CH331367A

CH331367A - Verfahren zur Herstellung von quaternären Salzen von substituierten Carbaminsäureestern

Info

Publication number: CH331367A
Authority: CH
Inventors: Duschinsky Robert
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1952-06-19
Filing date: 1953-06-04
Publication date: 1958-07-15
Also published as: FR331367A

Description

Verfahren zur Herstellung von quaternären Salzen von substituierten Carbaminsäureestern Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen qua- ternären Salzen von substituierten Carbamin- säureestern der Formel
EMI0001.0007
in welcher R1 ein Phenylen- oder Cyclo- hexylenradikal undAl und A2 Wasserstoff, Halogen, Nitro-,

niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen darstellen.

Diese neuen Verbindungen sind therapeu tisch wirksam, insbesondere als Spasmolytica. Erfindungsgemäss. werden die neuen qua- ternären Salze von substituierten Carbamin- säureestern dadurch gewonnen, dass man 3-Chi- nuelidinol (Sternbaeh und Kaiser, J. Am.

Chem. Soc. 74, 2215 [1952]) mit einem Iso- eyanat der Formel
EMI0001.0029
in welcher R1, A' und A2 dasselbe wie oben bedeuten, umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einem Quaternisierungsmittel behandelt. Die Umsetzung des Chinuclidinols mit dem substituierten Isocyanat erfolgt am besten durch Erwärmen unter Rückfluss in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol.

Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich sowohl auf racemische als auch auf optisch aktive Ausgangsverbindungen anwen den, wobei man die entsprechenden diastereo- isomeren Formen gewinnt.

Beispiel 1 .Eine Mischung von 3,81 g (0,03 Mol) 3-Chinuelidinol, 6,28 g (0,03 Mol) Benz- hydrylisocyanat und 60 cm3 Xylol wer den während 11/.1 Stunden zum Sieden unter P"ückfluss erwärmt. Beim Stehen scheiden sich aus der klaren Lösung zahlreiche Kristalle ab, welche abfiltriert und mit Xylol und Pe- troläther gewaschen werden.

Ausbeute 8,9 g (88,5%:). Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform schmilzt. das gewonnene 3-Benz- hydrylcarbamyloxy-cbinuclidin bei 148 bis 149 C.

Das durch Neutralisieren der Base mit al koholischer Salzsäure in warmem Methanol und langsamem Zusatz von Äther erhältliche Hydroehlorid schmilzt bei 239-241 C.

Durch Umsetztmg des 3-Benzhydrs>lcarb- amyloxy-chinuclidins mit Methylbromid im Verhältnis 1:2 Mol in einem Chloroform/ Aceton-Gemiseh wird das quaternäre 1-Me thyl-3-benzhydrylcarbamyloxy-chinuclidini.um- bromid erhalten, welches nach dem Abfiltrie- ren und Waschen mit einer Aceton/Äther- Mischung bei 235 C schmilzt.

Ähnlich lä.sst sich das 1-Äthyl-3-benzhydrylcarbamyloxy- ehinuclidiniumbromid vom Schmelzpunkt 230 bis 231 C herstellen. Zur Gewinnung des quaternären 1-n-Butyl-3-benzhydrylca.rbamyl- oxy-ehinuelidiniumbromid vom Schmelzpunkt 234-235 C ist 3/4stündiges Erwärmen des 3-B enzhy drylearbamy loxy chinuelidins in n- Butylbromid zum Sieden unter Rüekfluss er forderlich.

Beispiel 2 Man setzt Cyclohexylmagnesiumchlorid mit Benza.ldehyd zur Bildung von a-Phenyl- cyclohexjmethanol um und lässt letzteres auf Phosphorpentabromid ,einwirken. Nun suspen diert man 13 g (0,087 Mol) Silbercyanat in einer Lösung von 16,4 g (0,0647 Mol)

des er haltenen Bromcyclohexyl-phenylmethans in 100 ein-' trockenem Äther und erwärmt die Mischung 31/2 Stunden zum Sieden unter R.ückfluss. Das Silberbromid wird abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen. Die Lö sung wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert, wobei man das bei 111 C/0,8 mm siedende a-Cyclohexyl-benzyl- isoeyanat erhält.

Eine Lösung von 1,72 g (0,0135 Mol) 3-Chinuelidinol und 2,9 g (0,0135 Mol) a-Cy- clohex-yl-benzylisocyanat in 13 eins Xylol wird 40 Minuten ziun Sieden unter R.ückfluss er wärmt. Nach dem Abfiltrieren der heissen Lösung von wenig unlöslichem Material lässt man sie abkühlen.

Es bilden sich Kristalle, die mit Xylol und dann mit Petrolä,ther ge- waschen werden. Naeh dem Umkristallisieren in 40 cm3 Essigsäureät.hylester gewinnt man ;

das bei 163-164 C schmelzende 3-(a-Cyclo- hexyl-benzylcarbamyloxy) - chinuclidin. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 225-228 C und das durch Umsetzung der Base mit. Methylbromid erhältliche 1-Methyl- 3 - (a i dy clohexv1-ibenz@-learbamyloxy)-.,chinn-, clidiniumbromid schmilzt bei 243-244 C.

Beispiel 3 Durch Behandlung mit Chlorwasserstoff führt man p-l@l ethyl-benzhirdrol in p-lvlethyl-, benzhydrylchlorid über. Dann ei-wärmt man eine Suspension von 18,7 g (0,125 Mol) Sil- bercyanat in einer Lösung von 21,6 - (0,1 Mol) p-Methyl-benzhydrylelilorid in 1:

50 cm3 trockenem Äther unter Rühren während 21/2, Stunden zum Sieden unter R.üekfluss. Ein dampfen und Fraktionieren im Vakiuiin er geben p-blethyl-benzhydrylisocyanat vom Siedepunkt. 178 C/16 mm.

Eine Lösung von 1,27 g (0,0l Mol) 3-Chi- nuclidinol und 2,23 g (0,01 Mol) p-Methyl- benzhydrylisocya.nat in 10 ein- Xy lol wird während 30 Minuten zum Sieden unter Rüek- fluss erwärmt.

Beim Abkühlen kristallisiert das gebildete 3-(p-Methyl-benzhydrylea.rb- amy loxy) -chinuelidinmonohy Brat aus. Es wird abfiltriert und mit. Xvlol und Petrol- ä.ther gewaschen; Schmelzpunkt 137-138 C. Nach Umkristallisation in Essigsäureäthyl- ester steigt der Schmelzpunkt auf 139 bis 140 C. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 220-221 C mit. Zersetzung.

Die Base wird, wie in Beispiel 1 angegeben, dureh Behandlung mit. einem Qua.ternisieitingsmit- tel in ein quaternäres Salz übergeführt.

Beispiel .1 Eine Suspension von 13,6 g (0,091 Mol) Silbercyanat in einer Lösung von 17 g (0,072 Mol) p-Chlor-benzylhydrylehlorid in 110 em3 trockenem Äther wird 41/2 Stunden -unter Rühren zum Sieden unter R.üekfluss erwärmt. Nach Filtration und fraktionierter Destillation im Vakuum erhält man das p- Chlor-benzhydry lisoey a.nat vom Siedepunkt 164 C/3 mm;

n\ = 1,5863. Eine Lösung von 1,27 g (0,01 1o1) 3-Chi- nuelidinol, 2,44 g (0,01 Mol) p-Chlor-benz- hy drylisoey anat und 10 em3 Xy lol werden 35 Minuten zum Sieden unter Rückfluss er wärmt. Beim Versetzen mit 30 em3 Petrol- äther scheidet sich ein Öl ab, das bald fest wird.

Diese feste Masse wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und zweimal in Essig- sä ureäthylester umkristallisiert. Das erhal tene 3 - (p -Chlor - benzhydrylca.rbamyioxy)- ehinuelidin schmilzt bei 136 C und wird, wie in Beispiel 1 angegeben, in ein qua,ternäres Salz übergeführt.

Beispiel 5 Eine Suspension von 40,0 g (0,263 Mol) Silbercyanat in einer Lösung von 55,2 g (0,196 Alol) p-Brom-benzhydrylchlorid in 275 em3 trockenem Äther wird 21/2 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dein Filtrieren und der fraktionierten Destillation ini Vakuum gewinnt man das p-Brom-benz- hydry lisocyanat vom Siedepunkt 173,5 C/ 4 mm; nD = 1,6027.

Eine Lösung von 2,54 g (0,02 Mol) 3-Chi- nuelidinol und 5,76 g (0,02 Mol) p-Brom- benzhydrylisoeyanat in 20 cm3 Xylol wird während 30 Minuten zum Sieden unter Rück fluss erwärmt. Dann filtriert man die heisse Lösung von geringen Mengen von Ungelöstem ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.

Die ,erhaltene glasige Masse wird in 20 em3 heissem Essigsäureäthylester gelöst und durch Zusatz von 60 cm3 Petroläther zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristal- lisieren in einem Gemisch von 5 em3 Essig- säureäthylester und 15 eins Petroläther weist das erhaltene 3-(p-Brom-benzhydrylcarbamyl- oxy)-chinuelidin einen Schmelzpunkt von 125 bis 127 C auf (klar bei 135 C).

Die Quater- nisierung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben. Beispiel 6 In eine Suspension von 77 g (0,36 1o1) p-Methoxy-benzhydrol in 100 cm3 Benzol, der 10 g wasserfreies Caleiumchlorid zugesetzt worden sind, wird ein Chlorwasserstrom ein geleitet, bis 15 g (0,41 1o1) aufgenommen sind. Dann setzt man noch mehr wasserfreies Calcitunchlorid zu, um die Lösung klar zLt machen, und filtriert vom Calcitimchlorid ab.

Das Benzol wird bei Zimmertemperatur im Vakuum abdestilliert und der Rückstand von p - Methoxy - benzhydrylchlorid in 250 cm3 Äther gelöst. Die Lösung wird mit 81 g (0,54 Mol) Silbercyanat versetzt und 3 Stun den unter Rühren zum Sieden unter Rück fluss erwärmt. Nach dem Abfiltrieren isoliert man das gebildete p - Metlioxy - benzhydryl- isocyanat durch fraktionierte Destillation im Vakuum.

Siedepunkt 148 C/2 mm; nD = 1,5773; d23 =1,137. Beim Stehen wird dieses Isocyana.t fest und schmilzt dann bei ungefähr 52 C.

Eine: Lösung von 4,78 g (0,02 Mol) p-Methoxy-benzhy drylisocyanat und 2,54 g (0,02 Mol) 3-Chinuclidinol in 20 cm3 Xylol wird 11/2 Stunden zum Sieden unter Rück fluss erwärmt. Man filtriert dann die heisse Lösung von wenig unlöslichem Material ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der glasige Rückstand in 10 eins heissem EssigsäLireäthylester aufgenommen.

Beim Kühlen scheiden sich Kristalle ab, welche ab filtriert und mit. Essigsäureäthylester gewa schen werden. Schmelzpunkt 157-164 C. Nach zweimaligem Umkristallisieren in 10 eins Toluol gewinnt man das 3-(p-Methoxy-benz- hydrylcarbamyloxy)-chinuclidin vom Schmelz punkt 166-1,67;5 C.

Um die tiefer schmelzende diastereoisomere Form zu isolieren, vermischt man die Essig sä.ureäthylester-Mutterlauge mit einer glei chen Menge Petroläther; dabei scheidet sie sich in Form eines Körpers vom Schmelz punkt 111-122 C ab. Nach zweimaligem Umkristallisieren in 5-7 eins Essigsäiire- äthylester steigt der Schmelzpunkt dieses Diastereoisomeren auf 127-129 C.

Die Quaternisierung erfolgt wie im Bei spiel 1 angegeben.

Beispiel 7 Eine Suspension von 95,3 g (0,39 Mol) p,p'-Dimethoxy-benzhydrol und 15 g wasser- freies Calciumchlorid in 140 eins Benzol wird in der Kälte mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nachdem das Dimethoxybenzhydrol in Lö sung gegangen ist, beginnt sich das Reak- tionsprodukt auszuscheiden. Man lässt die Mischung über Nacht stehen, filtriert dann den Niederschlag ab und löst ihn in wenig Benzol auf.

Man filtriert, dampft teilweise ein, setzt Petroläther zu und kühlt ab, wo durch sich Kristalle von p,p'-Dimethoxy- benzhydrylehlorid vom Schmelzpunkt 83 bis 84 C bilden. Durch Eindampfen der Mutter lauge zur Trockne und Aufnahme des Rück standes in Petroläther erhält man ein weniger reines Material, das man durch Umkristalli- sieren in Benzol/Petroläther reinigen kann.

Eine Suspension von 21 g (0,14 Mol) Sil- bercyanat in einer Lösung von 26 g (0,099 Mol) p,p' - Dimethoxy - benzhydlylchlorid in 70 em3 trockenem Äther wird unter Rühren 11/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluss er wärmt. Man filtriert den Silberniederschlag ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und wäscht das zurückgebliebene p,p'-Dimethoxy- benzhydrylisocyanat durch Verreiben mit Petroläther; Schmelzpunkt 59-61 C.

Eine Lösung von 5,38 g (0,02 Mol) p,p'- Dimethoxy benzhydrylisocyanat und 2,54 g (0,02 Mol) 3-Chinuclidinol in 20 ein- Yylol wird 1/2 Stunde zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Beim Kühlen scheiden sich geringe Mengen eines Nebenproduktes aus, welche abfiltriert werden.

Die Mutterlauge wird mit 3 eins 9n alkoholischer Salzsäure versetzt, worauf sich ein öliger Niederschlag bildet, den man durch Zusatz von 10 cm3 Äthanol wieder in Lösung bringt. Beim Stehen be ginnt die Kristallisation; sie wird verstärkt durch Zusatz von 20 eins Äther und durch Kühlen der Lösung. Man filtriert das Pro dukt ab, wäscht es mit Äthanol und Äther und kristallisiert es durch Auflösen in 20 cm3 Methanol und Versetzen mit 20 cm3 Äther um.

Das erhaltene 3-(p,p'-Dimethyloxy-benz- hydrylearbamyloxy) -chinuelidin-hydrochlorid schmilzt bei 221,5-222 C. Die Quaternisie- riuig erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben. Beispiel 8 Man versetzt eine Suspension von 50 g (0,218 Mol) p-Nitro-benzhydrol in 116 cm3 Benzol mit. 8 g wasserfreiem Calcilunchlorid und leitet trockenen Chlorwasserstoff bis zur Sättigung ein.

Man erwärmt die Mischung auf einem Dampfbad bis zur Auflösung des nicht umgesetzten p-Nitro-benzh.y-drols und sättigt nochmals mit Chlorwasserstoff. Man filtriert und fraktioniert im Vakuum, um p-Nitro-benzhydrylchlorid vom nD = 1,61-18 zu erhalten.

Eine Suspension von 19 g (0,127 Mol) Silbercyanat in einer Lösung von 22 g (0,089 Mol) p-Nitro-benzhydrylehlorid in 65 cm3 trockenem Äther wird 11/2 Stunden unter Rühren zum Sieden unter R.üekfluss erwärmt. Nach dem Abfiltrieren des Silber niederschlages wird das Filtrat im Vakuum fraktioniert, wobei man p-Nitro-benzhyATyl- isocyanat vom Siedepunkt 160 C/0,2 mm er hält. Diese Verbindung kristallisiert beim Kühlen und schmilzt, bei56-570 C.

Eine Lösung von 2,54 g (0,02 Mol) 3-Chi- nuclidinol und 5,1 g (0,02 -Hol) p-Nitro-benz- hydrylisocy anat in 20 cm3 Nylol wird wäh rend 50 Minuten zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen setzt. man 10 cnu3 einer etwa. 0,45n-alkoholischen Salz säure zu.

Beim Stehen im Eissehrank kri stallisiert das 3-(p-Nitro-benzhydrylcarbamyl- oxy)-chinuclidin-hydrochlorid aus. Es wird mit Äthanol und Äther gewaschen und schmilzt alsdann bei 231 C unter Zersetzung. Nach Umkristallisier en durch Auflösen in 110 em3 Methanol und Zusetzen von 80 em3 Äther gewinnt man dicke prismatische Na deln, welche bei 238-340 C unter Zersetzung schmelzen.

Die durch Behandeln des Hydrochlorids mit Natriumhydroxylösung erhältliche Base schmilzt bei 82-88 C. Die Quaternisierung der Base erfolgt analog Beispiel 1.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von quater- nären Salzen von substituierten Carbamin- säureestern, dadurch gekennzeichnet, da.ss man 3-Chinuelidinol mit einem Isocyanat der Formel EMI0005.0003 in welcher R1 ein Phenylen- oder Cyclo- hexylenradikal und Al und A2 Wasserstoff, Halogen, Nitro-,

niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen darstellen, umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einem Quaternisie- rungsmittel behandelt.