CH331994A

CH331994A - Verfahren zur Herstellung neuer Polythioharnstoffe

Info

Publication number: CH331994A
Authority: CH
Inventors: Robert Dr Neher
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1955-02-01
Filing date: 1955-02-01
Publication date: 1958-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Polythioharnstoffe
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von hoehmolekularen Polythiollarnstoffen, welche die Gruppierung (-I-NH-CS-NI-I-)"enthalten, worin R für einen durch eine freie oder veresterte Sulfogruppe substituierten Rest der Formel.-Ar-oder-Ar-Z-Ar- steht, und wobei innerhalb der Verbindung jeder beliebige Rest R mit einer weiteren Thioharnstoffgruppe oder einer freien Amino grippe verbunden ist. Dabei bedeutet-Ar einet rylen-, insbesonderc einen Phenylenrest, Z eine direkte Bindung oder ein Brüeken ,,, lied und n eine solche Zahl, dass das Mole kulargewieht der Verbindung grosser als 1000 ist.

Eine veresterte Sulfogruppe ist insbesondere eine mit einem aliphatischen Alkohol, wie Methylalkohol, veresterte Sulfogruppe.

I) iese Polvthioharnstoffe können weitere Sub- stituenten t. ragen, so insbesondere an den Arylenresten vorzugsweise Methylgruppen oder zusätzliehe freie oder veresterte Sulfogruppen. Zwei durch ein Brüekenglied Z ver bundene Arylenreste können auch jeweils in o-Stellung zu Z durch eine Kohlenstoff-Koh lenstoffbindung miteinander verbunden sein.

Aueh die einzelne Verbindung kann gleiche oder versehiedene Reste R enthalten.

Besonders wertvoll sind Polythioharnstoffe mit der obgenannten Gruppierung und ihre Salze, worin R einen solchen durch eine freie oder veresterte Sulfogruppe substituierten Rest der Formel-Ar-oder-Ar-Z-Ar- bedeutet, in welcher-Ar-ein Phenylen (1,4)-Rest ist, der vorzugsweise keine weiteren Substituenten trägt oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, Z für eine direkte Bindung oder einen niedrigen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, vor allem die Gruppen -C---C-,-CH=CH-,-CH2-CH2-oder für die Gruppen-NH-,-S-,-S-S- steht, und n eine solche Zahl darstellt, dass das Molekulargewicht zwischen 103 und 106 liegt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte können aueh Gemische der genannten Polythioharnstoffe mit verschiedenem Molekulargewicht darstellen. Besonders wertvoll sind Polythioharnstoffe mit der obgenannten Grup- pierung, worin R für einen Rest der Formel
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steht und deren Molekulargewicht zwischen 103 und 106 liegt oder Mischungen solcher Verbindungen mit verschiedenen Werten von n und die Salze und Ester davon. Hervorzuheben ist das in Beispiel 2 beschriebene Gemisch von Polythioharnstoffen mit der obgenannten Gruppierung, worin R den Rest
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bedeutet, wobei jeder Diphenylendisulfosäurerest mit einer weiteren Thioharnstoffgruppe ) der einer freien Aminogruppe verbunden ist, und das einen Zersetzlmgsbeginn von über 300 aufweist, und seine Salze.

Wertvoll sind ebenso Polythioharnstoffe mit der obgenannten Gruppierung, worin R Für einen Rest der Formel
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steht, und deren Molekulargewicht zwischen 103 und 106 liegt oder Mischungen solcher Verbindungen mit versehiedenen Werten von n, und die Salze und Ester davon. Hervor zuheben ist das in Beispiel 1 beschriebene Gemisch von Polythioharnstoffen mit der obgenannten Gruppierung, worin R den Rest
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bedeutet, wobei jeder Stilbendisulfosäurerest mit einer weiteren Thioharnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist und das einen Zersetzungsbeginn von über 300 aufweist, und seine Salze.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Anti-Virus-Wirkung. Sie sollen als Heilmittel, insbesondere bei durch Viren an Menschen und Tieren verursachten Krankheiten oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden. So wird durch die genannten Verbindungen in einer Konzentration von 10-6 die Vermehrung von Influenza-oder New Castle-Disease-Virus in bebrüteten Hühnerembryonen gehemmt. Ihre Verabfolgung an Laboratoriumstiere (zum Beispiel Kaninchen) verursacht eine deutliehe Veränderung der Gewebe und des Blutes im Sinne einer Herabsetzung der Empfänglichkeit für Viren.

Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen gewonnen, indem man Verbindungen der Formel H, N-R-NH, oder HgN- (-R-NHCSNH-) ,-R-NHs, worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt und m eine solche Zahl bedeutet, dass das Molekulargewicht nicht grösser als 1000 ist, mit durch Kondensation mit zwei pri mären Aminogruppen die Thioharnstoffgrup- pierung-NH-CS-NH-bildenden Verbin dungen behandelt. Demgemäss lässt sich ein Amin der obigen Formel zum Beispiel mit einem Dihalogenid der Thiokohlensäure, wie Thiophosgen, vorzugsweise in wässerigem, besonders saurem Medium, gegebenenfalls unter Erhitzen umsetzen.

Die verfahrensgemäss verwendeten Aus- gangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Anstatt der freien Amine kann man als Ausgangsstoffe auch solche Verbindungen verwenden, die unter den Reaktionsbedingungen in die freien Amine übergehen. Sulfosäuren können auch in Form ihrer Metallsalze Verwendung finden. Es ist auch möglich, ver sehiedene Diamine gleichzeitig der genannten Umsetzung zu unterwerfen, so dass gemischte Verbindungen oder Mischungen entstehen. Als Ausgangsstoffe verwendet man vorzugsweise solche, die zu den oben als besonders wertvoll bezeiehneten Verbindungen führen.

Die Reaktionen werden in An-oder Ab- wesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Katalysatoren und bzw. oder Kondensationsmitteln, bei gewöhnlieher oder erhöh- ter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck durehgefiihrt.

Entstehen verfahrensgemäss Mischungen von Polythioharnstoffen, so können diese nach bekannten Methoden, zum Beispiel physika lisehen Verfahren, voneinander getrennt werden ; es kann jedoeh aueh vorteilhaft sein, die Mischungen als solche zu verwenden, da sie eine durch synergistisehe Effekte ver besserte Wirkung besitzen können.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Sulfonsäuren, ihrer Ester oder ihrer Salze. Ester und Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Säuren verwandeln, während anderseits aus den freien Säuren in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Basen, wie Metallhydroxyden oder-carbonaten, zum Peispiel Alkali-oder Erdalkalihydroxyden oder Ammoniak, die entsprechenden Salze oder durch Veresterung, zum Beispiel mit Diazomethan, die Ester gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel zum Beispiel in Form pharmazeatiseher Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem l'tir die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen or ganisehen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Ole, Ben zylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arz neimittelträger. Die pharmazeutischen Präpa- rate können zum Beispiel als Tabletten, Dra gees.

Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Kon servierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, zum Beispiel antibakterielle oder Anti virus-Stoffe, enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden a. ngegeben.

Beispiel 1
Man löst 70 g 4, 4'-Diaminostilben-2, 2'disulfosäure in 800 cm3 Wasser unter Zugabe von 170 cm3 2-n. Natronlauge, vermischt die filtrierte Lösung mit einer Lösung von 160 g Natriumacetat in 800 cm3 Wasser und lässt innerhalb 11/2 Stunden 40 g Thiophosgen in 360 cm3 Aceton unter DRühren oder Vibrieren zutropfen. Die Reaktion wird 5 Stunden weiter unterhalten, wobei sich eine Fällung abscheidet und das PEI auf 5 sinkt. Die Diazoprobe ist gegenüber dem Ausgangsmaterial stark verändert.

Das Reaktionsgemisch wird mit 100 cm3 konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei alles in Lösung geht und dann mit 1800 cm3 gesättigter Natriumchloridlösung versetzt. Die entstehende Fällung wird abzentrifugiert und bei 90 getrocknet.

Das so erhaltene, durch Dialyse gegen Wasser von Salzen und Verunreinigungen befreite Produkt entspricht einem Gemisch von Polythioharnstoffen mit der Gruppierung
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wobei innerhalb der Verbindung jeder Stilbendisulfosäurerest mit einer weiteren Thioharnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, und stellt ein rotbraunes Pul ver dar mit einem Zersetzungsbeginn von über 300 . Es ist sowohl in der Form der freien Säure als auch ihrer Alkalisalze und besonders der Ammoniumsalze in Wasser gut löslich.

Das so erhaltene Produkt kann wie folgt verestert werden :
10 g des erhaltenen Produktes werden in 300 cm3 Wasser gelöst bzw. suspendiert.

Dann gibt man 150 cm3 Methanol zu, kühlt mit Eis und versetzt unter Schutteln portionenweise mit einer ätherischen Diazo methanlösung im Überschuss. Es findet eine starke Stickstoffentwicklung statt. Wenn diese aufgehort hat, wird die wässerig-methano- lische Schicht abgetrennt und im Vakuum bei 40 eingedampft. Das so erhaltene wasser- lösliche Produkt entspricht einem Gemisch von Polythioharnstoffen mit der Gruppierung
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wobei innerhalb der Verbindung jeder Stilbendisulfosäuredimethylesterrest mit einer weiteren Thioharnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist. Es ist in Wasser löslich und beginnt sich ab 2180 zu zersetzen.

Beispiel 2
Man löst 10 g Benzidin-2, 2'-disulfosaure in 70 ce3 Wasser unter Zugabe von 34 cmô 2-ni Natronlauge, vermischt mit einer Losung von 20 g Natriumacetat in 100 em3 Wasser und lässt innert 15 Minuten 5 g Thiophosgen in 45 cm3 Aceton unter Rühren oder Vibrieren zutropfen. Die Reaktion wird noch 2 Stunden weiter unterhalten, naeh denen das PH auf 4 gefallen und die Diazoprobe negativ ist.

Die Reaktionslosung wird mit 10 emS konzentrierter Salzsäure auf PH 1 angesäuert und mit 300 cm3 gesättigter Kochsalzlösung versetzt. Es scheidet sich eine ölige Masse ab, die sich nach Durchschütteln mit Aceton verfestigt. Das Produkt wird abgetrennt, mit wenig wässerigem Aceton gewaschen und auf dem Tonteller getrocknet. Das so erhaltene Produkt entspricht einem Gemisch von Polythioharnstoffen mit der Gruppierung
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wobei innerhalb der Verbindung jeder Di phenylendisulfosäurerest mit einer weiteren Thioharnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, und stellt ein rötlich- braunes Pulver dar, welches ab 300 Zerset zungserscheinungen zeigt.

Es ist in Form der Alkalisalze und besonders der Ammoniumsalze in Wasser gut loslich.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen Polythioharnstoffen, dadurch gekenn- zeichnet, dass man Verbindungen der Formel H2N-I-NH2 oder H2N- (-R-NHCSNH-) -R-NH2, worin R für einen durch eine freie oder veresterte Sulfogruppe substituierten Rest der Formel-Ar-oder-Ar-Z-Ar-steht, worin-Ar-einen Arylenrest und Z eine direkte Bindung oder ein Brückenglied bedeutet, und m eine solche Zahl bedeutet, dass das Molekulargewicht nicht grosser als 1000 ist, mit durch Kondensation mit zwei pri- mären Aminogruppen die Thioharnstoffgruppierung-NH-CS-NH-bildenden Verbindungen behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die so erhaltenen hochmolekularen Polythioharnstoffe mit freien Sulfogruppen in die entsprechenden Sulfoester überführt.

2. Verfahren nach Patent ansprueh und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Amine mit einem Dihalogenid der Thiokohlensäure umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Amine mit Thiophosgen umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteranspriichen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in wässerigsaurem Medium vornimmt.