CH331692A

CH331692A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden

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Publication number: CH331692A
Authority: CH
Inventors: Alfred Lyttle Douglas; Harold Levin Robert
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1953-08-27
Filing date: 1954-08-25
Publication date: 1958-07-31

Description


  Verfahren zur Herstellung von Steroiden    Die vorliegende Erfindung bezieht sich  auf ein Verfahren zur Herstellung eines 11a  Acyloxy-4,16-pregnadien - 3,10 -     dions,    welches  sich durch die folgende Formel wiedergeben       lässt;     
EMI0001.0003     
    worin R einen     Acylrest,    vorzugsweise den  einer     Carbonsäure,    welche bis und mit acht       Kohlenstoffatome    aufweist, bedeutet.  



  Die neue Verbindung wird erfindungsge  mäss dadurch erhalten, dass man ein     3-Hydra-          zon    eines     11a-Acyloxy-17a-halogen-4-pregnen-          3,20-dions    bildet, indem man 11a -     Aeyloxy-          4,17a-dihalogen-pregnan-3,20-dion    in Gegen  wart.

   einer Säure mit einem organischen       Hydrazin,    welches ein     Hydrazon    zu bilden  vermag, behandelt, das so entstandene     3-          Hydrazon        hy        drolysiert    und das anfallende       11d    -     Acy        loxy        -17a-halogen-4-pregnen-3,20-dion          dehydrohalogeniert    unter Bildung des ge  wünschten 11a-Acyloxy-4,1'6-pregna.dien-3,20-         dions,

      welch letzteres     gewü.nschtenfalls    mittels  einer Säure oder Base unter Bildung des     11a-          Oxy    - 4,16 -     pregnadien-3,20-dions        hydrolysiert     werden kann. Beim Arbeiten gemäss dieser Me  thode kann man ein beliebiges organisches       Hydrazin    verwenden, welches an einem der       Hydrazinstickstoffatome        \?    Wasserstoffatome  aufweist. Die Hydrolyse des     3-Hydrazons    wird  durch eine Austauschreaktion mittels eines  Aldehyds oder     Ketons    bewirkt.

   Zu diesem  Zwecke eignet sich vor allem ein Aldehyd  oder     Keton,    in welchem die     Oxogruppe    an  eine     elektrophile    Gruppe gebunden ist, wie  zum Beispiel bei der     Brenztraubensäure,    denn       Brenztraubensäurealdehyd    und den Benz  aldehyden, wie zum Beispiel     meta-,        para-    und       ortho-Oxybenzaldehyden    sowie     meta-,

          para-          und        ortho-Carboxybenzaldehyden.    Die     De-          hydrohalogenierung    erfolgt vorzugsweise mit  tels eines Amins, zum Beispiel     Pyridin.    Die  Hydrolyse geschieht     vorteilhafterweise    mittels  einer starken Base, wie zum Beispiel Natrium  hydroxyd oder     Kaliumhydroxyd.     



  Die erfindungsgemäss anfallenden neuen  Verbindungen, nämlich die     T1a        Acyloxy-4,16-          pregnadien-3,20-dione,    wie auch das daraus  erhältliche     11a-Oxy-4,18-pregnadien-3,20-dion,     sind beständige, leicht     kristallisierbare    Fest  körper, welche nicht nur eine wertvolle  pharmakologische und physiologische Wirk  samkeit entfalten, sondern auch wichtige Zwi-           schenprodukte    für die Herstellung von wirk  samen, in     11-Stellung    Sauerstoff enthaltenden       Ketosteroiden    darstellen.

   So erhält man bei  spielsweise durch     Epoxydation    von     11a-Oxy-          4,16-pregnadien-3,20-dionen    bzw. von Estern  derselben 11a -     Oxy-    bzw.     11-Acyloxy-16,17-          oxydo-progesteron.    Das     Epoxyd        wird        hierauf     mit Bromwasserstoff geöffnet und das erhal  tene     16-Brom-17a-oxyderivat    mit Zinkstaub  zur Entfernung des Broms behandelt, wobei  man     11a-Oxy-    bzw.     11a-Acyloxy-17a-oxy-pro-          gesteron    erhält.

   Durch Oxydation von     11a,17a-          Dioxy-progesteron    oder durch     Verseifung    und  Oxydation von     11a    -     Acyloxy        -1'7a    -     oxy    -     pro-          gesteron    erhält man das bekannte     17a-Oxy-          11-keto-progesteron        (-21-Desoxy     E ), welches  bei Behandlung mit     Bleitetraacetat    und an  schliessende     Verseifung        Cortison        (17a-,    21  Dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion)

   liefert und bei       Behandlung        mit        Lithium    -     Aliuniniumhydrid     unter Schutz der 3- und     20-Ketogruppen    in  das     11ss,1'7a-Dihydroxy    - 4 -     pregnen-3,20-dion          (2'1-Desoxy- F ),    welches eine neue Verbin  dung mit hervorragender     inhibitorischer    Wir  kung auf die Sekretion des     adrenocorticotro-          pen        Hormons        (ACTH)

      darstellt und demzu  folge für die Behandlung von Erkrankungen  bei Übersekretion von     ACTH    und     Adrenal-          hormonen,    zum Beispiel bei     Adrenalhyper-          plasie    und     pituitärem        Basophilismus    (soge  nannte     Cushingkrankheit)    äusserst wertvoll  ist,     überführbar    ist.  



       Ausgangsprodukte    für das erfindungsge  mässe Verfahren sind die     4,17-Dihalogen-lla-          acyloxy-pregnan-3,20-dione.    Die     Acylgruppe     ist vorzugsweise eine     Carboxacylgruppe    einer       Carbonsäure,    welche nicht mehr als acht       Kohlenstoffatome    enthält.

   Die     Acylgruppe     kann eine     Cärboxacyl-,        Siilfonacyl-,        Phos-          phonacylgruppe    oder dergleichen sein und  kann     Substituenten,    wie zum Beispiel Halo  gen,     Mercapto,        Methoxy,        Äthoxy,        Hydroxy,          Carboxy,        Carbalkoxy    usw., tragen.

   Die Halo  gengruppe wird     vorzugsweise    aus Brom oder  Chlor bestehen' 'Die     Ausgangsmaterialien        kön-          net <     durch     Behandeln    von     11a-Oxy-pregnan-          3,20    -     dion    öder     11;

  u    -     Acyloxy    -     pregnan    -     3,20-          dionen    mit einem     Säureanhydrid    unter Bil-         dung    der entsprechenden     Enolester,        3,11a,20-          Triacyloxy-4,17(20)-pregnadiene,    welche durch  Behandlung mit einer     unterhalogenigen    Säure  das     4,17-Dihalogen        -11a-acyloxypregnan-3,20-          dion    gemäss Präparaten 1 bis 5 liefern, er  halten werden.  



  Bei der     Durchführung    des erfindungsge  mässen Verfahrens wird das gewählte     4,17a-          Dihalogen    -11a -     a.cy        loxy    -     pregnan    -3,20-     dion     zweckmässig in einem organischen Lösungs  mittel, wie zum Beispiel     Dioxan,        Essigsäure,     Aceton,     Dimethy        lformamid,    tertiärem     Butyl-          alkohol    und     Äthylalkohol,

      oder in einem     Ge-          misch    dieser Lösungsmittel, wobei     Dioxan     und Essigsäure     bevorzugt    werden, gelöst,  wobei das Lösungsmittel     vorteilhafterweise     zwischen 5 und 25  /o     Nasser    enthält.

   Diese Lö  sung wird dann gewöhnlich unter fortdauern  dem Rühren mit einer Lösung des organischen       Hydrazins,        zum        Beispiel    des     Semicarbazids,          Phenylhydrazins,        2,4-Dinit.ro-phenylhi drazins,          para-Nitro-phenylhydrazins,    a- bzw.

       ss-Naph-          thylsemicarbazids,    2,4- und     3,5-Dinitro-phen@-1-          semicarbazids    sowie anderer substituierter       Hydrazine,    versetzt,     wobei    man dem     Semi-          carbazid    den Vorzug gibt.  



  Das so erhaltene in     3-Stellung    substituierte       Hydrazon    des     11a-Acyloxy    - 17a -     halogen-4-          pregnen-3,20-dions    kann ans dem Gemisch  isoliert werden, indem man mehr Wasser  hinzufügt und die     ausgefällte    Verbindung  filtriert, oder - gemäss der bevorzugten Aus  führungsform dieser Erfindung - kann die  ses Produkt direkt ohne Isolierung mit einem  geeigneten Aldehyd oder     Keton    zur Umset  zung gebracht werden. Als Aldehyde bzw.

         Ketone    kommen gewöhnlich in Frage     Brenz-          traubensäure    bzw. deren Aldehyd, ferner die       Oxy-    und     Carboxybenzaldeliyde    usw. Im all  gemeinen wird     Brenztraubensäure    vorgezo  gen, weil sie wasserlöslich ist und in wässe  rigen organischen Lösungsmitteln, zum Bei  spiel in einer     Dioxan-Wasser-Lösung,    verwen  det werden kann, während die     Benzaldehyde     im allgemeinen in essigsauren Lösungen v     er-          wendet    werden.

   Die Reaktionstemperatur kann  zwischen     etwa    0  und etwa     100     C schwan  ken, doch wird man mit Vorteil bei einer           Temperatur    zwischen etwa     2'S    und     70     C ar  beiten. Die Reaktionsdauer hängt teilweise  von der Temperatur ab und     schwankt    bei  Zimmertemperatur, das heisst bei etwa 20 bis  30  C, zwischen 8 und     3'6    Stunden und bei  Temperaturen, von<B>50</B> bis 70  C zwischen einer  und etwa     -1    Stunden.

   Das erhaltene 11a-     Acyl-          oxy-17a-lialogen-4-pregnen-3,20-dion    kann aus  der Lösung durch Eingiessen der gekühlten  Lösung in Wasser und Extraktion mittels  eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Bei  spiel     Diehlormethan,    Chloroform, Äther oder  Benzol, und durch Abdampfen des Lösungs  mittels aus dem erzielten Extrakt isoliert  werden.  



  Das     11a-Acyloxy-17a-halogen-.l-pregnen-3,20-          dion    wird dann     zweekmässigerweise    mit einem  grossen     Überschoss    eines Amins, welches so  wohl als     Reaktionsteilnehmer    als auch als       LU'>.sungsmittel    wirkt, vermischt und diese Lö  sung während einer geeigneten Dauer erhitzt.

         .Jedes    beliebige Amin, wie zum Beispiel     Pyri-          din,        Chinolin,        Picolin,        Lutidin,        Collidin,        Me-          tliylbenzylamin,    Anilin und dergleichen, kann  verwendet werden.     Pyridin    ist das bevorzugte  Amin. Die Umsetzung wird im allgemeinen  bei     Siedetemperatur    der Lösung durchgeführt,       doeli    erreicht man brauchbare Resultate auch  bei andern Temperaturen, z. B. zwischen etwa  80  und etwa 180  C.

   Die Dauer des     Erhitzens     hängt gewöhnlich vom verwendeten Amin  ab, wobei die     höhersiedenden    Amine eine  kürzere     Erhitzungsdauer    verlangen als die       nieclri;-    siedenden Amine.

   Obzwar man eine       Erliitzun--sdaner    von etwa 8 Stunden     bevor-          zug,t,    so kann man auch bei einer Dauer von       etwa    4 bis     2'5    Stunden brauchbare Resultate       erzielen.    Weist das verwendete Amin einen  sehr hohen Siedepunkt auf, so wird man vor  zugsweise ein Lösungsmittel, zum Beispiel  Benzol,     Toluol,        Kylol    oder dergleichen, zur  Kontrolle der Temperatur     mitv        erwenden.    Das  so erzeugte     11a-Aeyloxy-4,16-pregnadien-3,

  20-          dion    kann aus dem Reaktionsgemisch in übli  cher Weise, zum Beispiel durch Extraktion  und     Umkristallisieren,    gewonnen werden.  



  Zur Herstellung von     11a-Oxy-4,16-pre-          gnadien-3,        20-dion    verseift man das zweck-         mässigerweise    in einem wässerigen organischen  Lösungsmittel, wie zum     Beispiel    wässerigem  Methylalkohol, wässerigem Äthylalkohol, wäs  serigem     Dioxan,    wässerigem     tert.        Butylalkohol          usw.,    gelöste 11a -     Acyloxy    - 4,16 -     pregnadien-          3,20-dion    gewöhnlich mit einer Base, zum Bei  spiel     Natriumhydroxyd,

          Kallumhydroxyd,    Ba  riumhydroxyd usw., wobei man Natrium- und       Kaliumhydroxyd    vorzieht. Das Gemisch wird  gewöhnlich unter     Rückfluss    während etwa 2  bis 12 Stunden oder noch länger erhitzt. Der  Überschuss an Alkali kann dann in geeigneter  Weise mit einer verdünnten Mineralsäer e,  zum Beispiel Salzsäure oder     Schwefelsäure,     neutralisiert, das organische Lösungsmittel  unter vermindertem Druck entfernt und das  Wasser durch     azeotrope    Destillation mit Ben  zol beseitigt werden.

   Das verbleibende Öl kann  in üblicher Weise gereinigt werden, zum Bei  spiel durch     Chromatographie    und Umkristalli  sation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie  zum Beispiel Aceton,     Skellysolve    B     (Hexane),          Hethanol,        Äthanol,        Äthylacetat    oder aus Ge  mischen davon.  



       Präparat   <I>2</I>       3,11a,2(0-Triacetoxy-3,17        (2@0)-pregnadien     Ein Gemisch von 300     cm3        11a-Oxy-pregnan-          3,20-dion,    15     em3        Essigsäureanhydrid    und       1-10    mg     p-Toluolsulfonsäure-monohydrat    wird  zum Sieden erhitzt und langsam während  Stunden destillieren gelassen, wobei nach  dieser Zeitdauer der grösste Teil des über  schüssigen     Essigsäureanhydrids        abdestilliert     ist.

   Die letzten Spuren an überschüssigem       Essigsäureanhydrid    werden im Vakuum ent  fernt und der erhaltene Rückstand gekühlt  und in Äther gelöst. Die ätherische Lösung  wird mit kalter 10prozentiger, wässeriger       Natriumbicarbonatlösung    gewaschen und über  wasserfreiem Natriumsulfat     getrocknet.    Das       Troeknungsmittel    wird durch Filtrieren ent  fernt und der Äther destilliert. Der Rückstand  wird in warmem Alkohol gelöst und kristalli  sieren gelassen. Das kristalline     3,11a,20-Tri-          acetoxy-3,17    (20)     -pregnadien    (150 mg) schmilzt  bei 162 bis 167  C. Seine Struktur wurde  durch Analyse bestätigt.

        <I>Präparat 2</I>       3,11a,20-Tripropionoxy-3,1\7        (20)-pregnadien     Wird wie beim Präparat 1 angegeben ge  arbeitet, so wird das     11a-Oxy-pregnan-3,20-          dion    unter Verwendung von     Propionsäure-          anhydrid    und p -     Toluolsulfonsäure    in das  3,11a,20 -     Tripropionoxy    - 3,17('20)     -pregnadien     übergeführt.  



       Präparat   <I>3</I>       3,11a,20-Triheptanoyloxy-3,17(20@)-pregnadien          11a-Oxypregnen-3,20-dion    wird gemäss An  gaben von Präparat 1 durch Erhitzen wäh  rend 5 Stunden mit     Heptansäureanhydrid          Lind        p-Toluolsulfonsäure    unter Zusatz von       Toluol    als Lösungsmittel in das     3,11a,20-Tri-          heptanoyloxy    - 3,17 (20) -     pregnadien    überge  führt.  



  Nach den für die Präparate 1 bis 3 ange  gebenen Methoden lassen sich auch andere  3,11a,20 -     Triacyloxy    - 3,17('20) -     pregnadiene     durch Erhitzen von     11a    -     Oxy    -     pregnan-3,20-          dion    mit dem gewünschten     Säureanhydrid    her  stellen.

   Solche     Pregnadiene    sind die folgen  den: 3,11a, 20 -     Tributyroxy    - 3,1.7 (20)     -pregna-          dien,        3,11a,20    -     Trivaleroxy    - 3,17     ('20)-pregna-          dien,        3.,11a,20-Triisovaleroxy-3,17('20-)-pregna-          dien,        3,lla,20,-Trihexanoyloxy-3,17(20)-pregna-          dien,    3,11a,20-Trioctanoyloxy-3,17(20)-pregna-    dien,     3,11a,20-Tribenzoyloxy-3,17(20)-pregna-          dien    und dergleichen.  



  <I>Präparat</I>       3,20-Diaeetoxy-l        la-benzoyloxy    -3,17 (20)     -          pregnadien            11a-Oxy-pregnan-3,20-dion    wird mit über  sehüssigem     Benzoylchlorid    versetzt. Diese Lö  sung wird während einer Stunde bei Zim  mertemperatur stehengelassen und hierauf  mit Wasser versetzt, worauf die entstandenen  Kristalle     abfiltriert    und gewaschen werden.

    Das so erhaltene     1'1a-Benzovloxy-pregnan-3,20-          dion    wird hierauf in der     -leielien        Weise,    wie  für das Präparat 1 angegeben wurde, mit       Essigsäureanhydrid    behandelt, wobei man       3;20-Diacetoxy        -11a-benzoyloxy-3,17(20)-pre-          gnadien    erhält.  



  In der oben erwähnten Weise lassen sieh  durch Behandeln eines bestimmten     lla-Ae.#-1-          oxy-pregnan-3,20-dions    mit einem     Säureanhy-          drid        3;20-Enolester    von     11a-Acy1oxy-pregnan-          3,20-dion    herstellen, in welchen die     Aey        loxy-          gruppe    in den 3- und     20-Stellungen    gleich  sind, während die     lla-Stellung    eine andere       Aeyloxy0Tuppe    aufweist.

   Vertreter solcher       3,11;20-Triaey        lox,#--3,17    (20) -     pregnadiene    sind  zum Beispiel:  
EMI0004.0072     
  
    3,20-Dipropionoxy-lla-benzoyloxy <SEP> -3,1'7 <SEP> (20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3,2Q-Dibutyr <SEP> oxy-lla-benzoj'loxy <SEP> -3,1<B>7</B>(20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3,20-Div <SEP> aleroxy-lla-benzoyloxy-3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3,20-Dihexanoyloxy-lla-benzoyloxy--3,17'(20)-pregnadien, <SEP> .
<tb>  3,20-Diacetoxy-11a-propionoxy-3,1-7 <SEP> (20,) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3,20-Diacetoxy-lla-butyroxy-3,17 <SEP> (20,) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3.,20-Diacetoxy-11a-valeroxy-3,1'7 <SEP> ('20)-pregnadien,
<tb>  3,20-Diacetoxy-lla-isovaleroxy-3',17 <SEP> (20) <SEP> -pr <SEP> egnadien,
<tb>  3,20-Diacetoxy-lla-hexanoy <SEP> loxy-3,17 <SEP> (20)

   <SEP> -pregnadien,
<tb>  3,20-Diacetoxy-11a-heptanoyloxy-3,17(20)-pregnadien,
<tb>  3,20-Diacetoxy-lla-octanoyloxy-3,17 <SEP> ('20)-pregnadien,
<tb>  3:, <SEP> 20=Diacetoxy <SEP> -11a-phenylacetoxy <SEP> -3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3,20-Diacetoxy-lla-toluy <SEP> loxy-3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3,20-Diacetox5--11a- <SEP> (f-cyclopenty <SEP> 1) <SEP> -pr <SEP> opionoxi#-3,17 <SEP> (2.0) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3,)0-Diacetoxy-lla-trimethylacetoxy-3,17 <SEP> (20)-pregnadien,
<tb>  3,20-Diaceto-@%-11a-chloracetoxy <SEP> -3,17 <SEP> (2!0) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3,20-Diacetoxy-11,a-bromacetoxy-3,1''7 <SEP> ('20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3,20-Diacetoxy-I1a-dichloracetoxy-3,17 <SEP> (20,) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3,20-Diacetoxy-11,a-trichloracetoxy-'3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregnadien,         3,

       20-Diacetoxy        -11a-anisoy        loxy    -3,17 (20)     -pregnadien,          3,20-Diacetoxy-lla-gallyloxy-3,17    (20)     -pregnadien,          3,20-Diacetoxy-Ila-mandelyloxy    -3,17 (20)     -pregnadien,          3,20-Diacetoxy-11.a-thioglycolyloxy-3,17    (20)     -pregnadien,          3,20-Diacetoxy-lla-toluolsulfonyloxy-3,17    (20)     -pregnadien,     3;

       20-Diacetoxy-lla-benzolsulf        onyloxy-3,17@    (20)     -pregnadien,     3,     20-Diacetoxy-lla-chlor        benzolsulfonyloxy-3,17    (20)     -pregnadien,     3,     20-Diacetoxy    -11a-     (a-naphthylsulfonyloxy)    -3,17 (20)     -pregnadien,          3,20-Diacetoxy-lla-benzolphosphonyloxy-3,17(2        0)-pregnadien    usw.

      <I>Präparat 5</I>       4,17a-Dibrom-l        la-acetoxy-pregnan-3,20-dion     150 mg 3,11a,20 -     Triacetoxy-3,117        (20)-pre-          gnadienwerden    in 8     cm3        tert.        Butylalkohol    ge  löst und mit. einer Lösung von 128 mg     N-Brom-          snceinimid    in 15     cms        tert.        Butylalkohol    und  mit 5     cm3    0,8 n Säure behandelt.

   Nach zwei-         stündigem    Stehenlassen wird die Lösung ein  geengt, mit Wasser verdünnt und die entstan  denen Kristalle (140 mg) gesammelt. Nach  viermaliger     Umkristallisierung    aus Alkohol er  hält man weisse Kristalle, bestehend aus     11a-          Acetoxy    -     4,17a-dibrom-pregnan-3,20-dion    vom       Smp.    201 bis 203  C (unter Zersetzung).

    
EMI0005.0044     
  
    Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C23H3204BH: <SEP> C <SEP> 5,1;89; <SEP> H <SEP> 6,06; <SEP> Br <SEP> 30,03
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 52,16; <SEP> H <SEP> 5,96; <SEP> Br <SEP> 30,0-1       Unter Verwendung des     3,20-Di-enolacetates          i    der gewünschten     11a-Acyloxy-pregnandienver-          bindung    und     N-Brom-succinimids    kann man    in gleicher Weise die folgenden Verbindungen  herstellen  
EMI0005.0050     
  
    4,17a-Dibrom-11a-propionyloxy-pregnan-3"2,0-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-lla-butyroxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-11@a-valeroxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-lla-isovaleroxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,1.

   <SEP> 7 <SEP> a-Dibrom-lla-hexanoyloxy-pregnan-3,24-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-lla-heptanoyloxy <SEP> -pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrotn-11a-octanoyloxy <SEP> -pregnan-3;20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-11.a-benzoyloxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-lla-phenylacetoxy-pregnan-3;20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-I <SEP> la-toluyloxy-pr <SEP> egnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-lla- <SEP> (ss-eyclopentyl) <SEP> -propionoxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibr <SEP> om-lla-trimethy <SEP> lacetoxy-pr <SEP> egnan-3,20-dion,
<tb>  4,1. <SEP> 7 <SEP> a-Dibrom-1l.a-chloraceto <SEP> xy <SEP> -pr <SEP> egnan-3,20-dion,
<tb>  4,17,a-Dibrom-l <SEP> la-dichloracetoxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,l <SEP> 7a-Dibrom-11a-trichloracetoxy-pregnan-3"20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-lla-bromacetoxy-pregnan-3";

  20-dion,
<tb>  4,17 <SEP> a-1)ibrom-l <SEP> la-anisoylox@--pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-lla-gally <SEP> loxy <SEP> -pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17u-Dibrom-lla-mandel,##loxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4 <SEP> ,17a-Dibrom-lla-thioglycolyloxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17 <SEP> a-Dibrom-llia-tolttolsulfonyloxy-pregnan-'3,2O-dion,
<tb>  4,17a-Dibx-om-lla-benzolsulfonyloxy-pregnan-3,20udion,
<tb>  4,17a-Dibrom-l <SEP> la-chlorbenzolsnlfonyloxy-pregnan-3, <SEP> 20-dion,
<tb>  4,17 <SEP> a-Dil)rom-l <SEP> 1a- <SEP> (a-naphthy <SEP> lsulfony <SEP> loxy) <SEP> -pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-Ila-benzolphosphonyloxy-pregnan-3,20-dion       und dergleichen.

             Präparat   <I>6</I>       4,17.a-Diehlor-lla-acetoxy-pregnan-3,20-dion     Arbeitet man so, wie für das Präparat 5  angegeben wurde, jedoch unter Verwendung  von     unterchloriger    Säure oder einer Mineral  säure mit einem     Hypochlorit,    zum Beispiel Na  trium- oder     Caleiumhypochlorit,    oder     N-Chlor-          suceinimid    oder     N-Chloracetamid    mit verdünn  ter Schwefelsäure an Stelle von N-Brom-suc-         einimid    und behandelt eine Lösung von       3,11a,20    -     Triacetoxy    - 3,17 (20)

   -     pregnadien    in       tert.        Butylalkohol,    so erhält man das 4,17a  Dichlor-11a     acetoxy-pregnan-3,20-dion.     



  Verwendet man     3,20-Di-enolacylate    der ent  sprechenden 11a -     Aeyloxy-pregnanverbindung     und     unterchlorige    Säure oder ein     N-Chlor-          acy        lamid,    so erhält man in der gleichen Weise  die folgenden Verbindungen:

           4,17a-Diehlor-lla-propionoxy-pregnan-3,20-dion,          4,1'7a-Dichlor-lla-butyroxy-pregnan-3,20-dion,          4,17a-Dichlor-lla-v        aleroxy-pregnan-3;        20-dion,          4,17a-Diclilor-ll,a-isovaler        oxy-pr        egnan-3,20-dion,          4,17,a-Dichlor-11a-hexanoyloxy-pregnan-3,'10-dion,          4,17a-Dichlor-lla-heptanoyloxy-pregnan-3;

  20-dion,     4,7. 7     a-Dichlor-lla-oetanoyloxy-pregnan-3,20-dion,          4,l.7a-Dichlor-11a-benzoyloxy-pregnan-3,20-dion,          4,17a-Dichlor-lla-phenylacetoxy-pregnan-3;20-dion,          4,17a-Dichlor-lla-toliiyloxy-pregnan-a,20-dion,          4,17a-Diehlor-lla-        (ss-cyclopentyl)        -propionoxy-pregnan-3,        20-dion,     4,17a     Dichlor-lla-trimethylacetoxy-pregnan-3,20-dion,          4,17a-Diehlor-lla-chloracetoxy-pregnan-3,'0-dion,          4,17a-Dichlor-lla-diehloracetoxy-pregnan-3,24-dion,          4,

  17a-Dichlor-lla-bromaeetoxy-pregnan-3y'20=dion,          4,17a-Dichlor-lla-anisoyloxy-pregnan-3,20-dion,          4,17a-Dichlor-lla-gallyloxy-pregnan-3,20-dion,          4,17a-Dichlor-lla-mandelyloxy-pregnan-3,20-dion,          4,17a-Diehlor-lla-thioglycolyloxy-pregnan-3;

  20-dion,          4,17a-Diehlor-lla-tohlolsulfonyloxy-pregnan-3,20-dion,          4,17.aDichlor-lla-benzolsulfonyloxy-pregnan-3,'2ü-dion,          4,17a-Dichlor-ll.a-ehlorbenzolsulfonyloxy-pregnan-3,20-dion,          4,17a-Dichlor-lla-(a-naphthylsulfonyloxy        )-pregnan-3,20-dion,          4,17a-Diehlor-11a-benzolphosphonyloxy-pregnan-3,20-dioii    usw.

      <I>Beispiel 1</I>    a)     1la-Acetoxy-17a-brom-4-pregnen-3,20-dion     Eine Lösung von     539?!    mg (1     Millimol)     <I>4,17a -</I>     Dibrom-11,a-acetoxy    -     pregnan-3,20-dion     in 100     ems        Dioxan    wird mit     2,,5        eni3    einer  wässerigen Lösung, welche 223 mg (2     Milli-          mol)        Semiearbazid    und 164 mg (2     Millimol)          Natriumacetat    (in     wasserfreiem    Zustande)  enthält, vermischt.

   Die Farbe des Reaktions  gemisches ändert sich langsam von äusserst  hellgelb nach orange und wird allmählich  erneut schwachgelb bzw. Massgelb. Das Ge  misch     wird    über Nacht bei Raumtem  peratur gerührt und hierauf mit einer    Lösung, bestehend aus 0;52     cm3        Brenz-          traubensäure    in 5     em3    Wasser, versetzt. Dann  wird das     Reaktionsgemiseh    während 3 Stun  den auf etwa     700    C erhitzt, hernach gekühlt  und in 200     em3    Wasser gegossen.

   Das so  erzeugte     11a-Acetoxy        -1.7a    -     brom-4-pregnen-          3;20-dion    wird aus dem wässerigen Gemisch  mittels 3 Portionen von jeweils 75     em3        Me-          thy        lendiehlorid    extrahiert.

   Die Extrakte wer  den zweimal mit 50     em3    einer     1.prozenti-          gen    wässerigen     Natriumhy        droxydlösung    ge  waschen, hierauf so lange mit Wasser nach  gewaschen, bis das     Wasehwasser    neutral ist,  und hierauf über wasserfreiem Natrium-           sulfat    getrocknet und eingeengt, wobei man  0,452.     g    eines Öls enthält.

   Dieses Öl, welches  l la -     Acetoxy    -17a -     brom-4-pregnen-        3;20-dion     enthält, wird durch     Chromatographie    und  s Umkristallisation aus Aceton und     Skelly        solve     B     (Hexane)    gereinigt und liefert 162 mg  des reinen Produktes vom     Smp.        16;6-168     C.  
EMI0007.0012     
  
    Analyse
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C23HsiBr04: <SEP> Br. <SEP> 17,70
<tb>  Gefunden: <SEP> Br. <SEP> 17,65.

         Entsprechend erhält man unter     Verwen-.     dang eines beliebigen Präparates der unter   Präparate 5 und 6  genannten Art:         11a-Propionoxy-17a-chlor-4-pregnen-3,20-diorl,     l     la,-        (ss-Cyclopentyl-propionoxy)        -17@a-brom-4-pregnen-3;

          20-dion,          1la-Butyroxy-17a-chlor-4-pregnan-3,20-dion,     l     la-Benzoyloxy-17a-brom-4-pregnen-3,20-dion,          1la-V        aleroxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3"20@-dion,          11,a-Isovaleroxy-17a-chl.or-    oder     -brom-4-pregnen-3@,20'-dion,          lla-Hexanoyloxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3-,20-dion,          lla-Heptanoyloxy-1'7a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3;

  20,-dion,          lla-Oetanoy        loxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-        3,20-dion,          lla-Phenylacetoxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-dion,          lla-Toluyloxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3;20-dion,          Ila-Trimethylacetoxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-31;

  20-dion,          l1a-Chl.oracetoxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20@-dion,          11,a-Dichloracetoxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-dion,          11.a-Trichloracetoxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-.3y20-dion,          Ila-Bromacetoxy-1.7a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3;20-dion,          11.a-Anisoyloxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3;

  20-dion,          lla-Gallyloxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-dion,          11@a-Mandelyloxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,201-dion,          lla-Thioglycolyloxy-17a-ehlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-dion,          11a-Toluolsulfonyloxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-dion,          1la-Benzolsulfonyloxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-dion,          lla-Chlorbenzolsulfonyloxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-dion,          7la-(a-Naphthyl-sulfonyloxy)

  -l'7a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,2ü-dion,          lla-Benzolphosphonyloxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-dion       und dergleichen.  



       b)        1la-Acetoxy-4,16-pregnadien-3.,20-dion     1 g     Ila-Acetoxy-17a-brom-4-pregnen-3,20-          dion    wird in 25     cm3    trockenem     Pyridin    ge  löst und das Ganze unter     Rückfluss    wäh  rend 24 Stunden erhitzt. Hierauf wird der  grösste Teil des     Pyridins    durch Destillation  unter vermindertem Druck entfernt. Der       Rückstand    wird hierauf in 50     cm3    Benzol     ge.     löst.

   Dann wird die     benzolische    Lösung mit  50     etn3    Wasser versetzt und das Gemisch so  lange mit     ln-Salzsäure    gewaschen, bis alles       Pyridin    entfernt ist. Anschliessend wird die       benzolische    Lösung mit Wasser neutral ge  waschen, über wasserfreiem     Magnesiumsulfat       getrocknet und unter vermindertem Druck  zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende  Öl- kristallisiert spontan aus.

   Die so erhal  tenen Kristalle aus     11a-Acetoxy-4,16-pregna-          dien-3,20-dion    werden aus einer Lösung, be  stehend aus 2     cm3        Äthylacetat    und 2.0     ems          Skellysolve    B     (Hexane),    umkristallisiert, wobei       man        708        mg        (86,3        %)        11a-Acetoxy-4,16-pre-          gnadien-3,20-dion    in Form von Nadeln erhält.

    Durch eine zweite Umkristallisation aus  2,5     em3        Isopropylalkohol    erhält man 622 mg  (7'5,7     o/a)    der vorgenannten Verbindung vom       Smp.    17'6 bis 178  C. Sie kann gewünschten  falls in     11c    -     Oxy    - 4,16 -     pregnadien-3,20-dion     übergeführt werden, indem man ein Gemisch      von 740 mg (2     Millimol)        11a-Acetoxy-4,16-          pregnadien    - 3,20 -     dion,        16$    mg     Kaliumhy-          droxyd,

      7     em3    Wasser und 2.0     cm3    gereinigtem       Dioxan    unter     Rückfluss    während 7 Stunden  erhitzt. Das überschüssige     Alkali    wird hier  auf mit     1/1.n-Salzsäure    neutralisiert und das  sich etwa abgeschiedene     Siliziumdioxyd    durch  Filtrieren beseitigt. Die flüchtigen Lösungs  mittel     werden    durch Destillation unter ver  mindertem Druck entfernt, während die letz  ten Spuren an Wasser durch     azeotrope    De  stillation mit Benzol beseitigt werden.

   Das  als Rückstand verbleibende Öl, welches nicht  zum Kristallisieren gebracht werden konnte,  wird über 65 g     Florisil    (wasserfreies     Magne-          siumsilikat)        chromatographiert.    Mit einer Lö  sung, enthaltend 1 Teil Aceton und 9 Teile       Skellysolve    B     (Hexane),    wird praktisch das  ganze Material gewonnen.

   Diese Fraktionen  werden vereinigt, hierauf konzentriert und der  Rückstand aus einer Lösung von 1.5     cms          Äthylacetat    und 20     cms        Skellysolve    B       (Hexane)    umkristallisiert, wobei man 447 mg  (68      /o)    11 a-     Oxy    - 4,16 -     pregnadien-3,20-dion     vom     Smp.    179 bis 180  C erhält.  
EMI0008.0032     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C2111,803: <SEP> C <SEP> 76,79; <SEP> H <SEP> 8,59
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 7G,92; <SEP> H <SEP> 8,39.

         <I>Beispiel 2</I>  a)     11a-Benzoyloxy-17a-brom-4-pregnen-          3,20-dion     Eine Lösung von     4,17a-Dibrom-lla-beii-          zoyloxy-pregnan-3,20-dion    in Essigsäure wird  mit einer Lösung von     2,4-Dinitrophenylhydra-          zin-hydrochlorid    und     Natriumaeetat    in Essig  säure vermischt.

   Nach     18stündigem    Rühren  bei Zimmertemperatur giesst man das Ge  misch in Wasser, worauf man durch Ex  trahieren mit     Methy        lendiehldrid    das 3-     (2,4-          Dinitro    -     phenyl)    -     hydrazon    von     11a-Benzoyl-          oxy-1'7a-brom-4-pregnen-3,20-dion    erhält. Diese  Verbindung wird dann mit     p-Oxy-benzalde-          hyd    in- essigsaurer Lösung erhitzt, wobei man    das     11a-Benzoyloxy-17a-brom-4-pregnen-3,20-          dion    erhält.  



  Bei der Behandlung von     lla-Benzoyloxy-          4,17a    -     dibrom-pregnan    - 3,20 -     dion    mit     3,a-Dl-          nitro-phenylhydrazon,        Phenylhydrazin,        para-          Nitrophenylhydrazin,        Semicarbazid    oder     a-          bzw.        ,B-Naphthylsemicarbazid    anstatt     2,

  4-Di-          nitro-phenylhy        drazin    und mit     Brenztrauben-          säure,        Brenztraubensäur        ealdehy    d oder mit       Carboxybenzaldehyden    anstatt p -     Oxy    -     benz-          aldeliy    d in der gleichen Weise, wie in diesem  Beispiel angegeben wurde, erhält man eben  falls 11a -     Benzoyloxy    -1'7a -     br        om-4-pregnen-          '3;20-dion.     



  b)     11a-Benzoyloxy-4,16-pregnadien-3,20--dion     Eine Lösung von     11a    -     Benzoyloxy        -17a-          brom-4-pregnen-3,20@-dion,    gelöst in     Collidin,     wird während 24 Stunden auf eine Tem  peratur von etwa 110 bis 120 C erwärmt.  Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit  Äther verdünnt und wiederholt mit     ln-Salz-          säure        zwecks    Entfernung des     Collidins    ge  waschen.

   Die überschüssige Säure wird aus  der ätherischen Lösung     durch    Waschen mit  einer     Natriumearbonatlösung    und     schliesslich     mit Wasser entfernt. Die Ätherlösung wird  dann über     wasserfreiem    Natriumsulfat ge  trocknet und eingedampft.

   Der so erhaltene  Rückstand wird in der im Beispiel 1     be-,          sehriebenen    Weise     ehromatographiert,    wobei  man     17.a-Benzoyloxy    - 4,16 -     pregna.dien    -     3,20-          dion    erhält.

       Gewünsehtenfalls    kann diese  Verbindung in der im Beispiel 1 beschrie  benen Weise durch Hydrolyse mittels     Ka-          liumhydroxyd    in wässerigem     Dioxan    in     11a-          Hydroxy    -     4,1,6    -     pregnadien-3,20-dion    überge  führt werden.  



  In ähnlicher Weise wie in den Beispielen  1 und "2 können andere     1'1a-Aeyloxy-17a-halo-          gen-4-pregnen-3,20-dione    hergestellt und mit       Pyridin,        Collidin,        Lutidin,        Pieolin    oder mit  andern Basen erhitzt, werden, wobei man die  entsprechenden     lla-Acyloxy-4,16-pi@egnadien-          3,20-dione    erhält;

   so können zum Beispiel die  folgenden     Verbindungen    hergestellt werden         11a-Propionoxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-(ss-Cy        elopentyl-propionoxy)-4,1ö-pregnadien-3;

  20-dion,              11.a-Buty        roxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-Valeroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-Isov        aleroxy        -4,16-pregnadien-3,20=dion,          lla-Hexanoyloxy        -4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-Heptanoy        loxy>-4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-Oetanoyloxy-4,16-pregnadien-3,        20-dion,     l     la-Pheny        lacetoxy-4,16-pr        egnadien-3,20-dion,

            11a-Toluyloxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          lla-Trimethy        lacetoxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          lla-Mono-,        Di-    und     Trichloracetoxy-4,16Lpregnadien-3,20-dion,          lla-Bromacetoxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          lla-Anisoy loxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-Clally        loxy-4.16-pregnadien-3,20-dion,          11a-I < landely        loxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-Thiogly-colyloxy        -4,16-pregnadien-3,

          20-dion,          lla-Toluolsulfonvloxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          lla-Benzolsulfony        loxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          lla-Chlorbenzolsulfonyloxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a    (     a-Naphthy        lsulfonyloxy)    -4,16-     pregnadien-3;        20-dion,          11a-Benzolphosphonyloxy-4,16-pregnadien-3,2ü-dion    usw.

      Ein so erhaltenes     11a-Acyloxy-4,16-pregna-          dien-3,        20-dion    kann, wie in Beispiel. 1 beschrie  ben, durch Erhitzen mit     Natriumhydroxy    d  oder     Kaliumhy        droxy    d in wässerigem     Di-          oxan,        Methylalkohol,        Äthylalkohol    oder     tert.          Butylalkoliol    in     1.1a-Oxy-4,16-pregnadien-3,20-          dion    übergeführt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines 11a-Acyl- oxy-4,16-pregnadien-3,20 - dions, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 3-Hy drazon des 11a- Aey l oxy -17a - halogen-4-pregnen - 3,20 - dions durch Umsetzung eines 4,17a-Dihalogen-lla- acy-loxy-pregnan-3,20-dions mit einem orga nischen Hydrazin bildet,

das so erzeugte 3- Hydrazon durch eine Austauschreaktion mit einem Aldehyd oder Keton unter Bildung des entsprechenden 11a-Acyloxy-17u-halogen- 4-pregnen-3,20-dions hydrolysiert und die so erhaltene Verbindung zum entsprechenden 11a - Acyloxy-4,1$-pregnadien-3,20-dion dehy- drohalogeniert. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da- dureh gekennzeichnet, da.ss zur Hydrolyse des 3-Hydrazons Brenztraubensäure verwendet wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass zur Hydrolyse des 3-Hydrazons Brenztraubensäurealdehyd ver wendet wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass zur Hydrolyse des 3-Hydrazons ein Benzaldehyd verwendet wird. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das 3-Hydra- zon von 11a - Acyloxy -17a - chlor - 4 - pre- gnen-3,20-dion durch Umsetzung eines 4,17a- Dichlor - 11a - acyloxy - pregnan - 3,201 - dions mit_ einem organischen Hydrazin bildet.,

das so erzeugte 3-Hydrazon durch eine Austausch reaktion mit einem Aldehyd oder Keton unter Bildung des entsprechenden 11a-Acyloxy-17a- chlor - 4 - pr egnen-3,20-dions hydrolysiert und die so erhaltene Verbindung mit einem Amin zwecks Erzeugung des entsprechenden 11a- Aeyloxy-4,16-pregnadien-3,20-dions erhitzt. 5.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin Pyridin verwendet. -6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin Collidin verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin Picolin verwendet. B. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin Lutidin verwendet. 9. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin Anilin verwendet. 10.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Hydrolyse des 3-Hydrazons Brenztraubensäure verwendet. 11. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Hydrolyse des 3 - Hy drazons Brenztraubensäiirealdehyd verwendet. 12. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Hydrolyse des 3-- Hydrazons einen Benzaldehyd verwendet. 13.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man ein 4,17a-Di- chlor-lla-acy loxy-pregnan-3,20-dion mit Semi- carbazid umsetzt, das so erhaltene 3-Semi- carbazon des 11a-Acyloxy-17a-chlor-4-pregnen- 3,20-dions mit Brenztraubensäure zwecks Er zeugung des entsprechenden 11a-Acyloxy-17a- chlor-4-pregnen-3,20-dions behandelt und die so erhaltene Verbindung zur Herstellung des entsprechenden 11a-Acyloxy-4,

1G-pregnadien- 3,20-dions mit Pyridin erhitzt. 14. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das erhaltene 11a Acyloxy-4,1F-pregnadien-3,20-dion durch'Hy- drolyse in 11a-Oxy-4,16-pregnadien-3,20-dion übergeführt wird.

1'5. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man durch Umset zung eines 4,17a-Dibrom-lla-acyloxy-pregnan- 3,20-dions mit einem organischen Hydrazin das 3-Hydrazon von 11a-Acyloxy-17a-brom-4- pregnen-3,20-dion bildet, diese letztere Ver bindung durch eine Austauschumsetzung mit einem Aldehyd oder Keton hy drolysiert und das so erhaltene 1.1a Acyloxy-17a-brom-4-pre- gnen-3,20-dion zur Bildung des entsprechen den 11.a- Acyloxy - 4,

16 - pr egnadien-3,20-dions mit einem Amin erhitzt. 16. Verfahren nach Patentansprueh und Unteranspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Hydrolyse des 3--Hy drazons Brenztraubensäure verwendet. 17. Verfahren nach Patentansprueh und Unteranspruch 15, dadureli gekennzeiehnet, dass man zur Hydrolyse des 3-Hydrazons Brenztraubensäurealdehyd verwendet. 18.

Verfahren naeli Patentanspruch und Unteransprtteh 15, dadurel,. gekennzeichnet, dass man zur Hydrolyse des 3-Hydrazons einen Benzaldehyd verwendet. 19. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 15, dadureh gel:ennzeiehnet, dass man als Amin ein Py r idin verwendet. 20. Verfahren naeh Patentansprueh und Unteranspruch 15, dadureli gekennzeichnet, dass man als Amin Collidin verwendet.

21. Verfahren nach Patentansprueh und Unteranspruch 15, dadureh gekennzeichnet, dass man als Amin Pieolin verwendet. 22. Verfahren naeh Patentansprueh und Unteranspruch 15, dadureh gekennzeiehnet, dass man aLs Amin Lutidiri verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 15, dadureh -ekennzeiehnet, dass man als Amin Anilin verwendet. 24.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeiehnet, dass man ein 4,17 a- Dibrom -11a - acyloxi--pregnan-3,20 - dion mit Semicarbazid umsetzt, das so erhaltene 3- Semicarbazon von lla-Acyloxy -17a - brom-4- pregnen-3,20-dion mit Brenztraubensäure be handelt und das so erhaltene 11a-Acy loxy--17a- brom-4-pregnen-3,

20-dion mit Pyridin erhitzt, wobei man das entsprechende lla - Acy loxy - 4,1.6-pregnadien-3,20-dion erhält.