CH347197A - Verfahren zur Herstellung von neuen am Indolstickstoff alkylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen am     Indolstickstoff        alkylierten    Derivaten  der     Lysergsäure-Reihe       Es wurde gefunden, dass man zu neuen am     Indol-          stickstoff    substituierten Derivaten der     Lysergsäure-          Reihe    der Formel I  
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    worin     R1    die     Amino-,    die     Äthylamino-    oder die       N-Pyrrolidyl-Gruppe    bedeutet, gelangen kann, indem  man     Lysergsäurederivate    der Formel     1I,

       
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    in flüssigem Ammoniak mit einem     Alkaliamid    be  handelt und das entstandene     Alkalisalz    im gleichen  Lösungsmittel mit einem     Methylhalogenid    umsetzt.  



  Die neuen am     Indolstickstoff        methylierten    Deri  vate der     Lyserg-    und der     Isolysergsäure    sind bei    Zimmertemperatur feste, zum grössten Teil kristalli  sierende Verbindungen. Sie geben positive     van          Urksche    und     Kellersche    Farbreaktionen in Nuancen,  die von den entsprechenden Reaktionen der Aus  gangsmaterialien deutlich verschieden sind.    Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell  ten neuen Derivate der     Lysergsäure    erweisen sich als  stark wirksame     Serotoninantagonisten.    Einige von  ihnen, wie z.

   B. das     1-Methyl-lysergsäurediäthylamid,     bewirken Symptome einer zentralen     sympathikomi-          metischen    Reizung: Sie erhöhen die Körpertempera  tur und den Blutzuckerspiegel, beschleunigen die  Herzfrequenz usw. Die Verbindungen können als  Hemmstoffe des     Serotonins    oder als zentral stimu  lierende Pharmaka therapeutische Verwendung  finden.  



  <I>Beispiel 1</I>       1-Methyl-lysergsäureamid   <I>und</I>     1-Methyl-isolyserg-          säureamid     Man löst 0,37g Kalium in 200     cm3    flüssigem  Ammoniak, oxydiert     mit        Ferrinitrat    zum     Kaliumamid     und löst hierauf in diesem Gemisch 1,8g     Lyserg-          säureamid    auf. Nach 30 Minuten versetzt man die  braune Lösung mit 1,35 g     Methyljodid,    worauf man  das Gemisch noch weitere 30 Minuten in der Kälte  mischung stehen lässt.

   Hierauf verdampft man den  flüssigen Ammoniak und schüttelt den Trockenrück  stand     zwischen    Äther und wässriger Weinsäure  Lösung aus. Die aus der wässerigen Phase durch  Zusatz von     Natriumbicarbonat    freigesetzten Basen  nimmt man in Chloroform auf, trocknet über     Na-          triumbicarbonat    und verdampft am Vakuum zur  Trockne.

   Das zurückbleibende rohe     Basengemisch     wird an einer Säule von 70 g Aluminiumoxyd     chro-          matographiert,    woraus das 1-Methyl-isolysergsäure-           amid    mit Chloroform, das     1-Methyl-lysergsäureamid          dagegen        erst        mit        Chloroform        +        1%        Äthanol        eluiert     wird.  



       1-Methyl-isolysergsäureamid    kristallisiert aus  Benzol in Prismen, die bei 197-198  schmelzen.  [a]20 = + 449  (c = 0,5 in     Pyridin).        Kellersche     Farbreaktion: blau.  



       1-Methyl-lysergsäureamid    kristallisiert aus Chloro  form in feinen Nadeln, die bei 190-192  schmelzen.       [a]        D        =-5         (c        =        0,5        in        Pyridin).        Kellersche        Farb-          rektion:    blau.  



  Löst man     1-Methyl-isolysergsäureamid    in 10 Tei  len Eisessig und     lässt    2-3 Tage stehen, so lagert es       sich        zu        etwa        50%        in        1-Methyl-lysergsäureamid        um.     Das     Isomerengemisch    wird alsdann in der oben ge  nannten Weise an einer     Aluminiumoxyd-Säule    in die  Komponenten zerlegt.  



  <I>Beispiel 2</I>       1-Methyl-lysergsäure-äthylamid     In 100     cm3    flüssigem Ammoniak wird in der im  Beispiel 1 beschriebenen Weise     Kaliumamid    aus  0,35g Kalium bereitet, 1,86 g     Lysergsäure-äthyl-          amid    zugefügt, und die Mischung nach erfolgter voll  ständiger Lösung noch 15 Minuten stehengelassen.  Nun gibt man 1,2g     Methyljodid    in 5     cm3    Äther  hinzu, lässt weitere 30 Minuten stehen und arbeitet  dann in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise auf.

    Das zurückbleibende rohe     Basengemisch    wird an  einer Säule von 150g Aluminiumoxyd     chormatogra-          phiert.    Dabei wird zuerst mit Benzol, das 1/20     0/0    Ätha  nol enthält, eine geringe Menge eines Gemisches  von     1-Methyl-lysergsäure-    und     1-Methyl-isolyserg-          säure-äthylamid,        und        hierauf        mit        Benzol,        das        1/2        %     Äthanol enthält, 1,

  1 g reines     1-Methyl-lysergsäure-          äthylamid        eluiert.    Die Verbindung     kristallisiert    aus  Essigester     in    Platten vom     Smp.    185 .     [a]D    = - 4   (c = 0,5 in     Pyridin).        Kellersche    Farbreaktion: blau,  weniger     rotstichig    und schwächer als     Lysergsäure-          äthylamid.     



  <I>Beispiel 3</I>       1-Methyl-lysergsäure-pyrrolidid     In 100     cm3    flüssigem Ammoniak wird in der in  Beispiel 1 beschriebenen Weise     Kaliumamid    aus  0,20 g Kalium bereitet, und 1,15 g     Lysergsäure-          pyrrolidid    zugefügt, das sich im Lauf einiger Minu  ten     vollständig    löst. Nach 20 Minuten langem  Stehen gibt man 0,69g     Methyljodid    in 5     cm3    Äther       hinzu,    lässt noch weitere 30 Minuten stehen und    arbeitet dann in der in Beispiel 1 beschriebenen       Weise    auf.

   Das zurückbleibende rohe     Basengemisch     wird an einer Säule von 55g Aluminiumoxyd     chro-          matographiert.    Das mit Benzol +     1/1o    0/0 Äthanol       eluierte    reine     Lysergsäure-pyrrolidid    kristallisiert aus  keinem Lösungsmittel. Es weist eine Drehung von       +    28  (c = 0,5 in     Pyridin)    auf. Da     Bitartrat    kristalli  siert aus     Aceton/Äther    in feinsten flexiblen Nadeln  vom     unscharfen    Schmelzpunkt 115-120 .  



       [a]D    =     -@-    33  (0,5 in Wasser).       Kellersche    Farbreaktion: blau, weniger     rotstichig     und schwächer als     Lysergsäure-pyrrolidid.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen am Indol- stickstoff methylierten Derivaten der Lysergsäure- Reihe der Formel I, EMI0002.0101 worin R1 die Amino-, die Äthylarnino- oder die N-Pyrrolidyl-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeich net, dass man Lysergsäurederivate der Formel II,

   EMI0002.0108 in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid be handelt und das entstandene Alkalisalz im gleichen Lösungsmittel mit einem Methylhalogenid umsetzt.