeführt wird. 



  Im folgenden ist zum Vergleich die Herstellung des    Penicillinsalzes   in Form von Kristallen mit nadelförmiger Struktur beschrieben. 



  Etwa 63g    Kaliumpenicillin   G wurden in 160    ems   Wasser gelöst. 



  Etwa 30g    N,N'-Dibenzyl-ät.hylendiamin-      dia.cetat   wurden in 160    ems   Wasser gelöst. Die beiden Lösungen wurden tropfenweise miteinander vermischt und gleichzeitig in eine Menge von etwa 280    em3   Wasser eingetragen, die während der Zugabe und während weiterer 2 Stunden nach beendeter    Zugabe   gerührt wurde. Das kristalline Produkt. wurde durch Filtrieren isoliert, mit Wasser und    Aeeton   gewaschen und dann getrocknet. Die    Kristalle   waren grösstenteils nadelförmig und bildeten grösstenteils Rosetten und einzelne Nadeln. Wegen der langsamen Zugabe der Lösungen können jedoch verhältnismässig dicke Kristalle entstehen. 



     Beispiel,   1 100    g      Kaliumpenicillin   G wurden in 300    em33      50a/oigem      wässrigem      Formamid   gelöst. 



  37,0g    N,N'-Dibenzy      1-äthylendiamin   wurden 2 Litern    Formamid   zugesetzt und durch Zugabe von 18,5 g Eisessig neutralisiert. Dieser auf 55  C erwärmten Lösung .wurde unter Rühren die Lösung von    KaliUmpenieil-      lin   zugesetzt. Es wurden langsam 650    em3   Wasser zugesetzt, um die Kristallisation herbeizuführen. Das    Oxemiseh   wurde auf 5  C abgekühlt, worauf die Kristalle    abfiltriert,   mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und in einem    Va.kuumexsikkator   getrocknet wurden. Die Kristalle wiesen die Form regelmässiger Platten mit einer Dichte von 2,5    ems/g   auf.

   Dieses Material    eignete   sieh für die Herstellung    injizierbarer   wässriger Suspensionen. 

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 Beispiel 2 100 g    Iialiumpenicillin   C wurden bei    Ilauintemperatur   in 360    eins      Formamid,      dessen   PH auf etwa 6,8 eingestellt war, gelöst. Das Gemisch wurde auf 36  C erhitzt und mässig    gerührt.   



     2-10      eme   einer    wä.ssrigen      1,25n-Dibenzyl-      iitlivlendianiin-diacetat-lösung   wurden bei etwa    36    C mit 290    em3      Formamid,   dessen    2)i1   bei etwa. 6,8 lag, gemischt, worauf das    Ce-      miseh   langsam in die Lösung des    Kalium-      penieillins   eingetragen wurde. Hierauf wurden etwa 300    ein?-   destilliertes Wasser zugesetzt.

   Das Gemisch wurde vor dem    Abfil-      trieren   der gebildeten Kristalle von    N,N'-Di-      benzvl-äthvlendianiin-dipenieillin      CT   auf etwa    5'C   abgekühlt. Die    Kristalle   wurden mit    Aeeton      und   Äther gewaschen. Die Kristalle können gegebenenfalls mit.    Lecithin   überzogen werden, indem sie mit einer    ät.herisehen      Leeithinlösung   gewaschen werden. 



  Die Kristalle bestanden grösstenteils aus dichten, gleichmässigen, rechteckigen Platten und sehr wenigen feinen Kristallen. 



     Beispiel   3 100 g    Kaliumpenicillin      C   wurden in Litern    Formamid   bei 55" C gelöst. 



  Eine 50  C     -arme   Lösung von 53,5 g    N.\'-Dibenzvl-äthvlendiamin-diacetat      (110%   der    theoretiseh   erforderlichen Menge) in 1100    ems   Wasser wurde langsam der gerührten Lösung von    Kaliumpenieillin   zugesetzt. Die Kristallisation setzte ein, bevor die    N,N'   -    Dibenzvl   -    äthylencliamin   -    diaeetat-      lösu.ng   vollständig zugesetzt worden war. Das Gemisch wurde vor dem Filtrieren in einem Eisbad gekühlt. Die Kristalle wurden mit Wasser, Aceton und    Äther      gelvasehen.   



  Die Kristalle wiesen die Form von    ziem-      licli   gleichmässigen, quadratischen, tafelförinigen Platten auf. 



  Zur Reduktion der Viskosität    und   zur Erleichterung des    Filtrierens   kann man der    Formamidlösung   des    Kaliumpenicillins   in den obigen Beispielen eine kleine    Menge      Aeeton   (etwa    1/i0   des    Formamidvolumens)   zusetzen, Bei Verwendung eines weitgehend wasserfreien Mediums für die Reaktion sind die erhaltenen Kristalle dicker und von grösserer Dichte als diejenigen, die normalerweise erhalten werden, wenn eine    grössere   Menge Wasser zugegen ist. 



  Es ist zu beachten,    da.ss   in den Beispielen 1    und   2 dem    Formamid   eine    Säure   zugesetzt (Beispiel 1) oder das    Formamid   auf ein nahe beim    Neutralpunkt   liegendes    pH,   nämlich auf ein    pff   von etwa 6,8 (Beispiel 2) eingestellt wird. Es wurde gefunden, dass    Form-      amid   im allgemeinen Ammoniak enthält, insbesondere wenn es gestanden ist, und dass dieses Ammoniak eine Reduktion der Ausbeute an    Penicillinsalz   bewirkt..

   Erheblich verbesserte Ausbeuten wurden erhalten, wenn das    Formamid   mit einer Säure behandelt wurde, um es    praktiseh   auf den Neutralpunkt zu bringen oder sogar leicht sauer zu stellen. Es kann an sich eine beliebige Säure für diesen Zweck verwendet werden. Es ist. jedoch am zweckmässigsten,    .eine   Säure zu wählen, die ein mit dem zu behandelnden Salz identisches Salz bildet. So ist es beispielsweise bei Verwendung eines    Dia.cetats   eines    Alkvlendiamins   zweckmässig; die Neutralisation mit Eisessig durchzuführen. 



  In den obigen Beispielen wurde die Kristallisation aus einem    Formamid   und Wasser enthaltenden Medium beschrieben. Das Wasser hat. dabei die Aufgabe, die Löslichkeit des    Diaminsalzes   in der Lösung zu reduzieren, die Kristallisation zu    besehleuni-      gen   und die Ausbeute zu erhöhen. Man kann jedoch auch aus praktisch reinem    Formamid      tafelförmige   Kristalle erhalten, indem man die Temperatur einer verhältnismässig heissen Lösung des    Penieillinsalzes   in    Foianamid   reduziert.

   In den Beispielen wurde für die Kristallisation    Formamid   in überschüssiger Menge verwendet, wie dies der bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens    entspricht.   Verwendet. man zur Kristallisation einen Überschuss an Wasser, so erhält man dünne Kristallplatten, die für den vorliegenden Zweck weniger geeignet sind als 

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 die aus überschüssigem    Formamid   kristallisierten    dickeren.   Platten. 



  Nenn sich grosse Kristalle und dick    .ere   Platten bilden sollen, so darf die Lösung während des    Kristallisationsvorganges   nicht zu rasch    gerührt   werden. Es ist zweckmässig, einen    ankerförmigen      Rührer   zu    verwenden.   Mit    Rührern,   wie sie in    Homogenisatoren   vorhanden sind, werden    unerwünscht   kleine Kristalle erhalten. Kleine Kristalle bilden sich auch bei    Verwendung   verhältnismässig niedriger Temperaturen während des    Kri-      stallisa.tionsvorganges.   Zur Bildung des    Peni-      eillinsalzes   können Temperaturen bis zu etwa 60  C verwendet werden.

   Der    bevorzugte   Temperaturbereich liegt jedoch zwischen etwa. 20 und    45    C. Während des    Kristallisa-      tionsvorganges   können die    Lösungen   auf eine Temperatur von etwa 0-20 C abgekühlt werden. 



  In den Beispielen 1-3 wurde die Umsetzung und die Kristallisation des    Penicil-      linsalzes   in    Formamid,   dem zur Reduktion der Löslichkeit    des      Penicillinsalzes   Wasser zugesetzt worden war, ausgeführt. Es wurde bereits erwähnt,    da.ss   auch andere Lösungsmittel in kleiner Menge zugegen sein können. Diese    zusätzlichen   Lösungsmittel haben die Aufgabe, das Filtrieren zu erleichtern. Die Kristallisation kann jedoch auch aus einem Gemisch von Lösungsmitteln stattfinden, um die gewünschten tafelförmigen Kristalle zu erhalten, sofern eine wesentliche Menge    Formamid   zugegen ist.

   So kann man beispielsweise bei Verwendung eines Gemisches von    Formamid   und    Dimethylformamid   das    Penicillinsalz   grösstenteils in tafelförmigen Kristallen erhalten, sofern das Lösungsmittelgemisch mindestens    5011/o      Formamid   enthält.    Beispiel   5 g    Kaliumpenicillin   G wurden bei 60  C in einem    Lösungsmittelgemischder   folgenden Zusammensetzung gelöst:

   50    em3      Foxmamid   50    cm3      Isopropylalkohol   2,5    em3   Wasser. 1,2    cm3      (110 /o)   einer    1,25n-wässrigen   Lösung von    N,\'-Dibenzt-l-ä.thylendiamin-di-      acetat.   wurden langsam der gerührten    Ka-      liumpenicillinlösung   zugesetzt. Anschliessend wurden 50    em3   Wasser zugesetzt, um die Kristallisation zu Ende zu führen. Das Gemisch wurde in einem Eisbad auf 0  C abgekühlt. und dann filtriert.

   Die    abfiltrierten   Kristalle wurden mit Wasser, Aceton und Äther    gewasehen   und im Vakuum    getroek-      net.   Das    Produkt   wies einen Gehalt von 1170 Einheiten pro mg auf. Die Kristalle wiesen die Form. von    quadratischen   und kurzen rechteckigen Platten auf. 



  Ausser    Isopropylalkohol   können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise Methanol,    Äthanol,      hiethvleyanid   und    Diaeetonalkohol.   



  Die nach den in den Beispielen 1-1 erläuterten Methoden    erhaltenen   Kristalle von    1\T,N'-Dibenzyl-@äthylendiamin-dipenieillin   G. die sich für die Herstellung der für    par-      enterale   Verabreichung bestimmten Präparate eignen, besitzen die folgenden    phy      sika-      lisehen   und optischen    Eigenseha.ften:   1. Kristallform: tafelförmig    (plattenähnlieh,   quadratisch oder    rechteckig)   2.    Kristallsystem:      orthorhombisch   3.

   In Richtung der Länge    geringe   oder positive Dehnung Brechungsindex parallel zur Länge: 1,56 5.    Breehungsindex      senkreeht   zur Länge: 1,53 6. Starke Doppelbrechung (0,035) 7. Parallele    Extinktion,   die anzeigt, dass die optischen Achsen parallel zu den    kristallo-      graphischen   Achsen verlaufen. 



  Durch geeignete Wahl der Bedingungen, beispielsweise der Temperatur, kann man, wie gesagt,    plattenä.hnliehe   Kristalle von verschiedenen Grössen und Dicken erhalten. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die plattenförmigen Kristalle, unabhängig davon, ob sie gross oder klein, dick oder dünn sind, sich für die Herstellung von für die    parenterale   Verabreichung bestimmten Präparaten besser    eignen   als die    naclelföinligen   Kristalle. Überraschenderweise gilt dies auch für den Fall, 

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 dass die Kristallplatten auf eine Teilchengrösse von 5-10    Afikron   zerkleinert werden, da die für das entsprechend zerkleinerte nadelförmige Material beobachteten übermässig hohen    Viskositäten   nicht auftreten. 



  Zur Herstellung von flüssigen Suspensionen für die    parenterale   Verabreichung können entweder ölige oder    wässrige   Medien verwendet werden. Von diesen Medien werden die letzteren bevorzugt. Wird ein öliges Trägermedium verwendet, so kann dieses aus einem oder mehreren pflanzlichen Ölen bestehen, von denen    Erdnussöl   oder Sesamöl bevorzugt werden. 



     -Senn   als Träger ein öliges oder    wässriges   Medium    verwendet   wird, so ist es oft zweckmässig, ein    Suspendierungsmittel   zu verwenden. Für ölige Präparate eignen sieh als    Suspendierungsmittel   beispielsweise Bienenwachs, hydrierte pflanzliche Öle oder    Alumi-      niummonostearat.   Bei    Verwendiuig   wässriger Trägermedien eignen sieh als    Suspendie-      rungsmitt.el      hydrophile   Substanzen, z. B. die natürlichen Gummiarten, wie.

   Gummi    arabi-      cum,      Traganthgummi,      Karajagummi,   Pektin,    (lelatine,      Agar,      Dextrin   usw., oder synthetische    hyrdophile   Substanzen, z. B.

   Salze der    Karboxyrnetliyl-cellu.lose,   der    Methyl-eellu-      lose,   von    Polyviny      lpy      rrolidon   oder    Dextran.   Bevorzugt werden die synthetischen    hydro-      philen      Suspendierungsmittel.   Die verwendeten    Suspendierungsmittel   müssen    selb tver-      ständlieh   in den    Mengen,   in welchen sie für die vorliegenden Präparate verwendet werden, praktisch    inert   und nicht toxisch sein. 



  Es hat sieh gezeigt, dass es zweckmässig ist, den für    parenterale   oder orale    Verabrei-      ehung   bestimmten Präparaten ausser dem    Penieillinsalz   und dem oder den    Suspendie-      rungsmitteln      mveeks   Verlängerung der Dauer    ihrer   Wirksamkeit.

   eine stabilisierend oder    puffernd   wirkende Substanz und zur Hemmung der    Einwirkung   von Bakterien und Pilzen ein    Konservierungsmittel      ziilusetzeii.   Als Konservierungsmittel .eignen sieh    Benzyl-      alkoliol,      Natriumbenzoat   sowie die    p-Oxy-      ben7oesäu,i-e-alkylester,   während als Puffer oder Stabilisatoren    Üalciumcarbonat,   verschiedene Mischphosphate oder die im amerikanischen Patent Nr. 2438106 beschriebenen    Puffersubstanzen      verwendet   werden können.

   Um den Präparaten zusätzliche besondere    Eigenschaften   zu verleihen, kann man die    Penicillinsalzpa.rtikel   mit    einemNetzmittel,   wie z. B.    Lecithin,   überziehen, um die    Netzbarkeit   des    Penicillinsalzes   zu erhöhen.

   Es können ferner gegebenenfalls auch    Emulgiermittel,   oberflächenaktive und die Schaumbildung verhindernde Substanzen zugesetzt werden, beispielsweise verschiedene höhere Fettsäureteilester von    Sorbit   oder    Polyoxya.lkylenderi-      vate   desselben, insbesondere  Span  oder     Tween       (eingetragene   Marken),    Aryl-alkyl-      polyätheralkohole      oder   Salze derselben, z. B.  Triton  (eingetragene Marke),    Dialkylester   der    Natrium-sulfobernsteinsäure,   z. B.

    Aerosol  (eingetragene    -Marke)      usw.   Die für die    parentera.le   Verabreichung bestimmten Präparate kann man ferner, beispielsweise mit    Natriumchlorid,      isoton      ma.ehen.   Den für die orale Verabreichung an Kinder bestimmten    Suspensionen   können ferner färbende,    isüssende   und    geschmackverbessernde      Substanzen   zugesetzt werden. 



  Die Teilchengrösse der zur Herstellung von für die    parenterale   Verabreichung bestimmten öligen oder    wässrigen   Suspensionen verwendeten    Penicillinsalze   kann zwischen etwa 5 und 150    Mikron      seliwanken,   wobei    vorzugsweise      95%      der      Teilchen      eine      Grösse   von weniger als etwa. 10    Mikron   und etwa    501/o   der Teilehen eine Grösse von etwa. 8 bis 10    Mikron   aufweisen, können.

   Für den Fall eines trockenen Gemisches, das im Zeitpunkt    de=s   Gebrauches durch Zugabe von Wasser    gebrauchsfertig   gemacht werden muss, kann die Teilchengrösse zwischen etwa 5 und 150    Mikron   schwanken, wobei mindestens 50 /o der Teilchen mutmasslich eine Grösse von etwa.    20--40      Mikron      aufweisen.   Für die oral zu verabreichenden    wä.ssrigen   Präparate sind die günstigsten    Partikelgrössen   praktisch gleich denjenigen, die für die    wässrigen,      parenteral   zu verabreichenden Suspensionen angeführt werden. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des Dipeni- eillin-G-salzes von N,N'-Dibenzyl-ä.thylendi- amin in Form von prismen- oder plattenför- migen Kristallen dureh Umsetzung von Peni- eillin G oder einem Salz desselben mit N,N'- Dibenzy 1-äthy lendiamin oder einem Salz des- selben, dadureh gekennzeiehnet, da.ss die Umsetzung in Gegenwart.

   einer organisehen Flüssigkeit, die mindestens grösstenteils aus Formamid besteht, durehg.eführt wird.