CH331999A

CH331999A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH331999A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Ruschig; Walter Dr Aumueller; Gerhard Dr Korger; Hans Dr Wagner; Joseph Dr Scholz; Alfred Dr Baender
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1929-12-05
Filing date: 1956-03-27
Publication date: 1958-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass ein- zelne Verbindungen aus der Korperklasse der Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den Blutzucker-wert von Versuchstieren, zum Beispiel von Hunden, zn senken. So führt zum Beispiel p-Amino - benzol- sulfamido-iso propyl-thiodiazol eine mässige Senkung des Blutzuckerwertes bei Hunden für 4 bis 6 Stunden herbei [vgl. Jean la Barre und Jean Reuse, Areh. neerland. physiol. 28 (1947), Seite 475].

Weiterhin sind einzelne Vertreter von Benzolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N-Benzol snlfonyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N'- phenyl - harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N', N'- diäthyl-harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harn- stoff, N-p-Toluol-sMfonyl-N'-phenyl-harnstoff . Chem. Rev., Bd. 50, Seite 28/29).Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nicht erlangt. Weitere Produkte aus der Reihe der Sulfonylharnstoffe sind aus der amerikanisehen Patentschrift Nr. 2390253 und der französischen Patentschrift. Nr. 993465 hekannt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Benzolsulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R,-SO2-NH-CO-NH-Ri worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R1 einen gesÏttigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphati- schen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Koh lenstoffatomen bedeuten, das dadurch ge kennzoichnet ist, dass man Sulfonyliso eyanate der Formel R-SO2-NCO mit primären Aminen der Formel R1-NH2 umsetzt. Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden.

Im einzelnen können f r R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl, Methyl-phenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl,¯thyl-phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pentyl-phenyl, Hexyl-phenyl, Methoxy-phenyl, Äthoxy-phe- nyl, Chlorphenyl und Bromphenyl. Die Sub- stituenten können sowohl gradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an andern Stellen, insbesondere in der m-Stellung, des Phenyl restes gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-, Halo gen-alkyl-, Halogen-alkoxy und Dihalogen- phenylreste in Betracht kommen. Die Substituenten können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.

Ri kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen :Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl.

Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.

Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten k¯n nen, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen. Bei höheren Resten würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im al'lgemeinen stark zurückgehen.

Die primären Amine, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatisehe Koh- lenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättig- ten Charakters mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten. Anch hier können jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit im allgemeinen ebenfalls zurückgehen.

Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhält- nissen angepasst werden. Beispielsweise k¯n nen die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Als Lösungsmittel werden vorzugsweise indifferente organische Lösungsmittel verwendet. Beispielsweise seien aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol sowie Dioxan genannt.

Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweck- mässig eine möglichst vollständige Abtren- nung von im Verlauf der Reaktion entstan- denen Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumteile Wasser aufgenommen und durch Ansäuern wieder ausgefällt werden.

Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen handelt es sieh vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Beispielsweise seien genannt : Benzolsulfonylisoeyanat, qL-Methyl-benzol-sul- fonylisocyanat, 4-Äthyl-benzol-sulfonylisocya- nat, 4-n-Propyl-benzolsulfonylisocyanat, 4-Iso propyl-benzol-sulfonylisoeyanat, 4-n-Butyl- benzolsulfonylisocyanat, 4-Isobutyl-benzolsul- fonylisocyanat, 4-Methoxy-benzolsulfonyliso- cyanat, 4-Äthoxy-benzolsulfonylisocyanat.

Au Stelle soleher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden, in 2-oder insbeson- dere in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden. Weiterhin kommen in Betracht : Halogenbenzolsulfonylisocyanate, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können, sowie beispielsweise auch Methyl-ehlor-benzol- und Methoxy-ehlor-benzolsulfonylisocyanate.

Ebenso können beispielsweise Dimethylbenzolsulfonylisocyanate, Dimethoxybenzolsulfonylisocyanate, Methoxy-methylbenzolsulfonyliso- cyanate und Dihalogenbenzolsulfonylisoeya- nate als Ausgangsstoffe verwendet werden.

An Stelle der Benzolsulfonylisoeyanate können anch solche Verbindungen verwendet werden, die bei der Reaktion derartige Benzol sulfonylisoeyanate abspalten, wie sie beispielsweise aus der deutschen Patentschrift Nr. 845042, Seite 1, Zeilen 116 bis 26, bekannt sind.

Als primäre Amine der Formel R3NH, kommen beispielsweise in Betracht : Alkylamine, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl (1)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 3-Methyl-blltyl- (1)-, 2-Methyl-butyl- (l)-, 2, 2-Dimethyl-pro pyl- (1)-, 3-Methyl-butyl- (2)-amin, Hexylamine, wie Hexyl- (1)-amin und 2-Methyl-pen- tyl- (1)-amin, Heptylamine, wie Heptyl- (1)- amin, Heptyl- (4)-amin, Octylamine, wie Octyl- (1)-amin,

Alkenylamine : Allylamin und Cro tylamin ; Cycloalkylamine : Cyclohexylamin und Cyelopentylamin ; Cycloalkylalkylamine : Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthyl- amin.

Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinisehen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung f hren, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner phy- siologisch verträgliche organisehe Basen. Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreiehbaren Präparaten mit blut zuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuekerharnruhr Verwendung finden.

Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreieht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alka- lischer L¯sung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine raseh einsetzende Senkung des Blutzuekerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis 40 ouzo des Ausgangswertes) erreicht.

Die Blutzuekerwerte können durch stünd- liche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.

Nähere Angaben über pharmakologisch e und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der schweizerischen Patentschrift Nr. 331058 enthalten.

Beispiel 1
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff
60 g 4-Methyl-benzolsulfonyl-isocyanat werden in 30 cm3 absolut wasserfreiem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren 22 g n-Butylamin, gelöst in 30 cm3 Dioxan, langsam zugetropft. Nach beendigtem Eintropfen rührt man noch eine Stunde bei 80 C nach, dampft dann einen Teil des Dioxans ab und, fällt den Sulfonylharnstoff durch Zugabe von Wasser aus. Durch Loden in verdünntem Ammoniak, Behandlung mit Tierkohle und FÏllen mit verdünnter Salzsäure erhält man in guter Ausbeute den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 125 bis 127 C.

Beispiel 2
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-tert.-butyl harnstoff
65, 7 g 4-Methyl-benzolsulfonyl-isocyanat werden in 500 cm3 Benzol gelöst. Unter stÏndigem Rühren tropft man langsam 24, 3 g tert.-Butylamin zu. Es erfolgt Temperaturanstieg auf etwa 40 C. Man erhitzt die Losung anschliessend noch eine Stunde unter R ckflu¯ zum Sieden und engt dann ein.

Der verbleibende Rückstand wird mit verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 : 20 behandelt, wobei weitgehend Losung eintritt.

Man filtriert, eventuell unter Zusatz von Tierkohle, und erhält durch langsames Ansäuern mit verdünnter Salzsäure in guter Ausbeute ein Kristallisat von N- (4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'-tert.-butyl-harnstoff, der nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Troelmen bei 166 bis 167 C schmilzt.

Der Schmelzpunkt der aus Methanol umkri- stallisierten Substanz liegt bei 167 bis 168 C.

Beispiel 3
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-allyl harnstoff
65, 7 g 4-Methyl-benzolsulfonyl-isocyanat werden in 500 cm3 Benzol gelost. Unter Rühren tropft man bei Zimmertemperatur langsam 20, 9 g Allylamin zu. Man erhält unter leichtem Temperaturanstieg in guter Ausbeute einen Niederschlag von N- (4-Me thyl-benzolsulfonyl)-N'-allyl-harnstoff, der abgesaugt und aus verdünntem Athanol umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 141 bis 143 C.

Beispiel 4 N- (4-Methyl-benzolsulf onyl)-N'-cyclopentyl- harnstof f
49, 3 g (0, 25 Mol) 4-Methyl-benzolsulfonylisocyanat werden in 250 cm3 absolutem Benzol gelöst und 21, 3 g (0, 25 Mol) Cyclopentylamin unter Rühren bei 20 C langsam zugetropft. Man rührt nach, bis der Geruch nach Isocyanat verschwunden ist, kiihlt ab und saugt den in guter Ausbeute ausge Eallenen N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclo- pentyl-harnstoff ab. Zur Reinigung löst man in verdünntem Ammoniak, klärt mit Kohle und fällt die Verbindung mit verdünnter Säure wieder aus. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 169 bis 170 C.

Aus 39, 5 g (0, 2 Mol) 4-Methyl-benzol- sulfonyl-isocyanat und 23 g (0, 2 Mol) 4 Heptylamin erhält man in analoger Weise in guter Ausbeute den N- (4-Methyl-benzol sulfonyl)-N'-heptyl-(4)-harnstoff vomSchmelz- punkt 147 bis 149 C (aus Acetonitril).

Beispiel 5
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclo hexylmethyl-harnstoff
In eine Lösung von 2S, 3 g (0' ; 26 Mol) Cyclohexylmethylamin in 200 cm3 absolutem Benzol werden unter Kühlung und kräftigem Rühren 49, 3 g 4-Methyl-benzolsulfonyl-iso- syanat langsam eingetropft. Anschliessend wird noch eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man ab, verdünnt mit S. ther und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Der in guter Ausbeute erhaltene N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylmethyl-harnstoff wird in verdünntem Ammoaiak gelost. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure unter kräftigem
Rühren wieder angesäuert.

Die ausgefallene
Verbindung wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristalli siert. Schmelzpunkt 178 bis 179¯ C.

Beispiel 6
N- (4-Methyl-benzolsul f onyl)-N'-hexyl- harnstoff
40 g 4-Methyl-benzolsulfonyl-isoeyanat werden in 150 cm3 absolutem Benzol gelost.

Unter ständigem Rühren tropft man langsam
21 g 1-Amino-n-hexan zu. Es erfolgt Tem peratursteigerung auf etwa 55 C. Man erhitzt die Lösung anschliessend noch 3 Stunden auf 60 bis 70 C und engt dann unter vermindertem Druck ein. Der verbleibende Rückstand wird mit verdünntem Ammoniak (1 : 10) behandelt, vom Ungelösten abfiltriert, das Filtrat durch eine Kohleschicht gesaugt und mit 2n-Salzsäure angesäuert. Den aus- fallenden Niederschlag löst man in verdünntem Ammoniak (1 : 25), filtriert, behandelt nochmals mit Kohle und säuert langsam mit 2. n-HCl wieder an.

Die dabei in guter Aus- beute erhaltenen Kristalle von N- (4-Methyl benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl-harnstoff zeigen nach dem Umkristallisieren aus 50prozentigem Methanol den Schmelzpunkt 120 bis 122 C.

Beispiel 7
N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff 43, 5 g 4-Chlor-benzolsulfonylisocyanat vom Kp. o, 110 bis 111¯ (dargestellt aus 4-Chlor- benzolsulfonamid und Phosgen) werden in 200 ml absolutem Benzol gelöst und 14, 6 g Butylamin unter Rühren langsam zugetropft.

Man rührt nach, bis der Geruch nach Iso eyanat verschwunden ist, entfernt das Benzol durch Destillation, löst den Rückstand in verdünntem Ammoniak, klärt mit Kohle und fällt den N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff mit verdünnter Säure aus. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol bei 115 bis 116 C.

In analoger Weise erhält man aus dem 4- Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl-isoeyanat (Kp. g 166 bis 167, dargestellt aus 4-Methyl-3-chlor- benzol-sulfonamid und Phosgen) und Isobutyl- ainiii den N- (4-Methyl-3-chlor-benzol-sulfonyl) '-isobutvl-harnstolf vom Schmelzpunkt 157 bis 159 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von nenen blut- mckersenkend wirksamen Sulfonylharnstof- t'en ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R- SO2 - NH - CO - NH - R1, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenyh'est und R einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloalipha- tisehen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, da. man Sulfonylisoeyanate der Formel R-SO2-NCO mit primären Aminen der Formel R,-NH2 umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Sulfonyl. iso eyanat der genannten Formel verwendet, worin R einen unsubstituierten Phenylrest be dentet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Sulfonyliso cyanat der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituier- ten Phenylrest bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Sulfonyliso evanat der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methyl-phenylrest be lentet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonyliso eyanat der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkylreste mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substi- tnierten Phenylrest bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylisocyanat der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkoxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylisocyanat der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methoxy-phenylrest bedeutet.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylisocyanat der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkoxyreste mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylisocyanat der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest und einen Alkoxyrest mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylisocyanat der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom substi tuierten Phenylrest bedeutet.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylisocyanat der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Chlor-phenylrest bedeutet.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylisocyanat der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Halogenatome substituierten Phenylrest bedeutet.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylisocyanat der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylisocyanat der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkoxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von indifferenten Losungsmitteln durchf hrt.

15. Verfahren nach Unteranspruch 1, dalurch gekennzeichnet, dass man als indifferente Losungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet.

16. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfah renserzeugnisse mit Hilfe von Basen in entspreehende niehttoxische Salze berf hrt.

17. Verfahren nach Unteranspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salzbildung mit Hilfe von anorganischen Basen vornimmt.

18. Verfahren nach Unteransprueh 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salzbil- dung mit Hilfe von organischen Basen vornimmt.