CH332006A

CH332006A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH332006A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Ruschig; Walter Dr Aumueller; Gerhard Dr Korger; Hans Dr Wagner; Joseph Dr Scholz; Alfred Dr Baender
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1929-12-05
Filing date: 1956-03-27
Publication date: 1958-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass ein zelne Verbindungen aus der liörperklasse der Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den Blutzuckerwert von Versuchstieren, z. B. von IIunden, zu senken. So führt z. B. p-Amino-benzol-sulfamido-isopropyl-thiodiazol eine mässige Senkung des Blutzuckerwertes bei Hunden f r 4 bis 6 Stunden herbei [vgl. Jean ta Barre u. Jean Reuse, Ares neerland. physiol. 28 (1947), Seite 475].

Weiterhin sind einzelne Vertreter von Benzolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N-Benzol sulfonyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N'-phe- nyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N',N'-diÏthylharnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harnstoff, N-p Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstoff (vgl. Chem.

Rev., Bd. 50, Seite 28ss9). Technische Bedeu tung haben diese Stoffe bisher nicht erlangt.

Weitere Produkte aus der Reihe der Sulfonyl- harnstoffe sind aus der amerikanischen Pa tentsehrift Nr. 2390253 und der französisehen I'atentsehrift Nr. 993465 bekannt.

(Tegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen hlutzuekersenkend wirksamen Benzolsulfonyl- harnstoffen ohne chemotherapeutische Eigen- sehaften der Formel
R-SO2-NH-CO-NH-R1, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Ri einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphati- schen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeiehnet ist, dass man Sulfonsäurehalogenide der Formel
R-SO2-Hal mit Isoharnstoffäthern der Formel
EMI1.1
umsetzt, wobei R2 fiir einen niedrigmole kularen Kohlenwasserstoffrest steht,

und die erhaltenen Kondensationsprodukte hydroly siei-t. Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Sa'lze überführt werden. Dabei ist es von Vorteil, die Isoharnstoffäther in Form ihrer Salze einzu. setzen.

Im einzelnen können f r R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl-, Methyl-phenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, Athyl-phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pentyl-phenyl, Hexyl-phenyl, Methoxy-phenyl, Äthoxy-phenyl, Chlor-phenyl und Brom-phenyl. Die Substituenten können sowohl gradkettig als aueh ver zweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Sub- stituent aueh an andern Stellen, insbesondere in der m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein.

Weiterhin kann der Phenylrest auch disubsti- tuiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-, Halogen-alkyl-, Halogen-alkoxy- und Dihalogen-phenylreste in Betraeht kommen. Die Substituenten können sieh dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.

Rl kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen : Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl.

Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatiseher Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.

Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten können, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem ifolekulargewieht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoeh aueh Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen. Bei höheren Resten würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen stark zurückgehen.

Die Isoharnstoffäther, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen, an das Stickstoffatom gebunden, vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten. Auch hier können jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden.

Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit im allgemeinen eben falls zurückgehen. Als Ätherkomponenten (R2) sind vorzugsweise niedrigmolekulare Al- kylreste geeignet.

Die Reaktionsbedingungen können variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Die Kondensation von Sulfochloriden mit den Isoharnstoffäthern wird zweckmässig in Gegenwart von Lösungsmitteln bei erhöh- ter Temperatur durchgeführt. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser eingesetzt, wobei die Anwesenheit von Aceton als Lösungsvermittler angebracht sein kann. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens setzt man die Isoharnstoffäther in Form von Salzen in wässriger Lösung und unter Kühlung mit den Benzolsulfonsäure- halogeniden in Gegenwart von Alkalilaugen um. Das aus der L¯sung ausfallende Kondensationsprodukt wird abgesaugt und aus verdünnten Alkoholen umkristallisiert.

Die erhaltenen N-Benzolsulfonyl-N-alkyl- bzw.-cycloalkyl-isoharnstoffäther werden vorteilhaft mit konzentrierten Säuren, vorzugs- weise Salzsäure, auf etwa 60 bis 100 erwärmt, wobei Gasentwicklung zu beobaehten ist. Naeh deren Beendigung wird das Reak tionsgemisch noch einige Zeit bei der Reak tionstemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und abgesaugt.

Bei den naeh dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen handelt es sieh vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Beispielsweise seien genannt : Benzolsulfoehlorid, 4-Methyl-benzolsulfoehlo- rid, 4-Äthyl-benzolsulfoehlorid, 4-n-Propyl- benzolsulfoehlorid, 4-Isopropyl-benzolsulfo- chlorid, 4-n-Butyl-benzolsulfoehlorid, 4-Iso butyl-benzolsulfoehlond, 4-Methoxy-benzol- sulfoehlorid, 4-Athoxy-benzolsulfoeh'lorid. An Stelle soleher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden,

in 2-oder insbesondere in 3-Stellung substituierten Verbindun- gen eingesetzt werden. Weiterhin kommen in Betracht : Halogenbenzolsiilfonsäurehalogenide, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können, sowie beispielsweise auch Methyl-ehlor-und Methoxy-ehlor-benzolsulfochlorid. Ebenso können beispielsweise DimethylbenzolsulfonsÏurehalogenide, DimethoxybenzolsulfonsÏurehalogenide, Methoxy-methylbenzol-sulfonsäurehalogenide und Dihalogenbenzolsulfon- säurehalogenide als Ausgangsstoffe verwendet werden.

Als Isoharnstoffather der Formel
EMI2.1
kommen beispielsweise in Betracht : Alkyliso- harnstoffäther : Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec@-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- (1)-, Pentyl- (2)-, Pentyl- (3)-, 3-Me thyl-butyl- (1)-, 2-Methyl-butyl- (1)-, 2, 2-Di- methyl-propyl- (1)-, 3-Methyl-butyl-(2)-iso harnstoffmethyläther, Hexylisoharnstoffäther, wie Hexyl- (l)-isoharnstoffmethyläther nnd 2- Methyl-pentyl-(l)-isoharnstoffmethyläther, HeptylisoharnstoffÏther, wie Heptyl-(l)

-iso harnstoffmethyläther, Heptyl- (4)-isoharnstoff methyläther, OctylisoharnstoffÏther, wie Oetyl (1)-isoharnstoffmethyläther ; Alkenylisoharn- stoffÏther : AllylisoharnstoffmethylÏ und Crotylisoharnstoffmethyläther ; CycloalkylisoharnstoffÏther : Cyelohexylisoharnstoffmethyl- Ïther und Cyclopentylisoharnstoffmethyläther ; C'vcloalkylalkylisoharnstoffather :

Cyclohexyl- methylisoharnstoffmethyläther und Cyelo liexylathylisoharnstoffmethyläther. Derartige Alkylisoharnstoffäther-Salze können beispiels weise durch Erwärmung entsprechender Al- kylharnstofi'e mit der äquivalenten Menge an Dimethylsulfat im Olbad auf 100 bis 130 C gewonnen werden.

Die Verfahrenserzengnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuekerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Sa'ize bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herange- zogen werden : Ammoniak, alkalisehe Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physio- logisch verträgliche organische Basen.

Die Verbindungen sollen unter anderem zur Herstellung von oral verabreiehbaren Präparaten mit blutzuekersenkender Wirkung zur Be- 11andiung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.

Im Tierversuch lÏ¯ t sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von Mäu sen. Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Raninehen Verbindungen der beanspruchten Struk- tur in einer einmaligen Dosis von durch schnittlich 400 mglkg in beispielsweise bicarbo- nat-alkaliseher Losung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine raseh einset- zende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis 40% des Ausgangswertes) erreicht.

Die Blutzuckerwerte können durch st nd@ liche Analyse nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.

Nähere Angaben ber pharmakologisehe und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der schweizer. Patentschrift
Nr. 331058 (Patentgesuch Nr. 31475) enthalten.

Beispiel 1
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff
12, 1 g n-Butyl-isoharnstoff-methyläther -CH30S03H. (dargestellt durch Erwärmen von 5, 8 g n-Butylharnstoff mit 6, 3 g Dimethylsulfat) werden in 30 ml Wasser gelost, mit einer Lösung von 9, 5 g Toluolsulfochlorid in 30 ml Aceton versetzt und unter Rühren und Kühlung (Temperatur < 30 ) durch portionsweise Zugabe einer Lösung von 4, 5 g Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser alkalisch gehalten. Nach Beendigung der Natronlaugezugabe wird noch einige Stunden gerührt, die feste Substanz abgesaugt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert.

Man erhält 4, 8 g (= 34% der Theorie) an N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl-N'-n-butyl-isoharnstoff-methyläther vom Sehmelzpunkt 78 bis 79 .

3 g des erhaltenen N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-isoharnstoff-methyläthers werden mit 8 ml konzentrierter Salzsäure auf 60 erwärmt. Naeh etwa 15 Minuten ist die auftretende Gasentwicklung beendet. Man lässt das Reaktionsgemisch noch etwa 15 Minuten im Heizbad, kühlt ab, verdünnt mit Wasser, saugt ab, trocknet und kristallisiert den N- (4-Methyl-benzol-sulfonyl)-N'-n-butylharnstoff aus Essigester um, Ausbeute 2, 6 g (= 90% der Theorie) ; Schmelzpunkt 126 bis 127 ; Mischschmelzpunkt mit N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff ohne Depression. Das IR-Spektrum ist identisch mit dem von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-nbutyl-harnstoff, hergestellt nach andern Verfahren.

In analoger Weise werden nachstehende Verbindungen mit den angegebenen Sehmelz- punkten über die aufgeführten Benzolsulfonyl- isoharnstoffäther mit den angegebenen Schmelzpunkten erhalten.

Schmelz- dargestellt aus Schmelz punkt punkt N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- 126-127¯ N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- 78-79¯
N'-n-butylharnstoff N'-butyl-isoharnstoff- methyläther N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-173 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-114115 N'-cyclohexyl-harnstoff N'-cyclohexyl-isoharnstoff methyläther N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-171 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)

-76770
N'-isobutyl-harnstoff N'-isobutyl-harnstoff methyläther N-Benzolsulfonyl-N'-butyl-133-134 N-Benzolsulfonyl-N'-butyl-76-77 harnstoff isoharnstoff-methyläther N-Benzolsulfonyl-N'-cyclo- 187-188¯ N-Benzolsulfonyl-N'-cyclo- 116-117¯ hexyl-harnstoff hexyl-isoharnstoff-methyl äther N-Benzolsulfonyl-N'-iso-135-136 N-Benzolsulfonyl-N'-isobutyl-75-76 butyl-harnstoff isoharnstoff-methyläther
Beispiel 2 N-(4-Chlor-benzolsulf onyl)-N'-n-butyl- harnstof f a) N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- isoharnstoffmethyläther.

11, 6 g n-Butylharnstoff werden mit 12, 6 g (= 0, 5 ml) Dimethylsulfat im Ílbad langsam m auf etwa 80 erwärmt. Während sich das Gemisch verflüssigt, steigt die Temperatur des Ansatzes auf etwa 100 . Man lässt noch einige Minuten im Bad und kühlt dann auf Zimmertemperatur ab. Man versetzt mit 60 ml Wasser und der Lösung von 21 g 4-Chlor- benzolsulfochlorid in 60 ml Aceton. Dazu wird unter Rühren und Kühlung eine Lösung von 9 g Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser getropft, so das die Lösung immer schwach alkalisch ist und die Temperatur 30 nicht übersteigt. Es scheidet sieh ein öl ab, das nach längerem Rühren und Kühlung des Ansatzes auf 0 kristallisiert.

Man saugt ab b und kristallisiert aus verdünntem Äthanol um, wobei der N- (4-Chlor-benzolsulfonvl)-N'-n-butyl- isoharnstoffmethylÏther vom Schmelzpunkt 82 bis 83 erhalten wird. b) N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff.

Man erhitzt den erhaltenen N- (4-Chlor benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-isoharnstoffmethyl- äther mit der 2-bis 3faehen Menge konzentrierter Salzsäure im Bad 1/2 Stunde auf 60 bis 70 . Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünnt, das feste Produkt abgesaugt und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Man erhält in guter Ausbeute den N- (4-Chlorben zolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Sehmelzpunkt 115 bis 116 .

Beispiel 3
N- (2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonyl)-N' n-butyl-harnstoff
70 g n-Butylharnstoff werden mit 76 g Dimethylsulfat auf dem Dampfbad erhitzt. Naehdem die Temperatur in dem Gemiseh durch die Reaktionswärme auf 120 gestiegen ist, lässt man erkalten, löst in 200 ml Wasser und trägt unter Rühren und Kühlen 260 g Ka- liumearbonat ein.

Sodann werden 149 g 3- Chlor-toluol-2-sulfonsäureehlorid zugetropft und 15 Minuten naehgerührt. Man saugt ab, nimmt in Wasser auf, l¯st das abgeschiedene @1 in Essigester, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert den Essigester ab und erhält den N- (2-Methy1-6-chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-bntyl- isoharnstoffäther in ¯liger Form.

17 g des Isoharnstoffäthers werden mit 45 ml konzentrierter Salzsäure übergossen und auf dem Dampfbad 15 Minuten bei 60 gehalten. Es tritt eine Gasentwicklung auf, und bald seheiden sich Kristalle ab. Man lässt erkalten, verdünnt mit Wasser, saugt ab, nimmt in l %igem Ammoniak auf, klärt die Ijösung mit etwas Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der N- (2-Methyl-6- chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff wird abgesaugt, getroeknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 153 bis 154¯.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuekersenkend wirksamen Sulfonylharnstof- fen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-SO2-NH-CO-NH-R1, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R1 einen gesättigten oder un- gesättigten aliphatisehen oder eveloaliphati- sehen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Koh lenstoffatomen bedeuten, dadurch gekenn- zeiehnet, dass man Sulfonsäurehalogenide der Formel R-SO2-Hal mit Isoharnstoffäthern der Formel EMI5.1 umsetzt, wobei R2 f r einen niedrigmole kularen Kohlenwasserstoffrest steht,

und die erhaltenen Kondensationsprodukte hydroly siert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen unsubstituierten Phenylrest bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest mit h¯chstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methyl-phenyl-Rest bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkylreste mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkoxyrest mit höehstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonsäure- halogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methoxy-phenyl-Rest bedeutet.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkoxyreste mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfon- säurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest und einen Alkoxyrest mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom sub stituierten Phenylrest bedeutet.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Chlor-phenylrest bedeutet.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Halogenatome sub stituierten Phenylrest bedeutet.

12. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkylrest mit höehstens 8 Kohlenstoff- atomen substituierten Phenylrest bedeutet.

13. Verfahren naeh Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkoxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoff- atomen substituierten Phenylrest bedeutet.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von Basen in die entsprechenden Salze überführt.

15. Verfahren nach Unteransprueh 14, dadurch gekennzeielmet, dass man zur Salzbil.dung anorganische Basen verwendet.

16. Verfahren nach Unteranspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbil- dung organische Basen verwendet.