CH332331A - Verfahren zur Herstellung von Amiden der Lysergsäure und der Isolysergsäure mit blutdrucksenkenden und sedativen Eigenschaften - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Amiden der Lysergsäure und der Isolysergsäure mit blutdrucksenkenden und sedativen Eigenschaften

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CH332331A
CH332331A CH332331DA CH332331A CH 332331 A CH332331 A CH 332331A CH 332331D A CH332331D A CH 332331DA CH 332331 A CH332331 A CH 332331A
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CH
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sep
acid
isolysergic
lysergic
amides
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Stoll Arthur Dr Prof
Albert Dr Hofmann
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Sandoz Ag
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  Verfahren     zur        Herstellung    von     Amiden    der     Lysergsäure    und der     Isolysergsäure     mit     blutdrucksenkenden    und sedativen Eigenschaften    Es     wurde    gefunden, dass man zu bisher unbekannten     Amiden    der     Lysergsäure    und  der     Isolysergsäure    der allgemeinen     Formei    I  
EMI0001.0012     
    gelangt,

   indem man     Isolysergsäure-azid    mit Aminen der Formel     II     
EMI0001.0015     
    umsetzt und das entstandene Gemisch     voirf          Lysergsäure-    und     Isolysergsäureamid    in die  Komponenten zerlegt.  



       Amida.rtige    Derivate der     Lysergsäure     und der     Isolysergsänre    sind schon länger be  kannt (siehe z. B. A.     Stoll,        Oest.        Chemiker-          Ztg.    53, 73, 101 [1952] ). So sind z.

   B. die  natürlichen     Mutterkornalkaloide    der     Ergot-          amin-    und der     Ergotoxingruppe    und ihre  rechtsdrehenden     Isomeren        amidartige    Deri  vate der genannten Säuren, charakterisiert  durch     säureamidartige    Verknüpfung der  freien     Aminogruppe    eines aus 3     Aminosäuren     aufgebauten     Peptidrestes    mit der     Carboxyl-          gruppe    der Säurekomponente.

   Während die  genannten     Mutterkornalkaloide    wegen     des     komplizierten Baus des     Peptidrestes    bis jetzt  synthetisch nicht zugänglich sind, konnten    einfacher gebaute     säureamidartige    Mono-,     Di-          und        Tripeptide    der     Lysergsäurereihe    schon  aufgebaut     werden    (A.     Stoll,    A. Hofmann, E.       Jucker,        Th.        Petrzilka,    J.

   Rutschmann und       F\.        Troxler,        Helv.        Chim.    Acta 33, 108 [<B>1950</B> ] ) .  In andern synthetisch zugänglichen     Amiden         <      der     Lysergsäurereihe,    z. B.     im-Ergobasin,    sei  nen     Isomeren,    Homologen. und Derivaten  (A.     Stoll    und A.

   Hofmann,     Helv.        -Chim.     Acta 26, 944 [1943]) ist die basische Kom  ponente ein     aliphatiseher    oder     arylaIiphati-          scher        Aminoalkohol    oder ein     aliphatisches     Amin.

       Alle    aufgeführten bisher bekannten       amidartigen    Derivate der     Lysergsäurereihe     haben     miteinander    gemeinsam, dass die       Carboxylgruppe    der Säurekomponente mit  einer offen gebundenen     Aminogruppe        säure-          amidartig    verknüpft ist.

   Bisher unbekannt      hingegen sind     amidartige    Derivate der     Ly-          sergsäurereihe,    bei denen die     Carboxylgruppe     mit einer     Aminogruppe    verbunden     ist,-    die  ein Ringglied .einer     heterozyklischen        V.erbin-          dumg    bildet. Solche     Amide    sind erst durch  das vorliegende Verfahren zugänglich gewor  den. .  



  Das     Verfahren    wird beispielsweise so aus  geführt, dass man     Isolysergsäure-azid,    gelöst  in einem organischen Lösungsmittel mit einem  Amin der Formel     II    bei     Zimmertemperatur     oder schwach erhöhter Temperatur     rea,gie@en-          lässt.    Als Lösungsmittel können nicht nur       inerte    organische     Flüssigkeiten,    sondern es  kann auch     das        reagierende    Amin selbst ver  wendet werden, das in diesem Fall im Über  schuss     zuzusetzen    ist.

   Das Endprodukt, ein  Gemisch von     Lysergsäure-    und     Isojyserg-          säure-amid,    wird beispielsweise durch .Ab  dampfen des Lösungsmittels     resp.    des über  schüssigen Amins im Vakuum isoliert und  nach bekannten Methoden, z. B. durch     Chro-          matographie    an     Aluminiumoxyd,    in die Kom  ponenten zerlegt: Das als     Ausgangsmaterial     verwendete     Isolysergsäure-azid    wird nach A.       Stöll    und A.

   Hofmann,     Helv.        Chim.    Acta 26,  944 (1943),     hergestellt.     



  Die nach dem vorliegenden Verfahren     er-          hältlichen        Amije    der     Lysergsäure    und der       Isolysergsäure    sind bei Zimmertemperatur  feste, meistens     kristallisierte    Verbindungen,  die mit Säuren wohldefinierte     kristallisierte     Salze bilden.

   Sie zeichnen sich durch inter  essante pharmakologische Wirkungen     aus.     Schon in sehr kleinen Dosen bewirken sie  eine     therapeutisch        verwertbare    anhaltende       Senkung    des Blutdruckes und besitzen zudem  eine sedative Wirkung bei geringer     Tqxizität.     Sie sollen in der Therapie verwendet werden.

           Beispiel   <I>1 '</I>  Man erwärmt eine bei 0  hergestellte Lö  sung von 10 g     Isolysergsäure-azid    in 50     ems          Pyrrolidin    während einer     ,Stunde    auf 60 ,  dampft das überschüssige     Pyrrolidin    im     Va-          h-um    ab, schüttelt die     Lösung    des Rückstandes  in Chloroform mit wässeriger     Natriumbicar-          bonatlösung    aus und dampft die über Na-         triumsulfat    getrocknete     Chloroformlösung    im  Vakuum ein.

   Der Rückstand (10,5 g) wird in       abs:    Chloroform gelöst und auf eine Säule aus  500g     Aluminiumoxyd    gegeben. Beim Durch  waschen mit     abs.    Chloroform werden 7,5 g       Lysergsäure-pyrrolidid        eluiert.     



  Die Verbindung     kristallisiert    aus Benzol  in blätterigen     kristallösungsmittelhaltigen     Kristallen vom     Smp.    100 bis 110  oder aus       Essigester    in     zugespitzten        Prismen,    die bei 181"  schmelzen.

       [ ]"    =     -f-        25m    (c = 1,2 in     Pyrridin).          C20H23ON,        Ber.        C        74,73        H        7,21        N        13,08%          (321,4)        Gef.        74,78        7,16        13,16%     Die Verbindung .ist in Wasser sehr schwer  löslich, bildet jedoch leicht lösliche, gut kri  stallisierende Salze, z.

   B. das     Bimaleinat:     Dieses     kristallisiert    beim Zusammengeben       äquimolekularer    Mengen der Base und der  Säure in der 5fachen Menge Methanol in       langgestreckten    Prismen.     Smp.        204-206 ,          [a']        p    =     +    35  (c = 0,5 in Wasser).  



  Beim     Weiterentwickeln    des-     Chromato-          gmammes        mit        Chloroform,        das        1%        Äthanol     enthält, werden 2,3 g     Isol@rsergsäure-pyrroli-          did        eluiert.       Die Verbindung kristallisiert aus Aceton  in Platten vom     Smp.        202--203 .        [aj]        =-193     D  (c = 0,5 in     Pyridin).     



       C201-123ON,        Ber.    ' C 74,73 H 7,21 N     13,081/o          (321,4)        Gef.        74,95        7,25        13,26%     Die Verbindung ist in Wasser schwer,  in verdünnten wässerigen Säuren jedoch  leicht löslich.  



  <I>Beispiel 2 .</I>  



  Man versetzt die Lösung von 10 g     Iso-          lysergsäure-azid    in 50     em3        Tetrahydrofuran     mit 2     em3        Piperidin,    erwärmt die     Mischung     während 2 Stunden auf 50 , dampft das Lö  sungsmittel ab und schüttelt die Lösung des  Rückstandes in     Essigester    mit     wässeriger        Na-          triumbicarbonatlösung    aus.

   Der Eindampf  rückstand der getrockneten     Essigesterlösung     (11 g) wird in Benzol gelöst und an einer  Säule von Aluminiumoxyd     ehromatogra-          phiert.    Mit     abs.    Benzol werden 7,2 g     Lyserg-          säure-piperidid    aus dem     Chromatogramm              eluiert.        Lysergsäure-piperidid    kann als freie  Base nicht     kristallin    erhalten werden. Die  amorphe Verbindung ist in den meisten -.or  ganischen Lösungsmitteln sehr leicht, in  Wasser hingegen praktisch gar nicht löslich.

    Sie bildet     kristallisierte        wasserlösliche    Salze.         Lysergsäure    -     piperidid    - D -     taxtrat:    Beim  Zusammengeben äquivalenter Mengen von       Lysergsäure-piperidid    und     D-Weinsäure    in  der 5fachen Menge Methanol     kristallisiert    das       D-Tartrat    in Nadeln vom     Smp.    145-150        aus.   
EMI0003.0015  
   (c = 0,4 in Wasser).

    
EMI0003.0016     
  
    (C21H250N3)2 <SEP> . <SEP> C4H606 <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 67,29 <SEP> 11 <SEP> 6,88 <SEP> N <SEP> 10,24%
<tb>  (820,9) <SEP> Gef. <SEP> 67,58 <SEP> 7,10 <SEP> 10,35%.       Aus dem     Tartrat    kann     Lysergsäure-pipe-          ridid    in amorphem aber reinem Zustand ge  wonnen werden.
EMI0003.0020  
   in       Pyridin).     



  Beim     Weiterentwickeln    des     Chromato-          grammes    mit Benzol, das     51/o    Methanol ent-    hält, werden 3,0 g     Isolysergsäure-piperidid          eluiert.    Die Verbindung     kristallisiert    aus Me  thanol in     kristallösungsmittelhaltigen        Poly-          edern    vom     Smp.    137 bis 140 .
EMI0003.0033  
    



  (c = 0,5 in     Pyridin).     
EMI0003.0035     
  
    C21<B>i-I</B>250N, <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 75,18 <SEP> H <SEP> 7,52 <SEP> N <SEP> 12,54%
<tb>  (335,4) <SEP> Gef. <SEP> 75,29 <SEP> 7,82 <SEP> 12,38%            Beispiel   <I>3</I>  Man lässt die bei 0  hergestellte Lösung  von 10 g     Isolysergsäure-azid    in 50     cm3        Mor-          pholin    während 10 Stunden bei Zimmer  temperatur stehen, dampft das     überschüssige          Morpholin    im Vakuum ab,

   schüttelt die Lö  sung des Rückstandes in Chloroform mit  wässeriger     Natriumbicarbonatlösung    aus und  dampft die getrocknete     Chloroformlösung    im    Vakuum ein. Der     Rückstand    (10,5 g), be  stehend aus einem Gemisch von*     Lysergsäure-          und        Isolysergsäure-morpholid,    wird in     abs.     Chloroform gelöst und auf eine Säule aus  Aluminiumoxyd     gebracht.        Abs.        Chloroform          eluiert    7,0g     Lysergsäure-morphcslid,

      das aus  Benzol in     kristallbenzolhaltigen    Platten vom       Smp.    116  kristallisiert.
EMI0003.0057  
   (c =  0,2 in Chloroform).  
EMI0003.0058     
  
    <B>C20H2302</B>i\T<B>3</B> <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 71,19 <SEP> 11 <SEP> 6,87 <SEP> _ <SEP> N <SEP> 12,46%
<tb>  (337,4) <SEP> Gef. <SEP> 71,27 <SEP> 6,84 <SEP> 12,16%.       Die Verbindung ist in den meisten orga  nischen Lösungsmitteln leicht löslich, schwer       dagegen    in Wasser. Sie bildet mit Säuren gut  kristallisierende, leicht wasserlösliche Salze.  



       Lysergsäure-morpholid-D-tartrat    kristalli-         siert    aus Methanol in Nadeln     vom.        Smp.        180 .     
EMI0003.0065  
   (c = 0,3 in Wasser).  



  Beim Auflösen von     äquimolekLzlaren    Men  gen von Base und     Maleinsäure    kristallisiert  das     Bimaleinat    in Nadeln vom     Smp.    207 .  
EMI0003.0070     
  
    C20H2302N3, <SEP> 04H4()4 <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 63,56 <SEP> H <SEP> 6,00 <SEP> N <SEP> 9,27%
<tb>  (453,48) <SEP> Gef.

   <SEP> 63,49 <SEP> 5,99 <SEP> 9,230/<B>0</B>       Beim Weiterentwickeln des     Chromato-          grammes    mit Chloroform, das     21/o        Äthanol     enthält, werden 3,1 g     Isolysergsäure-mor-          pholid        eluiert.    Die     Verbindung    kristallisiert    aus Essigester oder Aceton in dünnen Plätt  chen vom     Smp.    (c = 0,2  in Chloroform).
EMI0003.0080  
    
EMI0003.0081     
  
    C20<B>1-I</B>2302N, <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 71,19 <SEP> 11 <SEP> 6,87 <SEP> N <SEP> 12,46%
<tb>  (337,4) <SEP> Gef. <SEP> 70,90 <SEP> 6,95 <SEP> 12,510/<B>0</B>

Claims (1)

  1. EMI0004.0001 -: <SEP> - <SEP> PATENTANSPRUCH <tb> r' <SEP> Perfahreii <SEP> zier <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> Umiden <SEP> der <SEP> Lysergsäure <SEP> und <SEP> der <SEP> Isolysergsäure <SEP> der <tb> allgemeinen <SEP> Eärnel- <SEP> I:- <SEP> . <SEP> _ <SEP> " EMI0004.0002 dadurch gekennzeichnet, -dass man lsolysergsäure-azid mit Aminen der allgemeinen For mel II EMI0004.0006 umsetzt und das entstandene Gemisch von Lysergsäure-amid und Isolysergsäure-amid in die Komponenten zerlegt.
CH332331D 1955-01-21 1955-01-21 Verfahren zur Herstellung von Amiden der Lysergsäure und der Isolysergsäure mit blutdrucksenkenden und sedativen Eigenschaften CH332331A (de)

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