Verfahren zur Herstellung neuer Polythioharnstoffe
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von hoehmolekularen Polythiollarnstoffen, welche die Gruppierung (-I-NH-CS-NI-I-)"enthalten, worin R für einen durch eine freie oder veresterte Sulfogruppe substituierten Rest der Formel.-Ar-oder-Ar-Z-Ar- steht, und wobei innerhalb der Verbindung jeder beliebige Rest R mit einer weiteren Thioharnstoffgruppe oder einer freien Amino grippe verbunden ist. Dabei bedeutet-Ar einet rylen-, insbesonderc einen Phenylenrest, Z eine direkte Bindung oder ein Brüeken ,,, lied und n eine solche Zahl, dass das Mole kulargewieht der Verbindung grosser als 1000 ist.
Eine veresterte Sulfogruppe ist insbesondere eine mit einem aliphatischen Alkohol, wie Methylalkohol, veresterte Sulfogruppe.
I) iese Polvthioharnstoffe können weitere Sub- stituenten t. ragen, so insbesondere an den Arylenresten vorzugsweise Methylgruppen oder zusätzliehe freie oder veresterte Sulfogruppen. Zwei durch ein Brüekenglied Z ver bundene Arylenreste können auch jeweils in o-Stellung zu Z durch eine Kohlenstoff-Koh lenstoffbindung miteinander verbunden sein.
Aueh die einzelne Verbindung kann gleiche oder versehiedene Reste R enthalten.
Besonders wertvoll sind Polythioharnstoffe mit der obgenannten Gruppierung und ihre Salze, worin R einen solchen durch eine freie oder veresterte Sulfogruppe substituierten Rest der Formel-Ar-oder-Ar-Z-Ar- bedeutet, in welcher-Ar-ein Phenylen (1,4)-Rest ist, der vorzugsweise keine weiteren Substituenten trägt oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, Z für eine direkte Bindung oder einen niedrigen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, vor allem die Gruppen -C---C-,-CH=CH-,-CH2-CH2-oder für die Gruppen-NH-,-S-,-S-S- steht, und n eine solche Zahl darstellt, dass das Molekulargewicht zwischen 103 und 106 liegt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte können aueh Gemische der genannten Polythioharnstoffe mit verschiedenem Molekulargewicht darstellen. Besonders wertvoll sind Polythioharnstoffe mit der obgenannten Grup- pierung, worin R für einen Rest der Formel
EMI1.1
steht und deren Molekulargewicht zwischen 103 und 106 liegt oder Mischungen solcher Verbindungen mit verschiedenen Werten von n und die Salze und Ester davon. Hervorzuheben ist das in Beispiel 2 beschriebene Gemisch von Polythioharnstoffen mit der obgenannten Gruppierung, worin R den Rest
EMI1.2
bedeutet, wobei jeder Diphenylendisulfosäurerest mit einer weiteren Thioharnstoffgruppe ) der einer freien Aminogruppe verbunden ist, und das einen Zersetzlmgsbeginn von über 300 aufweist, und seine Salze.
Wertvoll sind ebenso Polythioharnstoffe mit der obgenannten Gruppierung, worin R Für einen Rest der Formel
EMI2.1
steht, und deren Molekulargewicht zwischen 103 und 106 liegt oder Mischungen solcher Verbindungen mit versehiedenen Werten von n, und die Salze und Ester davon. Hervor zuheben ist das in Beispiel 1 beschriebene Gemisch von Polythioharnstoffen mit der obgenannten Gruppierung, worin R den Rest
EMI2.2
bedeutet, wobei jeder Stilbendisulfosäurerest mit einer weiteren Thioharnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist und das einen Zersetzungsbeginn von über 300 aufweist, und seine Salze.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Anti-Virus-Wirkung. Sie sollen als Heilmittel, insbesondere bei durch Viren an Menschen und Tieren verursachten Krankheiten oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden. So wird durch die genannten Verbindungen in einer Konzentration von 10-6 die Vermehrung von Influenza-oder New Castle-Disease-Virus in bebrüteten Hühnerembryonen gehemmt. Ihre Verabfolgung an Laboratoriumstiere (zum Beispiel Kaninchen) verursacht eine deutliehe Veränderung der Gewebe und des Blutes im Sinne einer Herabsetzung der Empfänglichkeit für Viren.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen gewonnen, indem man Verbindungen der Formel H, N-R-NH, oder HgN- (-R-NHCSNH-) ,-R-NHs, worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt und m eine solche Zahl bedeutet, dass das Molekulargewicht nicht grösser als 1000 ist, mit durch Kondensation mit zwei pri mären Aminogruppen die Thioharnstoffgrup- pierung-NH-CS-NH-bildenden Verbin dungen behandelt. Demgemäss lässt sich ein Amin der obigen Formel zum Beispiel mit einem Dihalogenid der Thiokohlensäure, wie Thiophosgen, vorzugsweise in wässerigem, besonders saurem Medium, gegebenenfalls unter Erhitzen umsetzen.
Die verfahrensgemäss verwendeten Aus- gangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Anstatt der freien Amine kann man als Ausgangsstoffe auch solche Verbindungen verwenden, die unter den Reaktionsbedingungen in die freien Amine übergehen. Sulfosäuren können auch in Form ihrer Metallsalze Verwendung finden. Es ist auch möglich, ver sehiedene Diamine gleichzeitig der genannten Umsetzung zu unterwerfen, so dass gemischte Verbindungen oder Mischungen entstehen. Als Ausgangsstoffe verwendet man vorzugsweise solche, die zu den oben als besonders wertvoll bezeiehneten Verbindungen führen.
Die Reaktionen werden in An-oder Ab- wesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Katalysatoren und bzw. oder Kondensationsmitteln, bei gewöhnlieher oder erhöh- ter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck durehgefiihrt.
Entstehen verfahrensgemäss Mischungen von Polythioharnstoffen, so können diese nach bekannten Methoden, zum Beispiel physika lisehen Verfahren, voneinander getrennt werden ; es kann jedoeh aueh vorteilhaft sein, die Mischungen als solche zu verwenden, da sie eine durch synergistisehe Effekte ver besserte Wirkung besitzen können.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Sulfonsäuren, ihrer Ester oder ihrer Salze. Ester und Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Säuren verwandeln, während anderseits aus den freien Säuren in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Basen, wie Metallhydroxyden oder-carbonaten, zum Peispiel Alkali-oder Erdalkalihydroxyden oder Ammoniak, die entsprechenden Salze oder durch Veresterung, zum Beispiel mit Diazomethan, die Ester gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel zum Beispiel in Form pharmazeatiseher Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem l'tir die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen or ganisehen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Ole, Ben zylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arz neimittelträger. Die pharmazeutischen Präpa- rate können zum Beispiel als Tabletten, Dra gees.
Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Kon servierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, zum Beispiel antibakterielle oder Anti virus-Stoffe, enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden a. ngegeben.
Beispiel 1
Man löst 70 g 4, 4'-Diaminostilben-2, 2'disulfosäure in 800 cm3 Wasser unter Zugabe von 170 cm3 2-n. Natronlauge, vermischt die filtrierte Lösung mit einer Lösung von 160 g Natriumacetat in 800 cm3 Wasser und lässt innerhalb 11/2 Stunden 40 g Thiophosgen in 360 cm3 Aceton unter DRühren oder Vibrieren zutropfen. Die Reaktion wird 5 Stunden weiter unterhalten, wobei sich eine Fällung abscheidet und das PEI auf 5 sinkt. Die Diazoprobe ist gegenüber dem Ausgangsmaterial stark verändert.
Das Reaktionsgemisch wird mit 100 cm3 konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei alles in Lösung geht und dann mit 1800 cm3 gesättigter Natriumchloridlösung versetzt. Die entstehende Fällung wird abzentrifugiert und bei 90 getrocknet.
Das so erhaltene, durch Dialyse gegen Wasser von Salzen und Verunreinigungen befreite Produkt entspricht einem Gemisch von Polythioharnstoffen mit der Gruppierung
EMI3.1
wobei innerhalb der Verbindung jeder Stilbendisulfosäurerest mit einer weiteren Thioharnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, und stellt ein rotbraunes Pul ver dar mit einem Zersetzungsbeginn von über 300 . Es ist sowohl in der Form der freien Säure als auch ihrer Alkalisalze und besonders der Ammoniumsalze in Wasser gut löslich.
Das so erhaltene Produkt kann wie folgt verestert werden :
10 g des erhaltenen Produktes werden in 300 cm3 Wasser gelöst bzw. suspendiert.
Dann gibt man 150 cm3 Methanol zu, kühlt mit Eis und versetzt unter Schutteln portionenweise mit einer ätherischen Diazo methanlösung im Überschuss. Es findet eine starke Stickstoffentwicklung statt. Wenn diese aufgehort hat, wird die wässerig-methano- lische Schicht abgetrennt und im Vakuum bei 40 eingedampft. Das so erhaltene wasser- lösliche Produkt entspricht einem Gemisch von Polythioharnstoffen mit der Gruppierung
EMI4.1
wobei innerhalb der Verbindung jeder Stilbendisulfosäuredimethylesterrest mit einer weiteren Thioharnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist. Es ist in Wasser löslich und beginnt sich ab 2180 zu zersetzen.
Beispiel 2
Man löst 10 g Benzidin-2, 2'-disulfosaure in 70 ce3 Wasser unter Zugabe von 34 cmô 2-ni Natronlauge, vermischt mit einer Losung von 20 g Natriumacetat in 100 em3 Wasser und lässt innert 15 Minuten 5 g Thiophosgen in 45 cm3 Aceton unter Rühren oder Vibrieren zutropfen. Die Reaktion wird noch 2 Stunden weiter unterhalten, naeh denen das PH auf 4 gefallen und die Diazoprobe negativ ist.
Die Reaktionslosung wird mit 10 emS konzentrierter Salzsäure auf PH 1 angesäuert und mit 300 cm3 gesättigter Kochsalzlösung versetzt. Es scheidet sich eine ölige Masse ab, die sich nach Durchschütteln mit Aceton verfestigt. Das Produkt wird abgetrennt, mit wenig wässerigem Aceton gewaschen und auf dem Tonteller getrocknet. Das so erhaltene Produkt entspricht einem Gemisch von Polythioharnstoffen mit der Gruppierung
EMI4.2
wobei innerhalb der Verbindung jeder Di phenylendisulfosäurerest mit einer weiteren Thioharnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, und stellt ein rötlich- braunes Pulver dar, welches ab 300 Zerset zungserscheinungen zeigt.
Es ist in Form der Alkalisalze und besonders der Ammoniumsalze in Wasser gut loslich.
Process for the production of new polythioureas
The invention relates to a process for the preparation of high molecular weight polythiol-ureas which contain the grouping (-I-NH-CS-NI-I -) ", in which R is a radical of the formula -Ar- or which is substituted by a free or esterified sulfo group -Ar-Z-Ar-, and where within the compound any radical R is linked to a further thiourea group or a free amino flu. Here -Ar is a ethylene, in particular a phenylene radical, Z is a direct bond or a bridge, ,, lied and n such a number that the molecular weight of the compound is greater than 1000.
An esterified sulfo group is especially a sulfo group esterified with an aliphatic alcohol such as methyl alcohol.
I) These polythioureas can contain further substituents. protrude, in particular on the arylene radicals, preferably methyl groups or additional free or esterified sulfo groups. Two arylene radicals connected by a bridge member Z can also be connected to one another in the o-position to Z by a carbon-carbon bond.
The individual compound can also contain identical or different radicals R.
Polythioureas with the above-mentioned grouping and their salts are particularly valuable, in which R is a radical of the formula -Ar- or -Ar-Z-Ar- which is substituted by a free or esterified sulfo group, in which -Ar-a phenylene (1,4 ) Radical, which preferably bears no further substituents or is substituted by a methyl group, Z for a direct bond or a lower divalent hydrocarbon radical, especially the groups -C --- C -, - CH = CH -, - CH2- CH 2 - or the groups - NH -, - S -, - SS-, and n represents a number such that the molecular weight is between 103 and 106.
The products obtained according to the invention can also be mixtures of the polythioureas mentioned with different molecular weights. Polythioureas with the above-mentioned grouping in which R is a radical of the formula are particularly valuable
EMI1.1
and whose molecular weight is between 103 and 106 or mixtures of such compounds with different values of n and the salts and esters thereof. The mixture of polythioureas described in Example 2 with the above grouping, in which R is the remainder, should be emphasized
EMI1.2
means, where each diphenylenedisulfonic acid residue is connected to a further thiourea group) or a free amino group, and which has an onset of decomposition of more than 300, and its salts.
Also useful are polythioureas with the above grouping, in which R is a radical of the formula
EMI2.1
and whose molecular weight is between 103 and 106, or mixtures of such compounds with various values of n, and the salts and esters thereof. The mixture of polythioureas described in Example 1 with the above group, in which R is the remainder, should be emphasized
EMI2.2
means where each stilbene disulfonic acid residue is linked to a further thiourea group or a free amino group and which has a start of decomposition of more than 300, and its salts.
The new compounds have valuable pharmacological properties. So they show a pronounced anti-virus effect. They are to be used as remedies, in particular for diseases caused by viruses in humans and animals, or as intermediate products for the manufacture of remedies. Thus, the compounds mentioned in a concentration of 10-6 inhibit the reproduction of influenza or New Castle disease virus in incubated chicken embryos. Their administration to laboratory animals (for example rabbits) causes a significant change in the tissues and blood in the sense of a reduction in susceptibility to viruses.
According to the invention, the new compounds are obtained by adding compounds of the formula H, NR-NH, or HgN- (-R-NHCSNH-), -R-NHs, where R has the meaning given above and m is a number such that the Molecular weight is not greater than 1000, treated with the thiourea grouping-NH-CS-NH-forming compounds by condensation with two primary amino groups. Accordingly, an amine of the above formula can be reacted, for example, with a dihalide of thiocarbonic acid, such as thiophosgene, preferably in an aqueous, particularly acidic medium, optionally with heating.
The starting materials used according to the process are known or can be obtained by methods known per se. Instead of the free amines, the starting materials used can also be those compounds which convert into the free amines under the reaction conditions. Sulphonic acids can also be used in the form of their metal salts. It is also possible to subject various diamines to the reaction mentioned at the same time, so that mixed compounds or mixtures are formed. The starting materials used are preferably those which lead to the compounds mentioned above as being particularly valuable.
The reactions are carried out in the presence or absence of diluents and / or catalysts and / or condensing agents, at normal or elevated temperature, in an open or closed vessel under pressure.
If mixtures of polythioureas are formed according to the process, these can be separated from one another by known methods, for example physical processes; However, it can also be advantageous to use the mixtures as such, since they can have an improved effect through synergistic effects.
Depending on the method of operation, the new compounds are obtained in the form of the free sulfonic acids, their esters or their salts. Esters and salts can be converted into the free acids in the usual way, while on the other hand from the free acids in a manner known per se by reaction with bases such as metal hydroxides or metal carbonates, for example alkali or alkaline earth metal hydroxides or ammonia, the corresponding salts or by Esterification, for example with diazomethane, the esters are obtained.
The new compounds can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known drugs middle beam. The pharmaceutical preparations can be, for example, tablets, Dragees.
Ointments, creams or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances, for example antibacterial or anti-virus substances.
In the following examples, the temperatures are in degrees Celsius a. given.
example 1
70 g of 4,4'-diaminostilbene-2,2'-disulfonic acid are dissolved in 800 cm3 of water with the addition of 170 cm3 of 2-n. Sodium hydroxide solution, the filtered solution is mixed with a solution of 160 g of sodium acetate in 800 cm3 of water and 40 g of thiophosgene in 360 cm3 of acetone are added dropwise within 11/2 hours while stirring or vibrating. The reaction is continued for 5 hours, a precipitate separating out and the PEI dropping to 5. The diazo sample has changed significantly compared to the original material.
The reaction mixture is acidified with 100 cm3 of concentrated hydrochloric acid, everything going into solution and then 1800 cm3 of saturated sodium chloride solution is added. The resulting precipitate is centrifuged off and dried at 90 °.
The product thus obtained, freed from salts and impurities by dialysis against water, corresponds to a mixture of polythioureas with the grouping
EMI3.1
wherein within the compound each stilbene disulfonic acid residue is linked to a further thiourea group or a free amino group, and represents a red-brown powder with a start of decomposition of over 300. It is readily soluble in water both in the form of the free acid and its alkali salts and especially the ammonium salts.
The product thus obtained can be esterified as follows:
10 g of the product obtained are dissolved or suspended in 300 cm3 of water.
150 cm3 of methanol are then added, the mixture is cooled with ice and an excess of an ethereal diazo methane solution is added in portions while shaking. There is a strong evolution of nitrogen. When this has stopped, the aqueous-methanolic layer is separated off and evaporated at 40 in a vacuum. The water-soluble product thus obtained corresponds to a mixture of polythioureas with the group
EMI4.1
wherein within the compound each stilbene disulfonic acid dimethyl ester residue is linked to a further thiourea group or a free amino group. It is soluble in water and begins to decompose from 2180 onwards.
Example 2
Dissolve 10 g of benzidine-2,2'-disulphonic acid in 70 ce3 water with the addition of 34 cmô 2 ni sodium hydroxide solution, mix with a solution of 20 g sodium acetate in 100 em3 water and leave 5 g thiophosgene in 45 cm3 acetone within 15 minutes Add dropwise while stirring or vibrating. The reaction is maintained for another 2 hours, after which the pH has dropped to 4 and the diazo sample is negative.
The reaction solution is acidified to pH 1 with 10 emS concentrated hydrochloric acid, and 300 cm3 of saturated sodium chloride solution are added. An oily mass separates out, which solidifies after shaking with acetone. The product is separated off, washed with a little aqueous acetone and dried on a clay plate. The product thus obtained corresponds to a mixture of polythioureas with the grouping
EMI4.2
where within the compound each diphenylenedisulfonic acid residue is linked to a further thiourea group or a free amino group, and represents a reddish-brown powder, which shows signs of decomposition from 300 onwards.
It is readily soluble in water in the form of the alkali salts and especially the ammonium salts.