CH332481A - Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen    Es ist     dureh    unsere     LTnt.ersuchungen    be  kannt, dass sieh aus     Rauwolfia        serpentina          Benth.    ein Alkaloid mit sedativer Wirkung  in reiner     Form    gewinnen lässt, das     R.eserpin     benannt wurde     (Experientia,        Vol.        VIII,     Seite 338<B>[1952]).</B>     Reserpin    zeigt.

   auch eine       ausgeprägte        blutdruel@senkende    Wirkung und       besitzt.    als     hypotensives        --Mittel        grosse        thera-          pentisehe    Bedeutung. Es     lässt    sich aus Pflan  zenmaterial der     Rauwolfiaarten    isolieren, wie  z. B.     naeh    dem am     Schluss    des Beispiels 1 an  gegebenen Verfahren.

   Tiber die     Konstitution          des        Reserpins    ist bis jetzt nichts     bekannt-          geworden.     



  Es wurde gefunden,     da.ss    man     unerwarte-          tcrweise        dureli    Behandlung von     Reserpin        finit          .tacken        alka.lisehen        verseifenden    Mitteln zu  einer neuen     Carbonsäure    gelangen kann.

   Sie  \oll den     Namen        Reserpsäure        tragen.        Reserp-          sä        ure    besitzt, wie sieh aus unsern     Untersu-          chungen        ergeben    hat,

   neben einer freien     Carb-          ox@-lg-ruppe    eine freie     Hydroxylgrizppe    und  kann durch folgende Formel repräsentiert  werden  
EMI0001.0051     
    worin     Res    den in     Reserpin    an die veresterte       Hydroxyl-    und     Carboxylgruppe    gebundenen;  zweiwertigen organischen Rest. bedeutet.

      Die vorliegende Erfindung betrifft nun  die     Herstellung    von     Estern    der     Reserpsäure,     in denen die     Carboxylgruppe        verestert    ist, die       Hydroxy        lgruppe    aber nicht.

   Die     Erfindung     betrifft insbesondere die Herstellung der  jenigen Ester, in denen die     Carboxylgruppe     mit     Alkanolen,    vorzugsweise niederen, wie  Äthanol,     Propanol,        Butanol,    vor     allein    aber       111ethanol,    verestert und die     H,ydroxylgi-lippe     frei ist.  



       Reserpsä.ureester,    in denen die     Carboxyl-          gruppe    verestert ist, Salze der genannten       Verbindungen    sowie die.     quaternären        Animo-          niumverbindungen    der     Reserpsäureester    sind  neu,  Die erfindungsgemäss erhältlichen     Reserp-          säureester    können als Zwischenprodukte zur  Herstellung von Heilmitteln mit     reserpin-          ähn.liclier        Wirkung    dienen.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur       Herstellung    der     Reserpsäureester    mit.     freier          Hydroxylgruppe    oder deren Salzen ist da  durch     gekennzeiehnet,    dass man     Reserpsäure     oder ein Salz derselben zu .einem Monoester  mit freier     Hy        droxylgruppe        verestert.    Die     Ver-          esterung    kann mit     solehen        veresternden    Mit  teln erfolgen,

   die eine     Carboxylgruppe    in eine  veresterte     Carboxylgruppe    überführen. Man  kann dabei die     Reserpsäure    direkt oder über  ihre funktionellen Derivate in ihre Ester um  wandeln. Vorzugsweise setzt man     Reserpsäure         mit     Diazoalkanen    um, oder man verestert       Reserpsäure    mit Alkoholen, insbesondere     Al-          kanolen,    in Gegenwart. starker Säuren, wie  der     Halogenwasserstoffsäuren.     



  Je nach der Arbeitsweise erhält man die       Reserpsäureester    in freier Form oder als Salze.  Da die     Reserpsäureester    eine basische Gruppe  aufweisen, können sie Salze mit Säuren bil  den. So lassen sich die -erhaltenen     Reserp-          säureester    beispielsweise durch Behandeln  mit anorganischen oder organischen Säuren,  wie     Halogenwasserstoffsäuren,    Schwefelsäure,  Phosphorsäure, Salpetersäure,     Oxyäthansul-          fonsäure,        Toluolsulfonsäure,        Essigsäure,Wein-          säure,    Zitronensäure, in Salze mit Säuren  überführen.

   Aus den Salzen können die Re  serpsäureester wieder in freier     Form    gewon  nen werden. Von diesen können durch Be  handlung mit     quaternisierenden    Mitteln     qua-          ternäre        Ammoniumsalze    hergestellt werden,  so z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähi  gen     Estern    niederer     Alkanole,    z.

   B.     Alkyl-          halogeniden,        Dialkylsulfa.ten    oder den     Alkyl-          estern    organischer     Sulfonsäuren,    wie der     To-          luolsulfonsällre.     



  Die Ausgangsstoffe können auch in Form  der     -genannten    Salze verwendet werden. So  ist     es    z. B. möglich,     Reserpsäure    in     Form    des  Hydrochlorids mit     Diazoalkanen    umzusetzen.  



  In den nachfolgenden Beispielen besteht       zwischen        Gewichtsteil    und     Volumteil    die       gleiche:    Beziehung wie     zwischen    Gramm und  Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in  Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu einer Suspension von 1,2 Gewichtstei  len     Res.erpsäurehydrochlorid    in 50     Volum-          teilen    eines Gemisches von     1:1-Äther-Methanol     gibt man einen     überschuss    ätherischer     Diazo-          methanlösung;

      dabei geht der grösste Teil des  ungelösten Materials in     Lösung.    Nach     18-          stündigem    Stehen bei Raumtemperatur     de-          stilliert    man das überschüssige     Diazometha.n     ab, filtriert und dampft die entstandene Lö  sung im Vakuum bei einer unterhalb 40  lie  genden Temperatur zur Trockne ein.

   Das so  erhaltene kristalline     Methylreserpat        schmilzt       nach dem     Umkristallisieren    aus     lIethanol-          Ä        ther    bei     240-24\_' .    Es kommt. ihm die  Bruttoformel     C.,H3,0.N.,    zu und seine Ana  lyse ergibt die folgenden Werte in Prozenten:  C = 66,68; H = 7,34;     I\T    = 7.06; 0 = 18,92  (als Differenz);     [a]D    = -101   30 (in  Chloroform).  



  Der Ester ist unlöslich in Wasser und  löslich in Methanol, Äthanol und Chloroform.  Sein     Ultra-violettspektrum    in     Äthanol    zeigt.  Maxima bei 226     mIc        (E   <I>=</I> 33 830), 270     mu     (a = 5090) und 298     m,a        (E    = 6080) und Mi  nima bei 252-254     mcc   <I>(a</I> = 4110) und  282     mzc        (E    = 4070).

   Im     Infrarotteil    des Spek  trums zeigt. die in einem     Kohlenwasserstoff          (Nujol)    aufgeschlämmte Verbindung     charak-          teristisehe    Absorptionsbanden bei den     folgan-          den    in reziproken Zentimetern angegebenen  Frequenzen: 3510, 3365, 2850-2950 (breite  Bande), l724, 1632, 1578, 1500, 1465, 1380,  1362, 1355, l340, l332, 1312, 1298, 1268,  1245, l225, 1202, 1155, 1088, 1068, 1055,  1040, 1030, 1020, 1008, 970, 940, 912, 890,  860, 848, 835, 785, 770, 753, 720, 710, 655  und 625.  



  0,5 Gewichtsteile     Methylreserpa.t         erden     in einer Lösung von 5     Volumteilen        Methy    l  jodid in 20     Volumteilen        Aeeton    gelöst und  während 18 Stunden bei Raumtemperatur  stehengelassen. Die erhaltene     Mischung,    wird  zur Trockne eingedampft,     Aeeton        zugegeben     und wieder verdampft und das entstandene  gelbe Pulver mit Aceton gewaschen. Das er  haltene     Met.hylreserpa,t-methiodid    ist schwach  hygroskopisch und schmilzt bei     205-215           (Zers.).     



  Das als Ausgangsstoff     verwendete        Reserp-          säurehydroehlorid    wird wie folgt hergestellt:  1 Gewichtsteil     Reserpin    wird mit 40     Vo-          lumteilen        n-methanolischcr    Kalilauge in       Stickstoff-Atmosphäre    während     1-11/2    Stun  den unter     Rückfluss        gekocht..    Dann kühlt. man  die Lösung, stellt sie mit     1:

  1-Salzsäure    (6     n-          Salzsäure)    auf ein     pH    von 1-2 ein und ent  fernt das entstandene     Kaliumchlorid    durch  Filtrieren, worauf man das Filtrat beinahe  zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird  zweimal mit 25     Volumteilen    Äther angerührt      und dann teilweise in 25     Volumteilen    Me  thanol gelöst. Man dampft beinahe zur  Trockne ein und zieht den Rückstand erneut  mit. zweimal 25     Volumteilen:    Äther aus.

   Dann  löst. man in 50     Volumteilen    Methanol, stellt  den     PH-Wert    durch Zugabe von     n-methanoli-          selrer    Kalilauge auf ungefähr 6 ein und  dampft beinahe zur Trockne ein. Auf Zugabe  von 50     Volumteilen    Chloroform löst, sich der  grösste Anteil des Rückstandes. Nach dem       Abfiltrieren    vom entstandenen     Kaliimrchlorid     dampft man den     Chlorofo,rmextrakt    ein.

   Der  Rückstand bildet rohe     Reserpsä.ure,    welche  durch Zusatz von Methanol und Wärmen       auf    dem Wasserbad kristallisiert. Äther wird  dann tropfenweise zur Vervollständigung  der Kristallisation zugegeben, worauf die  Kristalle     abfiltriert    und mit Äther gewaschen  werden. Die so in Form ihres Hydrochlorids  erhaltene     Reserpsäure    schmilzt bei 255 bis  258 .  



  Das verwendete     R.eserpin    kann nach fol  gender Methode isoliert werden:  7000 Gewichtsteile gepulverter Wurzel  rinde von     Rauwolfia        serpentina.        Benth.    wer  den mit<B>35000</B>     Volumteilen    Methanol     pereo-          liert.    Nach dem Eindampfen des     inethanoli-          sehen    Extraktes erhält man 1050     Volumteile     eines stark gefärbten Pulvers.

   Dieses wird  wiederholt. mit.     Wasser,    dann 5mal mit 1500       Volumteilen        10o/oiger    wässriger Essigsäure  behandelt und der ölige nicht gelöste Anteil  durch Zentrifugieren abgetrennt. Die erhal  tene braune essigsaure Lösung wird hierauf  entweder bei tiefer Temperatur eingedickt  oder mit der Hälfte ihres Volumens     Wasser     verdünnt. und besitzt dann einen PH-Wert von  ungefähr 3,9. Diese Lösung extrahiert man       irr        3-l    Malen mit im ganzen     3400-4000        Vo-          luniteilen    Chloroform.

   Dann wäscht. man die       Chloroformextrakte    einmal mit Kalium  carbonatlösung, zweimal mit Wasser, trocknet  mit Natriumsulfat     und    dampft. im     Vakuum     zur Trockne ein. Die 70-80 Gewichtsteile des  so erhaltenen     grünbraun    gefärbten Pulvers  werden in Benzol gelöst, auf eine Säule von  l000-1200 Gewichtsteilen neutralem     Ahimi-          niumoxyd    (Wirksamkeit 2-3 nach Brock-    mann) gegossen und mit Benzol entwickelt.

    Zuerst erhält man eine kleine Menge eines  gelben Öls, dann 0,9 Gewichtsteile eines phy  siologisch     unwirksamen    kristallinen     Materials     vom F. 238-239  und dann folgen die sedativ  wirksamen Komponenten. Sobald der Haupt  anteil der aktiven Komponenten     eluiert    ist,  wäscht man die Kolonne mit einer Mischung  von 2     Volumteilen    Benzol und 1     Volumteil     Aceton, wodurch der Rest des sedativen  Wirkstoffes und ein physiologisch unwirk  samer Anteil, der bei     141-143     schmilzt,  herausgelöst werden.

   Man dampft, die Frak  tionen, welche die sedativen Wirkstoffe ent  halten, zur Trockne ein, kristallisiert den       Rückstand    aus heissem Aceton und einer Mi  schung von Chloroform-Äther um und erhält  so 6,5-7     Gewichtsteile        Reserpin    als beinahe  farblose Kristalle (F. 262-263 ) (Zer  setzung) ; [cal D     =    --117  (Chloroform).

      <I>Beispiel 2</I>  0,267 Gewichtsteile     Reserpsäure    werden in  25     Volumteilen    Methanol, das 2 Tropfen  Wasser enthält,     suspendiert    und 30     Volum-          teile    einer Lösung von 0,57 Gewichtsteilen       Diazomethan    in Äther zugegeben. Man     lässt     die Reaktionsmischung während 24 Stunden  bei Raumtemperatur stehen, dampft das  überschüssige     Diazomethan    und einen Teil  des Äthers bei gleichzeitigem Einleiten von  Stickstoff ab und dickt die Lösung im Va  kuum zu einem gelben öl ein.

   Beim Stehen  kristallisiert das so erhaltene     Methylreserpat,     das man aus Methanol     umkristallisiert.            Beispiel   <I>3</I>  Man gibt 300     Volumteile    einer Lösung  von 0,5 Gewichtsteilen     Dia.zoäthan    in Äther  in kleinen Portionen zu einer Suspension von  0,2 Gewichtsteilen     Reserpsäure    in 10     Volum-          teilen    Methanol zu, destilliert nach ungefähr  16stündigem Stehen bei Raumtemperatur  den Äther und das     Diazomethan    unter Stick  stoff ab und engt, die     methanolische    Lösung  sehr stark ein.

   Man fügt dann Äther zu,  filtriert die Mischung und dampft das Fil  trat im Vakuum zur Trockne ein. Der erhal  tene glasartige Rückstand ist     Äthylreserpat.         <I>Beispiel 4</I>  Eine     Lösung    von     ungefähr    1,2 Gewichts  teilen     Diazoäthan    in 230     Volumteilen    Äther  wird zu einer Lösung von 4 Gewichtsteilen       Reserpsäurehydrachlorid    in 75     Volumteilen     Äthanol zugegeben und über Nacht bei Raum  temperatur stehengelassen.

   Dann treibt man  das überschüssige     Diazomethan    aus der Lö  sung, indem man     Stickstoffgas        durehperlen     lässt, und engt die Lösung im Vakuum zu  einem Sirup ein. Ungefähr 100     Volumteile          Essigsäureäthylester    werden dann zugege  ben, die Mischung     .etwas    erwärmt und von  wenig ungelöstem Harz     abfiltriert.    Abdamp  fen des     Essigsäureäthylesters    ergibt     semi-          kristallines        Äthylreserpat,

      das nach     Um-          kristallisieren    aus Aceton bei 220-225   schmilzt.  



  Auf ähnliche Weise können weitere Ester  der     Resez-psäure,    z. B. der     Propyl-    und     Butyl-          ester,    mit den entsprechenden     Diazoalkanen     hergestellt werden. Ferner lassen sich anstelle  der     Diazoa.lkane    die     entsprechenden    Alkohole    in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie Salz  säure, zur     Veresterung    der     Reserpsäure    ver  wenden, wobei die     Veresterungsmittel    in äqui  valenter Menge oder im Überschuss angewen  det werden können.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von R.eserp- säureestern mit freier Hy droxylgiuppe oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, da ss man Reserpsäure oder ein Salz derselben zu einem Monoester mit freier Hydroxylgruppe verestert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Ver- esterung mit Diazoa.lkanen vornimmt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die erhalte nen Reserpsäureester mit. quaternisierenden Mitteln umsetzt.