CH331693A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von. Steroiden    Die vorliegende     Erfindung    bezieht sich  auf ein Verfahren zur     Herstellung    von     4,16-          Pregnadien-3,11,20-trion,    welches sich durch  die folgende Formel wiedergeben     lässt:

       
EMI0001.0009     
    Die neue Verbindung wird erfindungsge  mäss     dadureh    erhalten,     da.ss    man ein 3  llydrazon eines     7.1a-Aeyloxy-17a-halogen-4-          pi-egnen-3,20-dions    bildet, indem man     11a-          Aeyloxy-4,17a-dihalogenpregna.i13,20-dion    in       Gegenwart    einer Säure mit einem     organisehen          Hyclrazin,        welches    ein     Hydrazon    zu bilden  vermag, behandelt, das so entstandene     3-          llydrazon        hydrolysiert,

      das anfallende     lla-          Ae:#lo-xy-17a-halogen-4-pregnen-3,'?0-dion        de-          hydrohalogeniert        unter        Bildung    des     gewünseh-          ten        lla-Aei'loxy-4,16-pregnadien-3,20-dions;     diesen Ester     hydrolysiert    und das erhaltene       11a-Oxy-4,16-pregnadien-3,20-dion        zum    ge  wünschten     4,16-Pregnadien-3,11,20-trion    oxy  diert.

   Beim Arbeiten gemäss dieser Methode    kann man ein beliebiges organisches     Hy        dra.zin     verwenden,     welches    an einem der     Hydrazin-          stickstoffatome    2     Wasserstoffatome    aufweist.  Die Hydrolyse des     3-Hydrazons    wird vor  zugsweise durch eine     Austauschreaktion    mit  tels eines     Aldehyds    oder     Ketons    bewirkt..

   Zu  diesem Zwecke     eignet    sich vor allem ein  Aldehyd oder     Keton,    in welchem die     Oxo-          gruppe    an eine     elektrophile        Gruppe    gebunden  ist, wie z. B. bei der     Brenztraubensäure,    dem       Brenztraubensäurealdehyd    und den     Benzal-          dehyden,    wie z.

   B.     meta-,        para-    und     ortho-          Oxybenzaldehyden,    sowie     meta-,        para-    und       ortho-Carboxybenzaldehyden.    Die     Dehydro-          halogenierung        erfolgt    vorzugsweise mittels  eines Amins, z. B.     Pyridin.    Die Hydrolyse  geschieht     vorteilhafterweise    mittels einer star  ken Base, wie z.

   B.     Natriumhydroxyd    oder       Kaliumhydroxyd.    Die Oxydation     des        ll.a-Oxy-          4,16-pregna.dien-3,20-dions        erfolgt        vorzugs-          weise    mit     Chromsäureanhy        drid    in Gegenwart  von     Pv        iidin.     



  Die erfindungsgemäss anfallende neue Ver  bindung, nämlich das     4,16-Preg-nadien-3,11,20-          trion,        ist        eine    beständige, leicht     kristallisier-          bare    Substanz, welche nicht nur eine wert  volle     pharmakologische    und     physiologische          Wirksamkeit    entfaltet, sondern auch ein wich  tiges     Zwischenprodukt    für die Herstellung  von wirksamen,

   in     11-Stellung        Sauerstoff    ent  haltenden     Ketosteroiden        ist..    So erhält man           beispielsweise    durch Behandeln von     4,16-Pre-          gnadien-3,11,20-trion    mit     Perbenzoesäure        11-          Keto-16(17)-oxydo-progesteron.    Das     Epoxyd     wird hierauf mit.

   Bromwasserstoff geöffnet  und das erhaltene     16-Brom-17a-oxy-Derivat     mit Zinkstaub zur Entfernung des Broms be  handelt, wobei man     17a-Oxy-11-keto-progeste-          ron        (21-De*soxy         E )    erhält, welches bei Be  handlung mit     Bleitetraacetat    und     anschlie-          ssender        Verseifung        Cortison        (17a-21-Dioxy-4-          pregnen-3,11,20-trion)

      liefert und bei Behand  lung mit     Lithium-Aluminiumhydrid    unter  Schutz der 3- und     20-get.ogruppen    in das       11l,17a-Dioxy-4-pregnen-3,20-dion        (21-Desoxy-           F ),    welches eine neue Verbindung mit her  vorragender     inhibitorischer    Wirkung auf die  Sekretion des     Adrenocorticotropen-Hormons          (ACTH)    darstellt und demzufolge für die  Behandlung von Erkrankungen bei Über  iSekretion von     ACTH    und     Adrenalhormonen,     z.

   B. bei     Adrenalhyperplasie    und     pituitärem          Basophilismus    (sog.     Cushingkrankheit)    äu  sserst wertvoll     ist,        überführbar    ist.  



       Ausgangsprodukt    für das erfindungsge  mässe Verfahren     ist    ein     4,17a-Dihalogen-lla-          a.cyloxy-preänan-3,20-dion.    Die     Acylgruppe     kann eine     Carboxacyl-,        Sulfonacyl-,        Phosphon-          acylgruppe    oder dergleichen sein und kann       Substituenten,    wie z. B.

   Halogen,     llercapto,          i        Methoxy,        Äthoxy,        Hydroxy,        Carboxy,        Carb-          alkoxy        usw.,    tragen.

   Die     Acylgrup.pe    ist vor  zugsweise eine     Carboxacylgruppe    einer     Car-          bonsäure.    Die Halogengruppe wird vorzugs  weise aus Brom oder Chlor     bestehen.    Das Aus  ;

       gangsmaterial    wird     beispielsweise    erhalten  durch Behandeln von     11a-Oxy-pregnan-3,20-          dion    oder     11a-Acyloxy-pregnan-3,20-dionen     mit     einem        Säureanhydrid        unter    Bildung der  entsprechenden     Enolester,        3,11a,20-Triacyl-          ox-y-4,17(20)-pregnadiene,    welche durch Be  handlung mit einer     unt.erhalogenigen        Säure     das     4,17a-Dxhalogen-lla-acyloxy-pr        egnan-3,

  20-          dion    gemäss Präparaten     1-1    liefern. .  



  Bei der Durchführung des erfindungsge  mässen Verfahrens wird das gewählte     4,17a-Di-          halogen-lla-acyloxy-pregnan-3,20-dion        zweek-          mässigerweise    in einem     organischen    Lösungs  mittel, wie z.

   B.     Dioxan,    Essigsäure, Aceton,         Dimethylformamid,    tertiärem     Butylalkohol     oder     Äthylalkohol    oder in einem Gemisch die  ser Lösungsmittel, wobei     Dioxan    und Essig  säure bevorzugt werden, gelöst, wobei das Lö  sungsmittel     zwischen    5 und     2511/9        Wasser    ent  halten kann. Diese Lösung wird dann gewöhn  lich unter fortdauerndem Rühren mit einer  Lösung des     organischen        Hydrazins,    z.

   B.     Semi-          ca.rbazids,        Phenylhydrazin,,        ?,4-Dinitro-phe-          nylhydrazins,        para-Nitro-phenylhydrazins,    a  bzw.     /3-a.phthylsemiearbazids,    2,4- und     3,5-          Dinit.ro-pheny        lsemicarbazids    oder anderer sub  stituierter     Hydra.zine,        versetzt.,    wobei man  dem     Semiea.rbazid    den Vorzug gibt.  



       Als    bevorzugte Reaktionstemperatur wird  man eine solche zwischen etwa 15 und etwa  40  C anwenden, doch kann man auch bei  Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa  100  C arbeiten. Die Reaktionsdauer schwankt       zwischen    etwa 1/2 Stunde und 12 Stunden oder  mehr; während dieser Dauer ist eine ein     Farb-          umschlag    von farblos nach gelb oder orange  und hierauf wiederum nach farblos oder blass  gelb wahrnehmbar.  



  Das so erhaltene, in     3-Stellung        substituierte          IIydrazon    des     11a-Aeyioxy-17cc-halogen-4-pre-          gnen-3,20-dions    kann aus     dem        Gemiseh        isoliert     werden, indem man mehr Wasser hinzufügt.  und die ausgefällte Verbindung     filtriert,    oder  -- gemäss der bevorzugten Ausführungsform  dieser Erfindung - kann dieses Produkt.  'direkt ohne Isolierung mit einem geeigneten  Aldehyd oder Beton zur     Umsetzung    gebracht.  werden. Als Aldehyde bzw.

   Betone     kommen     gewöhnlich in Frage:     Brenztraizbensäure    bzw.  deren Aldehyd, ferner substituierte     Ben7al-          dehyde,    z. B. die     Oxy-    und     Carboxybenzal-          dehyde        usw.    Im allgemeinen wird     Brenztrau-          bensäure        vorgezogen,    weil sie wasserlöslich  ist und in     wä.ssrigen    organischen Lösungsmit  teln, z.

   B. in einer     Dioxan-Wasser-Lösung,     verwendet werden kann, während die substi  tuierten     Benza.ldehyde    im allgemeinen in essig  sauren Lösungen verwendet werden. Die     Re-          aktionstemperatur    kann     zwischen    etwa 0 und  etwa 100  C schwanken, doch wird man mit  Vorteil bei einer Temperatur     zwischen    etwa  25 und etwa 70  C arbeiten. Die Reaktions-           clauer    hängt. teilweise von der Temperatur ab  und schwankt bei Zimmertemperatur, d. h.  bei etwa 20-30  C, zwischen 8 und 36 Stun  den und bei Temperaturen von ö0-70  C zwi  schen einer und etwa. 4 Stunden.

   Das erhal  tene     l1a-Acylox.-#,-17a-halogen-4-preg@nen-3,20-          dion    kann aus der Lösung durch Eingiessen  der gekühlten Lösung in     Wasser    und Extrak  tion mittels eines geeigneten Lösungsmittels,  wie z. B.     Dichlormethan,        Chlöroform,    Äther  oder Benzol,     und    durch Abdampfen des Lö  sungsmittels aus dem erzielten Extrakt iso  liert werden.  



  Das     11a-Acy1oxy-17a-hal.ogen-4-pregnen-          3,20-dion    wird dann     zweckmässigerweise    mit  einem grossen Überschuss eines     Amins,    wel  ches sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch  als Lösungsmittel wirkt., vermischt und diese  Lösung während einer geeigneten Dauer er  hitzt.     Jedes    beliebige Amin, wie z.

   B.     Pyridin,          Chinolin,        Picolin,        Lutidin,        Collidin,        Methyl-          benzylamin,    Anilin und dergleichen, kann       verwendet.    werden.     Py        ridin    ist das bevorzugte  Amin. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei  Siedetemperatur der Lösung durchgeführt,  doch     erreielit    man brauchbare Resultate auch  bei     Temperaturen        zwi.sehen    etwa 80 und etwa       180'    C.

   Die Dauer des     Erhitzen-,    hängt ge  wöhnlich vom verwendeten Amin ab, wobei  die höhensiedenden Amine eine kürzere Er  hitzungsda.uer verlangen     als    die     niedrigsieden-          den    Amine.     Obzwar    man eine     Erhitzimgs-          clauer    von etwa 8     Stunden    bevorzugt, so kann  man auch bei einer Dauer von etwa     4-25     Stunden brauchbare Resultate erzielen.

   Weist  das     verwendete    Amin einen sehr hohen Siede  punkt. auf, so wird man     vorzugsweise    ein     Lö-          sungsmittel,    z. B. Benzol,     Toluol.        Nylol    oder       dergleichen,    zur Kontrolle der Temperatur       mitverwenden.    Das so erzeugte     lla-Aeyioxy-          4,16-pregnadien-3,20-dion    kann aus dem Re  aktionsgemisch in üblicher Weise, z. B. durch  Extraktion und     Umkristallisieren,    gewonnen       werden.     



  Zur     Herstellung    von     11a-Oxy-4,16-pregna-          dien-3,20-dion    verseift man das zweckmässiger  weise in einem     wässrigen,    organischen     Lösungs-          mittel,    wie z. B.     wässrigem    Methylalkohol,         wässrigem    Äthylalkohol,     wässrigem        Dioxan,          wässrigem        tert.        Butylalkohol    usw., gelöste  l.1     a-Acyloxy-4,16-pregnadien-3,20-dion    gewöhn  lich mit einer Base, z.

   B.     Natriumhydroxyd,          Kaliumhydroxyd,        Bariumhydroxyd    usw., wo  bei man Natrium- und     Kaliumhydroxyd    vor  zieht. Das     Gemisch    wird gewöhnlich unter       Rückfluss    während etwa 2-12 Stunden oder  noch länger erhitzt. Der Überschuss an     Alkali     kann dann in geeigneter Weise mit einer ver  dünnten     Mineralsäure,    z.

   B.     Salzsäure    oder  Schwefelsäure, neutralisiert, das organische  Lösungsmittel unter vermindertem Druck ent  fernt und das Wasser durch     azeot.rope    Destil  lation mit     Benzol        beseitigt    werden. Das ver  bleibende öl kann in üblicher Weise gereinigt  werden, z. B. durch     Chromatographie    und       Umkristallisation    aus geeigneten     Lösungsmit-          teln,    wie z. B. Aceton,     Skellysolv    e B (H     exane),     Methanol, Äthanol,     Äthylacetat    oder aus Ge  mischen davon.  



  Zur     Herstellung    von     4,16-Pregnadien-3,11,          20-trion    oxydiert man     11,a-Oxy-4,16-pregna-          dien-3,20-dion.    Zu diesem     Zwecke    eignen sich       verschiedene    Methoden, so z.

       B-.    die     Offen-          mauersche        0x-7dation    mit     Aluminiumalkoho-          laten    von sekundären oder tertiären     aliphati-          schen    Alkoholen     und    einem     Keton,    z. B. Ace  ton oder     Cyelohexanon,    Oxydation mit.

   Chrom  säure in einem heterogenen oder homogenen  Medium oder Oxydation mit. einer     Py        ridin-          Chroinsäure-Komplexverbindung.    Im allge  meinen     wird    man die Oxydation     vorzugsweise     mit. einer     Pyridin-Chromsäure-Komplexver-          bindung        durchführen,    weil die hierbei be  nötigten milden     Bedingungen    zu einer besse  ren Ausbeute führen, als dies bei Anwendung  einer andern     Methode    der Fall     ist.     



  Zur     Durchführung    der Oxydation des 11a  Oxy-4,16-pregnadien-3,20-dions mit.     Pvridin-          Chromsäure    stellt man einen Schlamm von       Chromsäureanhydrid    und     Pyridin    durch Ver  rühren von     Chromsäureanhydrid    in überschüs  sigem     Pyridiin    dar.

   Dabei     ist.    es     zweckmässig,     das     Chromsäureanhy        drid    dem     Pyridin    zuzu  setzen und nicht.     iungekehrt    zu verfahren, tun  Explosionen, die sich aus dem Vorhandensein  eines augenblicklichen Chroinsäureüberschus-           ses    ergeben könnten, zu vermeiden. Man kann  bei einem     Gewiehtsverhältnis    von 10 bis 100  Teilen     Pyridin    auf je 1 Teil Chromsäure  arbeiten, wird jedoch     ein    Verhältnis von 30  bis 60 Teile     Pyrid'in    je Teil     Chromsäure    vor  ziehen.

   Dieser Schlamm wird mit     ungefähr     der gleichen Menge     einer        Pyridinlösung,    ent  haltend     17.a-Oxy        -4,16-pregnadien-3,20-dion,     versetzt.

   Das     molare    Verhältnis von Chrom  säure     zu        lla-Oxy-4,16-pregnadien-3,20-dion     kann von 0,67     Mol    (berechnete     theoretische     Menge) bis 10     Mol        Chromsäure    pro     Mol        Ste-          roid    schwanken;

       bevorzugte    Mengenverhält  nisse     sind    2-5     Mal    Chromsäure je     Mol        Ste-          roid.    Die     Reaktionstemperatur    kann     zwischen     etwa 0 und etwa 50  C und vorzugsweise zwi  schen etwa 15     und    etwa 30  C liegen. Die  Reaktionsdauer schwankt je nach Temperatur  und liegt - im bevorzugten Temperaturbe  reich - zwischen 4 und 36 Stunden. Das so  erzeugte     4,16-Pregnadien-3,11,20-trion    kann  aus dem     Reaktionsgemisch    in üblicher Weise,  z.

   B. durch     Ext.rahierung,        isoliert    und     durch          wiederholtes        LTmkristallisieren        aus        Äthylace-          tat,        Skellysolve    B     (FIexane)    und dergleichen       gereinigt.    werden.

           Präparat   <I>1</I>         3,1la,20-Triacetoxy-3,17        (20)-,pregnadien.     Ein     Gemisch    von 300 eins     lla-Oxy-pre-          gnan-3,20-däon,    15     em3        Essigsäureanhydrid     und 140 mg     p-Toliiolsulfonsäure-monohy        drat     wird zum Sieden erhitzt und langsam wäh  rend 4 Stunden     destillieren    gelassen,

   wobei  nach dieser Zeitdauer der grösste Teil des  überschüssigen     Essigsäureanhydrids        abdestil-          liert        ist.    Die letzten Spuren an überschüssigem       Essigsäur        eanhy        dr        id    werden im     Vakuum    ent  fernt und der erhaltene     Rückstand    gekühlt  und in Äther gelöst.

   Die     ätherisehe    Lösung  wird mit. kalter     l0o/oiger,    wässriger     Natrium-          bicarbonatlösung    gewaschen     und    über wasser  freiem     Natriumstilfa-t        get-rocknet..    Das     Trock-          nungsmittel    wird durch Filtrieren entfernt  und der Äther destilliert. Der Rückstand wird    in warmem Alkohol gelöst. und     kristallisieren     gelassen. Das kristalline     3,11a,20-Triaeetoxy-          3,17(20)-pregnadien    (150 mg) schmilzt bei  162-167  C.

   Seine Struktur wurde durch       Infrarot-Analyse        bestätigt..     



  In der gleichen Weise, wie für das Prä  parat 1 angegeben     wurde,    kann man die fol  genden     I1a,20-Triacz-loxy-3,17(20)-pregna-          diene    durch Erhitzen von     11a-Oxypregnan-          3,20-dion    unter Verwendung des entsprechen  den     Säureanhydiids    herstellen:

       3,1la,20-Tri-          propionylox-.y>-3,17    (20)     -pregnadien,        3,l1a,\?0-          Tributyroxy-3,17(20)-pregnadien,        3,11a,20-          Trivaleroxy-3,17(20)-pregnadien,        3,11a,20-          Triisovaleroxy-3,17(20)-pregnadien,        3,11a,20-          Trihexanoyloxy-3,17(20)-preo,nadien,        3,11a,20-          Triheptanoyl-3,17(20)-pregnadien,    3,11a,20  Trioctanoyloxy-3,17(20)-preonadien,     3,11a,20-          Tribenzoyloxy-3,17(20)

  -pregnadien    und der  gleichen.  



       Prä,parat   <I>2</I>       3,20-Diaeetoxy        -11a-benzoyloxy-3,17        (20)-          pregnadien.     



       lla-Oxy-pregnan-"),20-dion    wird mit. über  schüssigem     Benzoylehlorid        versetzt.    Diese Lö  sung wird während einer Stunde bei Zimmer  temperatur stehengelassen und hierauf mit       Wasser    versetzt, worauf die entstandenen Kri  stalle     abfiltriert    und     gewasehen    werden.

   Das  so erhaltene     11,a-Benzoyloxy-pregna.n-3,20-dion     wird hierauf in .der gleichen     Weise,    wie für  das Präparat 1 angegeben wurde, mit.     Essig-          säureanhyd.rid    behandelt, wobei man     3,20-Di-          acetoxy-11    a. -     benzoyloxy-    3,17 (20 )-     pregnadien     erhält.  



  In     der    oben erwähnten Weise lasen sieh  durch Behandlung eines bestimmten     lla-Aeyl-          oxy-pregnan-3,20-dions    mit einem     Säurean-          hydrid        3,20-Enolester    von     ila-Acyloxy-pre-          gnan-3,20-dion    herstellen, in     welehen    die     Aeyl-          ox#vgruppe    in den 3- und     20-Stellungen        gleieli     sind, während die     11a-Stellung    eine andere       Aeyloxygi-tippe    aufweist.

   Vertreter solcher       3,11,20-Triaeyloxy-3,17(20)-pregnadiene    sind  z. B.         3,20-Dipropionoxy-1.1,a-benzoyloxy-3,17        (20)-pregnadien,          3,20-Dibutyroxy-11        a-benzoyloxy-3,17    (20)     -pregnadien,       
EMI0005.0001     
  
    3,20-Divaleroxy-11a;

   <SEP> benzoyloxy-3,17(20)-pregnadien,
<tb>  3, <SEP> 20-Dihexanoyloxy-11 <SEP> a-benzoyloxy-3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregna.dien,
<tb>  3,20-Dibenzox5=11 <SEP> .a-pentoyloxy-3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3, <SEP> 20-D-iacetoxy-lla-pro.pionoxy-3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3, <SEP> 20-Diacet.oxy-lla-butyroxy-3,17 <SEP> (20)-pre@gnadien,
<tb>  3,20-Diacetoxy-ll,a-v <SEP> aleroxy-3,17 <SEP> (20 <SEP> )-pregnadien,
<tb>  3,20-Diacetüxy-lla-rsovaleroxy-3,17 <SEP> (20)-pregnadien,
<tb>  3, <SEP> 20-Diacetoxy-lla-hexanoyloxy-3,17 <SEP> (20)-pregnadien,
<tb>  3, <SEP> 20-Diacetoxy-lla-heptanoy <SEP> loxy-3,17 <SEP> (20)-pregnadien,
<tb>  3,20-Diacetoxy-11,a-oxtanoyloxy-3,17 <SEP> (20)-pregnadien,
<tb>  3,20-Diacetoxy-lla-phenylaeetoxy-3,17 <SEP> (20)-pregnadien,
<tb>  3,20-Diacetoxy,-11..ar-to@luyloxy-3,17 <SEP> (20)-pregnadien,
<tb>  3,20-Dia:

  cetoxy-ll.a-(@@-eyclopentyl)-propionoxy-3,17 <SEP> (20)-pregnadien,
<tb>  3,20-.Diaeet.oxy-ll.a-trimethylacetox5-3,17 <SEP> (20)-pregnadien,
<tb>  3,20,Diaeetoxy-11 <SEP> a-ehloraeetoxy-3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregna-dien,
<tb>  3,20-Diaeetoxy-lla-bromaeetoxy-3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3, <SEP> 20-Diaeetoxy-11 <SEP> a-dichloracetoxy-3,17 <SEP> (20) <SEP> - <SEP> pr <SEP> egnadien,
<tb>  3, <SEP> 20-Dia <SEP> cetoxy-l <SEP> la-trieliloraeetoxy-3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3, <SEP> )0-Diaeetoxy <SEP> -11 <SEP> a-anisoyloxy-3,17 <SEP> (20) <SEP> - <SEP> pregnadien,
<tb>  3,20-Diacetoxy-l.la=gallyloxy-3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3,'10-Diacetoxy-lla-mandely <SEP> loxv-3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3, <SEP> 20-Diaeetox@T-11 <SEP> a.-thio-#ly <SEP> colyloxy <SEP> -3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3,

  20-Diacetoxy-lla-tolnol-sulfonyloxy-3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  3, <SEP> 20-Diaeetoxy <SEP> -11.c4-benzol-sulfonyloxy-3,17 <SEP> (20 <SEP> )-pregna.dien,
<tb>  3, <SEP> 20-Diaeetoxy-11 <SEP> a- <SEP> para-ehlorbenzolsulfonyloxy-3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregna.dien,
<tb>  3, <SEP> 20-Dia <SEP> c <SEP> et <SEP> oxy <SEP> -11a- <SEP> (a-na <SEP> phthylslilfonyloxy) <SEP> -3,17 <SEP> (20) <SEP> -pregnadien,
<tb>  :q,20-Diacetoxy-lla-benzolphosphonyloxy-3,17(20)-pregnadien <SEP> iusw.            Präparat   <I>3</I>         4,17a-Dibrom-1.1,a-aeetoxy        -pregiian-3,20-          dion.     



  1.50 mg     3,11a,20-Triacetoxy-3,17(20)-pre-          gnadien    werden in 8     cm-        tert.        Butylalkohol     gelöst. und mit einer Lösung von 128 mg     N-          Bromsuccinimid    in 15     cm3        tert.        Butylalkohol       und mit 5     ein-    0,8n Säure behandelt. Nach  zweistündigem Stehenlassen wird die     Lösung     eingeengt., mit Wasser verdünnt und. die ent  standenen Kristalle (140 mg) gesammelt.

   Nach  4maliger     Umkristallisierung        aus    Alkohol er  hält man weisse Kristalle, bestehend     aus        11a-          Acetoxy        4,,17a-dibrom-pregnan-3,20-dion    vom       Smp.    201-203  C (unter Zersetzung).

      Analyse: Berechnet für     C,3H3204Br:    C 51,89; H 6,06;     Br    30,03  Gefunden: C 52,16; H 5,96;     Br    30,01    Unter Verwendung des     3,20-Di-enolacetates     der     gewünsehten        11a-Acyloxy-pregnandienver-          bindung    und     N-Bronisuecininiids        kann    man in    gleicher     Weise    die folgenden Verbindungen  herstellen:

    
EMI0005.0035     
  
    4,17a-Dibrom <SEP> -11a-propionyloxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17 <SEP> a-Dibroin-11 <SEP> a-butyroxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4.17a-Dibrom-11 <SEP> a-va-ler <SEP> oxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibr <SEP> om-11 <SEP> a-isovaleroxy- <SEP> pr <SEP> egnan-3,20-dion,
<tb>  1-,17 <SEP> a-Dibrom <SEP> -11a- <SEP> hexanoyloxy-pr <SEP> egnan-3,20-dion,       
EMI0006.0001     
  
    4,17a-Dibrom-11,a-lieptanoyloxy-preggnan- <SEP> 3,20-dion,
<tb>  1,17a-Dibrom-llia-oet.anoyloxy <SEP> pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-lla <SEP> benzoyl.oxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-ll <SEP> a-phenylacetoxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-lla-toluylo,y-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-11a-(f <SEP> cyclopentwlpropionoxy)-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibr <SEP> om-1l.a-ti-imethylaeetoxy <SEP> -pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,

  17 <SEP> a-Dibrom-11u-ehloracetoxy-pregnan- <SEP> 3,20-dion,
<tb>  4,17 <SEP> a-Dibrom-lla-dichlor <SEP> aeetoxi=pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17 <SEP> a-Dibrom-lla-tiichloracetoxy-pregnan-3,20-.dion,
<tb>  4,17ü-Dibrom-11a-bromaeetoxy <SEP> pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibronm <SEP> 11a-anisyloxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-lla-gallyloxy <SEP> pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-lla-mandelyloxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-lla-thioglycolyloxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,.17a-Dibrom-lla-toluoLsu@lfonyloxy-pregnan-3,20-.dion,
<tb>  4,17a=pzbrom-lla-benzolsulfonyloxy; <SEP> pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibrom-ll.a-para-chlorbenzolsulfonyloxy <SEP> -pregna.n-3,20=dione,
<tb>  4,17a-Dibrom-11.a- <SEP> (a-naphthylsuilfonyloxy) <SEP> -pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dibram-lla-benzolphosphonyloxy-pregnan-3,20-dion <SEP> usw.

              Präparat   <I>4</I>         4,17a-Dichlor-lla-acetoxy-pregnan-3,20-          dion.     



  Arbeitet man so, wie für das Präparat 3  angegeben wurde, jedoch     unter    Verwendung  von     unterchloriger    Säure oder einer Mineral  säure mit einem     1=Iypochlorit,    z. B. Natrium  oder     Calciumhypoehlorit,    oder     N        Chlor-suecin-          imid    oder     N-Chlor-acetamid    mit verdünnter    Schwefelsäure an Stelle von     N-Brom-sueein-          iniid    und behandelt eine Lösung von 3,11a,20  Triacetoxy-3,17     (20)

  -pregnadien    in     tert.        Bu-          tylalkohol,    so erhält. man das     4,17a-Dichlor-          ll -aceto:c        y        -pregnan-3,20-dion.     



  Verwendet man     3,20-Di-enolacylate    der  entsprechenden     11.a-Acyioxy-pregnanverbin-          dungen    und     unterchlorige    Säure oder ein N  Chlora.cylamid, so erhält. man in der gleichen  Weise die folgenden Verbindungen:

    
EMI0006.0027     
  
    4,17a-Dichlor-lla-propionoxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17 <SEP> a-Dichlor-11 <SEP> a-butyroxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dichlor-lla-valeroxy-pregnan-3,20-,d,ion,
<tb>  4,17a-Diehlor-lla-isovaleroxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17 <SEP> a-Dichlor-11 <SEP> a-hexanoy <SEP> loxy-pregnan-3,20-clion,
<tb>  4,17a-Dichlor-lla-heptanoyloxy <SEP> -.-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Diehlor-lla-octanoyloxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dichlor-11!a-benzoyloxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17 <SEP> a-Diehlor-ll -phenylacetoxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17 <SEP> a-Dichlor-lla-toluy <SEP> loxy <SEP> pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dichlor-11,a-(l-cyelopentylpropionoxy)-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17cc-Dichlor-11a-trimethylacetoxy <SEP> p.regnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dichlor-11,a-chloracetoxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Dichlor-lla-bromaeetoxy-pregnan-3,20-dion,

  
<tb>  4,17a-Dichlor-lla-dichloracetoxy-pregnan-3,20=dion,
<tb>  4,17a-Dichlor-1.1a-trichloracetoxy-pregnan-3,20-dion,       
EMI0007.0001     
  
    4,17a-Dichlor-llla-anisoyloxy-pregnan-3,20- <SEP> dion,
<tb>  4,17a-Dielilor-11 <SEP> a-gallyloxy <SEP> -pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a,Diehlor-ll <SEP> a-mandelyloxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,7.7a-Diehlor-lla-thiogly <SEP> eolyloxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-D,iehl,or-11,a <SEP> toluolsulionyloxy-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Diehlor-11 <SEP> a-benzolsulf <SEP> onyloxy <SEP> - <SEP> pregnan-3, <SEP> 20-dion,
<tb>  4,17a-Dichlor-lla-elilorbenzol-sulfonyloxy- <SEP> preonan-3,20-dion,
<tb>  4,17a-Diehlor-lla-(a-naplithylsulfonyloxy <SEP> )-pregnan-3,20-dion,
<tb>  4,17 -Diehlor-lla-benzolphosphonyloxy-pregnan-3,20-dion <SEP> usw.

       
EMI0007.0002     
  
    <I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb>  a) <SEP> ll@a-Acetoxy <SEP> -17a-brom-4-pregnen-3,20-            dion.     Eine Lösung von 532 mg (1     Millimol)     1.7     7a-Dibrom-1        la-acetoxy-pregiian-3,20-dion    in       s    100     em3        Dioxan    wird mit 2,5     ein-'    einer     wäss-          rigen    Lösung, welche 223 mg (2     Millimol)          Seiniearbazid    und     16-1    mg (2     Millimol)

          wasser-          freies        Natriumaeetat    enthält, vermischt. Die  Farbe     des        Reaktionsgemisches    schlägt. lang  o     sam    von     äusserst,    hellgelb nach orange uni und  wird allmählich erneut Massgelb.

   Das Gemisch  wird über     Naeht    bei Raumtemperatur     gerührt     und hierauf mit einer Lösung, bestehend aus  0,52     ein3        Brenztraubensä.ure    in 5     ems    Wasser,       versetzt.    Dann wird das     R,eakt.ionsgeinisch     während 3 Stunden auf etwa 70  C erhitzt,  hernach gekühlt und in 200     em3        Wasser        ge-          gossen.    Das so erzeugte     lla-Aeetoxy-17a-brom-          4-pregnen-3,

  20-dion    wird aus dem     wässrigen       Gemisch mittels 3 Portionen von jeweils  75     em3        Methylendichlorid    extrahiert. Die Ex  trakte werden zweimal mit. 50     em3    einer       lo/oigen        wässrigen        Natriumhydroxydlösung     gewaschen, hierauf so lange mit Wasser nach  gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist,  und hierauf über     wasserfreiem    Natriumsulfat  getrocknet und eingeengt, wobei man 0,452 g  eines Öls enthält.

   Dieses Öl, welches     11a-Acet-          oxy-17a-brom-4-pregnen-3,20-dion    enthält, wird  durch     Chromatographie    und     Umkristallisation          aus    Aceton und     Skellysolve    B     (Hexane)    ge  reinigt. und liefert 162 mg des reinen Produk  tes vom     Smp.    166-168  C.  



  Analyse: Berechnet für     Cz3H31Br04:        Br    17,70  Gefunden:     Br    17,65  Nach den Angaben von Beispiel 1 erhält  man unter Verwendung eines der Präparate  3 und 4 die folgenden     11a-Acyloxy-17a-halo-          gen-4-pregnen-3,20-dione     
EMI0007.0058     
  
    11a-Propionoxy-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  11.a-Butyroxy-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  11a-Valeroxy-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  1l <SEP> a-lsovaleroxy-17a-ehlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  Ila-Ilexanoyloxy-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  11a-ileptanoyloxy-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,

  
<tb>  1.1a-Uctanoyloxy-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  Ila-Benzoxy-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion, <SEP> .
<tb>  



  17.a-Phenylaeetoxy-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  lla-Toluyloxy-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  lla-(ss-Cyclopentylpropionoxy)-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  11a-Trimethylacetoxy-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  11a-Chloracet.oxy-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  lla-Dichloracetoxy-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  11a-Trichloracetoxy-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  lla-Bromacetoxy-17a-ehlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  11a-Anisoyloxy-17a-ehlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,
<tb>  11 <SEP> a-Gallyloxy-17a-chlor- <SEP> oder <SEP> -brom-4-pregnen-3,20-dion,

                11a-iVTandelyloxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-dion,          1la-Thioglycolyloxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-dion,          11a-Toluolsulfonyloxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-dion,          Ila-Benzolsulfonyloxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-dion,          Ila-ChlorbenzoLulfonyloxy-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-dion,          11a-(a-1\Taphthylsulfonyloxy)-17a-chlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-clion,

            lla-Benzolphosphonyloxy-17a-ehlor-    oder     -brom-4-pregnen-3,20-dion    usw.    b)     lla-Acetoxy-4,16-pregnaclien-3,20-dion.     1 g     11a-Acetoxy-17a-broin-4-pregnen-3,20-          dion    wird in 25     cm-'    trockenem     Pyridin    ge  löst und das Ganze unter     Rückfluss    während  24 Stunden erhitzt. Hierauf wird der grösste  Teil des     Pyridins    durch Destillation unter ver  mindertem     Druck    entfernt. Der Rückstand  wird hierauf in. 50     cm3        Benzol    gelöst.

   Dann  wird die     benzolische    Lösung mit 50     eins    Was  ser versetzt und das Gemisch so lange mit       1n    Salzsäure gewaschen, bis alles     Pyridin    ent  fernt     ist.        Anschliessend    wird die     benzolisehe     Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über  wasserfreiem     Magnesiumsulfat    getrocknet und  unter vermindertem Druck zur Trockne ein  geengt. Das zurückbleibende Öl     kristallisiert     spontan aus.

   Die so erhaltenen Kristalle aus       lla-Acetoxy-4,16-pregnadien-3,20-dion    werden       aus    einer Lösung, bestehend aus 2     cm3        Äthyl-          aeetat    und 20     cm3        Skellysolve    B     (Hexane),          iwzkristallisiert,    wobei man 708 mg (86,30/a)       11a-Acetoxy-4,16-pregnadien-3,20-dion    in Form  von Nadeln erhält.

   Durch eine zweite     Um-          kristallisation        aus    2,5     cm3        Isopropylalkohol     erhält man 622 mg     (75,70/a)    der vorgenann  ten Verbindung vom     Smp.    176-178 C.

      c)     Ila-0xy-4,16-pregnadien-3,20-dion.     Ein     Gemisch    von 740 mg     (2Millimol)        11a-          Acetoxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,    168 mg       Kaliumhydroxyd,    7     em3    Wasser und 20     cm3          gereinigtem        Dioxan    wird     unter        Rückfluss    wäh  rend 7 Stunden erhitzt.

   Das überschüssige  Alkali wird hierauf mit     i/lon    Salzsäure neu  tralisiert und das sich etwa abgeschiedene     Sili-          ziumdioxyd    durch Filtrieren beseitigt.. Die  flüchtigen     Lösungsmittel    werden durch Destil  lation unter vermindertem Druck entfernt,  während die letzten Spuren an Wasser durch       a.zeotrope        Destillation    mit Benzol     beseitigt       werden.

   Das als     Rückstand    verbleibende Öl,  welches     nicht    zum Kristallisieren gebracht  werden konnte, wird über 65g     Florisil    (was  serfreies     Magnesiumsilikat)        ehromatographiert.     Mit einer Lösung, enthaltend 1 Teil Aceton  und 9 Teile     Skellysolve    B     (Hexane),    wird  praktisch das ganze Material gewonnen.

   Diese  Fraktionen werden vereinigt, hierauf konzen  triert und der Rückstand aus einer Lösung  von- 15     cm3        Äthylaeetat    und 20     em3        Skelly-          solve    B     (Hexane)    umkristallisiert, wobei man  447 mg (680/0)     1.1a-Oxy-4,16-pregnadieii-3,20-          dion    vom     Smp.    179-180 C erhält.  



  Analyse  Berechnet für     C#,iH#1808:    C 76,79; H 8,59  Gefunden: C 76,92;     H    8,39    d)     4,16-Pregnadien-3,11,20-trion.     



  Man stellt einen Schlamm von Chromsäure  anhydrid und     Pyridin    durch langsame Zu  gabe unter Rühren von 250 mg     Chromsäur        e-          anhydrid    zu kaltem     Pyridin    bei etwa 15  C 7  her. Wie bereits eingangs erwähnt wurde,  muss das     Chromsäureanhydrid    dem     Pyridin     zugesetzt werden und nicht. umgekehrt, um  dadurch einer     Explosionsgefahr    zu begegnen.

    Dieser Schlamm wird dann mit einer Lösung s  von 250 mg     lla-Oxy-4,16        pregnadien-3,20-dion     in 10     cms        Pyridin        versetzt.    Das Gemisch wird       mehrmals    einer     Durchwirbelung        unterworfen     und über Nacht bei Zimmertemperatur     stehen-          gelassen.    Während dieser Zeit scheidet sieh     s     ein feinverteiltes,     dunkelrot.es    Produkt ab,  welches auf einem Filter gesammelt und mit       Pyridin    gewaschen wird.

   Die Waschflüssig  keit wird mit dem Filtrat     vereinigt    und bei  25  C unter vermindertem Druck auf ein klei- 9  nes Volumen eingedampft. Diese     Lösung    wird  mit 25     cm3    Benzol versetzt und die Lösung  hierauf mit     1n    Salzsäure so lange gewaschen,           his    die     Wasehflüssigkeit    sauer ist.. Beim letz  ten     Wasehvorgang    bildet sich eine Emulsion,  weshalb beide Phasen durch ein     Celitfilter     (aus     Diatomeenerde)    filtriert werden, worauf  mit Benzol gewaschen wird.

   Die geklärten  Phasen werden hernach getrennt. und die     Ben-          zolschicht    mit Wasser gewaschen,     bis    sie neu  tral.     ist,    dann über     wasserfreiem    Magnesium  sulfa.t getrocknet und unter     vermindertem          Druck    zu einem Öl eingeengt.

       Dieses    verblei  bende<B>Öl</B>     kristallisiert    spontan, worauf die an  fallenden Kristalle aus einer     Äthylacetat-          Skellysolve    B     (Hexane)-Lösung        umkristalli-          siert    werden. Die so erhaltenen Nadeln wiegen  151 mg, was einer     Ausbeute    von     60,41/o    ent  spricht.

   Nach einer weiteren     Umkristallisie-          rung    aus einer Lösung von     Äthylacetat    und       *Skellysolve        B    erhält man das     4,16-Pregnadien-          3,11,20-trion    vom     Smp.    202-204  C. Das In  frarotspektrum stimmt mit dem für     diese    Ver  bindung     erwarteten    überein.  



  Die Oxydation kann auch auf folgende  Weise durchgeführt werden:       11a-Oxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,    gelöst  in Benzol, wird mit einer Lösung von Na  triumdiehromat in wässriger     Schwefelsäure     bei einer Temperatur von etwa 15  C während  6 Stunden verrührt. Die     Benzolsehicht.    wird  von der     wässrigen        Dichromatschicht    getrennt,       zuerst    mit.     Nat.riumcarbonat        und    dann mit       Wasser    neutral gewaschen, über     wasserfreiem          Magnesiumsulfat    getrocknet und zu einem Öl  eingedampft.

   Aus     Äthylacetat    und     Skellysolve     B     (Hexane)    umkristallisiert, erhält man     4,16-          Pregnadien-3,11,20-trion.            Beispiel   <I>2</I>  a)     11a-Benzoyloxy-17a-brom-4-pregnen-          3,        20-(lion.     



  Eine in Essigsäure gelöste Lösung von       4,17a-Dibrom-lla-benzoyloxy-pregnan-3,20-          dion    wird mit einer Lösung von     2,4-Dinitro-          phenylhydrazin-hydrochlorid    und     Natriumace-          tat.    in Essigsäure vermischt..

   Nach     18stündi-          gem    Rühren bei Zimmertemperatur giesst man  das Gemisch in Wasser, worauf man durch  Extrahieren mit     Methylendichlorid    das     3-(2,4-          Dinitro-phenyl)-hydrazon        des    11a-Benzoyloxy-         17a-brom-4-pregnen-3,20-dions    erhält. Diese  letztere Verbindung wird dann     mit        p-Oxy-          benzaldehyd    in     essigsaurer    Lösung erhitzt,  wobei man das     11a-Benzoyloxy-17a-brom-4-          pregnen-3,20=dion    erhält.  



  Bei der Behandlung von     11a-Benzoyloxy-          4,17a-dibrom-pregnan-3,20-dion    mit     3,5-Dini-          tro-phenylhydra.zin,        Phenylhydrazin,        para-          Nitro-phenylhydrazin,        Semicarbazid    oder     a-          bzw.        ,B-Naphthylsemicarbazid    anstatt     2,4-Dini-          trophenylhydrazin,    und mit     Brenztrauben-          säure,

          Brenztraubensäurealdehyd    oder mit       Carboxybenzaldehyden    anstatt     p-Oxy-benzal-          dehyd    in der gleichen Weise, wie in diesem       Beispiel    angegeben wurde, erhält man eben  falls     11a-Benzoyloxy-17a-brom-4-pregnen-3,20-          dion.     



  b)     11a-Benzoyloxy-4,16-pregnadien-3,2.0-          dion.     



  Eine Lösung von     11a-Benzoyloxy-17a-brom-          4-pregnen-3,20-dion,    gelöst in     Collidin,    wird  während 2'4 Stunden auf eine Temperatur  von etwa. 110-120  C erwärmt. Hierauf wird  das     Reaktionsgemisch    mit Äther verdünnt und  wiederholt mit. 1n Salzsäure     zwecks    Entfer  nung des     Collidins    gewaschen. Die überschüs  sige Säure wird aus der ätherischen Lösung  durch Waschen mit einer     Natriumcarbonat-          lösung    und schliesslich mit     Wasser    entfernt.

         Die    Ätherlösung wird .dann über wasserfreiem  Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.  Der so erhaltene Rückstand wird in der im       Beispiel    1 a) beschriebenen Weise     chromato-          graphiert,    wobei man     11a-Benzoyloxy-4,16-          pregnadien-3,20-dion    erhält.  



  c)     11@a-Hydroxy        4,16-pregnadien-3,20-dion.     Die obige Verbindung wird in der im Bei  spiel 1 c)     beschriebenen    Weise durch Hydro  lyse von     11a-Benzoyloxy-4,16-pregnadien-3,20-          dion    mittels     Kaliumhydroxyd    in     wässrigem          Dioxan    erhalten.  



  Die Oxydation zum     4,16-Pregnadien-3,11,          20-trion    kann gemäss     Beispiel    1 d) erfolgen.  Arbeitet man nach den Angaben von Bei  spiel 1 b) und     Beispiel    2 b), so kann man  durch Erhitze. mit     Pyridin,        Collidin,        Lutidin,              Picolin    oder mit andern Basen weitere     11a-          Acyloxy-4,16        pregnadien-3,20-dione    herstellen;  solche Verbindungen sind z.

   B.:       lla-PropionyloxyJ4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-Butyro-xy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-Valeroxy        4,16-pregnadien-3,20-dion,          lla-Hexauoyloxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-Heptanoyloxy-4,16-pregnadien        3,20-dion,          11a-Octanoyloxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-Phenylacetoxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          lla-Toluyloxy-4,16        pregnadien-3,20-dion,          1.1a-Trimethylacetoxy-4,16-pregnadien-3,20-          dion,

            11a-Chloracetoxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-Bromacetoxy-4,16-pregnadien        3,20-dion,          11a-Dichlora.cet(>xy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          lla-Trichloracetoxy-4,16-pregnadien        3,20-dion,          1la-Anisoyloxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-Gallyloxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-Mandelyloxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,          11a-Thioglycolyloxy-4,16-p@regnadien-3,20-dion,          lla-Toluolsulfonyloxy-4,16-pregnadien-3,20-          dion,

            Ila-Benzolsulfonyloxy-4,16-pregnadien-3,20-          dion,          11a-Chlorbenzolsulfonyloxy-4,16-pregnadien-          3,20-dion,          11,a-        (a-I\Taphthylsulfonyloxy)        -4,16-pregnadien-          3,20-dion,          11a-Benzolphosphonyloxy        4,16-pregnadien-          3,20-dion    usw.

      Werden diese Verbindungen wie in Bei  spiel 1 c) und Beispiel 2 c) durch Erhitzen  mit Natrium- oder     Kaliumhydroxyd    in     wäss-          rigem        Dioxan,        Methylalkohol,    Äthylalkohol  oder     tert.        Butylalkohol    behandelt, so erhält  man     11a-Oxy-4,16        pregnadien-3,20-dion.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4,16-pre- gnadien-3,11,20 trion, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Hydrazon des 11a-acyloxy-17a- halogen-4-pregnen-3,20-dions durch Umsetzung eines 4,17a-Dihalogen-lla-acyloxy-pregnan- 3,20-dions mit einem organischen Hydrazin bil det,

   das so erzeugte 3-Hydrazon zum entspre chenden lla-Acyloxy-17a-halogen-4-pregnen- 3,20-dion hydrolysiert, die so erhaltene Ver bindung zum entsprechenden 11a-Acyloxy-4, 16-pregnadien-3,20-dion dehydrohalogeniert, den so gebildeten 11a-Ester zum 11a-Oxy-4,16- pregnadien-3,20-dion hydrolysiert und diese letztere Verbindung zum 4,16-Pregnadien- 3,11,

   20-trion oxydiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des 3-Hydrazons durch eine Austauschreaktion mit einem Aldehyd oder Keton und die De- hydrohalogenierung des 11a-Aeyloxy-17a-halo- gen-4-pregnen-3,20-dions durch Erhitzen mit einem Amin erfolgt, während die Hydrolyse des 11a-EI st.ers zum 11a-Oxy-4,16-pregna.dien- 3,

   20-dion mittels eines Alkalimetallhydroxy ds und die letztendliche Oxydation zum Endpro dukt mit einer Pyridin-Chromsäureanhydrid- Komplexverbindung geschieht. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Hydrolyse des 3-Hydrazons Brenz- traubensäure verwendet wird. 3.

   Verfahren nach P.atentansprueh und Unteransprueh 1, dadurch gekennzeiehnet., dass zur Hydrolyse des 3-Hydrazons Brenz- traubensäurealdehyd verwendet -wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichuet, da.ss zur Hydrolyse des 3-Hydrazons ein Benz aldehyd verwendet wird. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man ein 4,17a- Dichlor-lla-acyloxy-pregnan-3,20-dion mit Semicarbazid umsetzt, das so erhaltene 3 Semicarbazon des 11a.-Acjoxy-17a-ehlor-4-pre,- gnen-3,20-dions mit Brenztraubensäure zwecks Erzeugung des entsprechenden lla-Acyloxy- 17a-chlor-4-pregnen-3,20-dions behandelt, die so erhaltene Verbindung zur Herstellung des entsprechenden lla-Acyloxy-4,

   16-pregnadien- 3,20-dions mit. Pyridin erhitzt, den so erhal tenen 11a-Ester mit einem Alkalimetall- hydroxyd zum Ila-Oxy-4,16-pregnadien-3,20- dion hydrolysiert und diese letztere Verbin dung mit einer Pyridin-Chromsäureanhydrid- Komplexverbindung zum 4,16-Pregnadien- 3,11,20-trion oxydiert. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeiehnet, .dass man ein 4,17a- Dibrom-lla-acyloxy-pregnan-3,20-.dion mit Semicarbazid umsetzt, das so erhaltene 3 Semicarbazon von 11a-Acyloxy-17a-brom-4- preaiien-3,20-dion mit.

   Brenztraubensäure be handelt und das so erhaltene 11a-Acyloxy-17a- brom-4-pregnen-3,20=dion mit Pyridin erhitzt, das so erhaltene 11a-Acyloxy-4,16-pregnadien- 3, 20-dion mit einem A.lkalimetallhy droxy d zum 11a-Oxy-4,16-pregnadien-3,

   20-dion hydroly- siert und diese letztere Verbindung mit einer Pyridin-Chr omsäureanhydrid-Komplexverbin- dung zum 4,16-Pregnadien-3,11,20-trion oxy diert. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass 4,17-Dibrom-lla-acetoxy-pregnan-3,20- dion verwendet wird.