CH332705A - Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung        organischer        Verbindungen       Es ist durch unsere Untersuchungen. be  kannt,     da.ss    sich aus     Rauwolfia,        serpentina          Benth.    ein Alkaloid mit.

   sedativer Wirkung  in reiner Form gewinnen lässt, das     Reserpin     benannt wurde     [Experientia,        Vol.        VIII,    Seite       338        (1952)].        Reserpin        zeigt        auch        eine          blutdrueksenkeiide    Wirkung und  besitzt als     hypotensiv    es Mittel grosse thera  peutische Bedeutung. Es lässt sich aus Pflan  zenmaterial der     Rauwolfiaarten    isolieren, wie  z.

   B. nach dem am     Schlusse    des Beispiels 1  angegebenen Verfahren. Über die Konstitution  des     R.eserpins        isst    bis jetzt nicht bekanntge  worden.  



  Es wurde gefunden, dass man     unerwarte-          terweise    durch Behandlung von     Reserpin    mit       starken    alkalischen verseifenden Mitteln zu  einer neuen     Carbonsä.ure    gelangen kann.

   Sie  soll den     'amen        Reserpsäure    tragen.     Reserp-          säure    besitzt,     wie    sieh aus unseren     Z"ntersu-          eluingen    ergeben bat, neben einer freien       Carboxylgruppe    eine freie     Hvdroxylgruppe     und kann durch folgende Formel repräsen  tiert werden:  
EMI0001.0040     
         worin    Res den im     Reserpin    an die veresterte         Hydroxyl-    und     Carboxylgruppe    gebundene,  zweiwertigen organischen Rest bedeutet.  



  Es wurde nun gefunden, dass man durch  Behandlung von     Reserpin    mit alkalisch     ver-          seifenden    Mitteln auch nur die     veresterte          Oxygruppe    des     Reserpins    freisetzen und so  zu einem     Reserpsäureester    mit freier     Hy-          droxylgrüppe    gelangen kann.  



       Reserpsäureester,    in denen die     Carboxyl-          gruppe    verestert ist, Salze der genannten Ver  bindungen sowie die     quaternären    Ammonium  verbindungen der     Reserpsäureester    sind neu.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen     Re-          serpsäureester    können als Zwischenprodukte  zur Herstellung von Heilmitteln mit     reserpin-          ähnlicherWirkung    dienen.  



  Das Verfahren zur Herstellung eines Re  serpsäureesters mit. freier     Hydroxvlgruppe     oder eines Salzes eines solchen Esters ist da  durch gekennzeichnet, dass man die veresterte       Oxygruppe    des     Reserpins    durch Behandlung  von     Reserpin    oder eines     Reserpinsalzes    mit       einem    alkalisch verseifenden Mittel     freisetzt..     



  Dabei kann man mit alkalisch     verseifen-          den    Mitteln in Gegenwart oder Abwesenheit  von Wasser, bei tieferen oder höheren Tem  peraturen oder während kürzerer oder länge  rer Zeitdauer arbeiten. So wird durch kur  zes Erhitzen des     Reserpins    mit der     Iösung     eines     Alkalihydroxydes,    wie Kaliumhy-           droxyd,    in einem Alkohol, wie Methanol, nur  die     veresterte        Oxygruppe    gespalten.

   Man be  handelt     Reserpin    jedoch vorzugsweise mit  einem solchen alkalisch     verseifenden    Mittel,  das aus einer veresterten     Hydroxylgruppe     die     Hydroxylgruppe    unter- Bildung eines  Esters, das heisst durch     Alkoholyse,    in Frei  heit setzt, wobei je nach den angewandten  Bedingungen zusätzlich eine Umsetzung der       Carbomethoxygruppe    des     Reserpins    eintritt.

    So arbeitet man vorzugsweise in wasserfreien  Alkoholen in Gegenwart von     Alkoholaten,     wie     Alkalimetall-    oder     Aluminiumalkoholaten,     oder     andern        Alkoholyse    bewirkenden Mitteln,       wie        Natriumcarbonat    oder     Piperidin.    In  absolutem Methanol in     Anwesenheit    z.

   B. eines       Alkalimetallmethylats,    wie von     Natrium-          methyjat    oder     Aluminium-tert.-butylat,        Pi-          peridin    oder     Natriumearbonat,    entsteht     Re-          serpsäuremethylester.    Wird die     Alkoholyse     in andern absoluten Alkoholen, wie Äthanol,       Propanol    oder     Butanol,    in Anwesenheit z. B.  der entsprechenden     All:oholate,    wie z.

   B. von       I'#Tatriumäthylat,        -propylat    bzw.     -butylat    oder  andern     Alkoholyse    bewirkenden Mitteln durch  geführt, so erhält man dabei durch     Ume-sterung     die entsprechenden     Reserpsäureester,        wie    den       Reserpsäur        eäthyl-,        -propy        1-        bzw.        -butylester.    .  



  Je nach der Arbeitsweise erhält man den       Reserpsäureester    in freier Form oder als Salz.  Da     Reserpsäureester    eine basische Gruppe       aufweisen,        können    sie Salze mit. Säuren  bilden.

   So lässt sich der erhaltene     Reserp-          säureester    beispielsweise durch Behandeln mit       anorganischen    oder organischen Säuren,  wie     Halogenwasserstoffsäuren,    Schwefelsäure,       Ph(Y.sphorääure,    Salpetersäure,     Oxyäthansul-          fonsäure,        Toluolsulfonsäure,        Essigsäure,    Wein  säure, Zitronensäure, in Salze mit Säuren über  führen. Alls den Salzen- kann der     Reserp-          säureester    in freier Form gewonnen werden.  



  Das     Reserpin    kann auch in Form der ge  nannten Salze verwendet werden. An Stelle  von     Reserpin    kann auch     Reserpin    enthaltendes  Material, wie Extrakte aus Pflanzenmaterial  von     Rauwolfiaarten,    wie von     Rauwolfia        ser-          pentina        Benth.,        als    Ausgangsstoff dienen.  



  In den nachfolgenden     Beispielen.    besteht    zwischen Gewichtsteil und     Volumteil    die  gleiche Beziehung wie     zwisehen    Gramm und  Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in  Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Man kocht 1 Gewichtsteil     Reserpin    wäh  rend 2 Stunden mit. 20     Volumteilen        abs.    Me  thanol, 0,5     Gewichtsteilen    Kalilauge und einer  Spur     Natriumbisulfit    in Stickstoffatmosphäre.  Dabei bildet sich eine gelbbraune Lösung, die  mit     konzentrierter    Salzsäure auf den     1);i-          Wert    2 eingestellt wird.

   Man filtriert vom aus  gefallenen     Kaliumchlorid    ab, dampft. das Lö  sungsmittel unter vermindertem     Druck    ein,  mischt den Rückstand mit.     Wasser    und trennt  nach kurzer Zeit die auskristallisierte     Tri-          methoxybenzoesäure        dureh    Filtrieren ab.

   Das  Filtrat wird mit     Natriumearbonat        alkalisch     gestellt, mit     Essigsäureäthylester    extrahiert,  dann im Vakuum eingeengt. und mit Salz  säure stark angesäuert, wobei 0,6     Gewiehts-          teile        Reserpsäurehy        drochlorid    auskristalli  sieren. Der     Essigesterextrakt    wird über -Na  triumsulfat getrocknet, dann unter vermin  dertem Druck eingedampft.

   Der spontan kri  stallisierte Rückstand besteht. aus 0,38     CTe-          wichtsteilen        Methy        lreserpat,    das nach     Um-          kristallisieren        aiis    Äther bei     2-10,5-241,5           (Zers.)    schmilzt. Es kommt ihm die Brutto  formel     C23H3005N2    zu und seine Analyse  ergibt die folgenden Werte in Prozenten:  C = 66,6'8; H = 7,34; N = 7,06; 0 = 18,92  (als Differenz). [a] D = -101     _t-    3  (in Chlo  roform).  



  Der Ester ist     unlöslieh    in     Wasser    und lös  lich in Methanol, Äthanol und Chloroform.  Sein     Ultraviolett-Spektrum    in Äthanol zeigt  Maxima bei 226     mJ,u.        (E    = 33830), 2-70     my          (a    = 5090) und 298     mcc        (a    = 6080) und Mi  nima bei 252-254     mu        (E    =     -1110)    und 282     mti     4070).

   Im     Infrarot-Teil    des Spektrums  zeigt die in einem Kohlenwasserstoff     (Nujol)     aufgeschlämmte Verbindung charakteristische  Absorptionsbanden bei den folgenden in re  ziproken Zentimetern angegebenen Frequen  zen: 3510, 3365, 2850-2950 (breite Bande),  1724, 1632, 1578, 1500, 1465, 1380, 1362, 1355,      1310, 1332, 1312, 1298, 1268, 1215, 1225, 1202,  1155, 1088, 1068, 1055, 1040, 1030, 1020, 1008,  970, 940 912, 890, 860, 848, 835, 785, 770, 753,  720, 710, 655 und 625.  



  Das im vorliegenden Beispiel als Aus  gangsstoff verwendete     Reserpin    kann nach  folgender Methode isoliert werden:  7000 Gewichtsteile     gepulverter        Wurzelrinde     von     Rauwolfia        Serpentina        Benth.    werden mit  35000     Volumteilen    Methanol     percoliert.    Nach  dem Eindampfen des     methanolischen    Extrak  tes erhält man 1050     Volumteile    eines stark  gefärbten Pulvers.

       Dieses    wird wiederholt mit  Wasser, dann fünfmal mit     1500        Volumteilen     10     o/oiger    wässriger Essigsäure behandelt und  der ölige, nicht gelöste Anteil durch Zentrifu  gieren abgetrennt. Die erhaltene braune essig  saure Lösung wird hierauf entweder bei tiefer       Temperatur        eingedickt    oder mit der Hälfte  ihres Volumens Wasser verdünnt und besitzt  dann einen     pH-Wert    von ungefähr 3,9. Diese  Lösung extrahiert man in 3     bis,    4 Malen mit im  ganzen     3-100--4000        Volumteilen    Chloroform.

    Dann wäscht man die     Chloroformextrakte    ein  mal mit     Kaliumkarbonatlösung,    zweimal mit  Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und  dampft im Vakuum zur Trockne ein. Die  70-80     Gewiehtsteile    des so erhaltenen grün  braun gefärbten Pulvers werden in Benzol ge  löst, auf eine Säule von     1000-1200    Gewichts  teilen     neutralem    Aluminiumoxyd (Wirksam  keit. 2-3 nach     Brockmann)    gegossen und mit  Benzol entwickelt.

   Zuerst erhält man eine  kleine Menge eines gelben Öls, dann 0,9     Ge-          wiehtsteile    eines physiologisch unwirksamen  kristallinen Materials vom F.     238-239     und  dann folgen die sedativ wirksamen Komponen  ten. Sobald der Hauptanteil der aktiven Kom  ponenten     eluiert    ist, wäscht man die Kolonne  mit einer Mischung von 2     Volumteilen    Benzol  und 1     Volumteil    Aceton, wodurch der Rest  des sedativen Wirkstoffes und ein     physiolo-          giseh    unwirksamer Anteil, der bei 141-143   schmilzt, herausgelöst werden.

   Man dampft  die Fraktionen, welche die sedativen Wirk  stoffe enthalten, zur Trockne ein,     kristallisiert     den Rückstand aus heissem Aceton und einer  Mischung von Chloroform-Äther um und er-    hält so<B>6,5-7</B>     Gewichtsteile        Reserpin    als  beinahe farblose Kristalle (F.     -262-263     -Zer  setzung) ; j ]     aD    = -117  (Chloroform).  



  <I>Beispiel 2</I>  0,3 Gewichtsteile     Reserpin    werden mit  4     Volumteilen    einer normalen Lösung Natrium  hydroxyd in Methanol     überschichtet    und dann  unter     Rüekfluss    gekocht. Sobald die ganze  Substanz gelöst ist, ungefähr nach     1/,1    Stunde,  gibt man 15     Volumteile    Wasser und 0,25     Ge-          wiehtateile        Ammoniumchlorid    zu und de  stilliert. das Methanol unter vermindertem  Druck ab. Aus dem     wässrigen    Rückstand kri  stallisiert     Methylreserpat    aus.  



  <I>Beispiel 3</I>  Zu 50     Volumteilen        wasserfreiem    Metha  nol gibt man 0,1 Gewichtsteil metallisches       INTatrium    und fügt nach Beendigung der ein  setzenden Reaktion 1,0     Gewichtsteil        Reserpin     zu. Die Mischung wird während 3 Stunden  am     Rückfluss    gekocht, wobei die festen Anteile  in Lösung gehen.

   Man dampft dann bei 40-50   im Vakuum auf ungefähr 1'5     Volumteile    ein,  gibt 50     Volumteile    Wasser zu, stellt die Lö  sung durch Zufügen von     10d/oiger    Schwefel  säure auf ein PH von 4,5-5 ein, extrahiert  dreimal mit je 50     Volumteilen    Äther, macht  die     wässrige    Phase mit konzentriertem Ammo  niak alkalisch und nimmt das ausfallende  Material in Chloroform auf.

   Man wäscht die       Chloroformlösung    mit Wasser, trocknet sie  und dampft sie ein.     Das-    entstandene     Methyl-          reserpat    schmilzt nach     Umkristallisieren    aus       Essigsäureäthylester    bei     '23e6-238 .     



  <I>Beispiel 4</I>  Verwendet man bei dem im Beispiel 3 be  schriebenen Verfahren     anstelle    dies trockenen       Methanols    trockenes Äthanol, so erhält man       Äthylreserpat.     



  <I>Beispiel 5</I>  Arbeitet man nach dem Verfahren von  Beispiel 3 und braucht trockenes     Butanol     anstelle des verwendeten Methanols, so erhält  man öliges     Butylreserpat.         <I>Beispiel 6</I>       Eine        Suspension    von 1 Gewichtsteil     Re-          serpin    in 50     Volumteilen        abs.    Methanol, das 6  Tropfen getrocknetes     Piperidin    enthält, wird  während 10 Stunden unter     Rückfluss    gekocht,

    dann die Lösung gekühlt und     filtriert.    Das       Filtrat    wird auf 15     Volumteile        eingedickt,    mit  50     Volumteilen    Wasser verdünnt und durch  Zufügen von Schwefelsäure auf einen     pH-Wert     von     4;5-5    eingestellt. Man extrahiert mit  Äther, macht die     wässrige    Phase     alkalisch     mit Hilfe von konzentriertem Ammonium  hydroxyd und     extrahiert    mit. Chloroform.  Der     Chloroformextrakt    wird bis zu neu  traler Reaktion gewaschen,     getrocknet    und  eingedampft.

   Das so erhaltene öl wird durch  Zusatz von wenig     1Tet.hanol        kristallisiert.    Es  bildet     Methylreserpat.            Beispiel   <I>7</I>  Man kocht eine     Suspension    von 1 Ge  wichtsteil     Reserpin    und 0,1 Gewichtsteil Alu  minium-t-butylat in 50     Volumteilen        abs.    Me  thanol während 12 Stunden unter     Rückfluss,     kühlt und filtriert.

   Das Filtrat wird auf 15       Volumteile        eingedickt,    mit 50     Volumteilen     Wasser verdünnt, mit Schwefelsäure auf ein       p$    von 4,5=5 gebracht und mit Äther extra  hiert. Man stellt den     wässrigen    Anteil mit kon  zentriertem     Ammoniumhydroxyd    alkalisch  und extrahiert mit Chloroform. Den Extrakt  wäscht man,     bis    er neutral reagiert., trocknet       und    engt ihn ein. Auf Zugabe von wenig  Methanol kristallisiert     Methylreserpat    aus.

         Beispiel   <I>8</I>  Eine Suspension von 1 Gewichtsteil     Re-          serpin    und 0,1 Gewichtsteil     Natriumcarbonat     und 50     Volumteilen        abs.    Methanol werden  während 6 Stunden unter     Rückfluss    gekocht,    dann abgekühlt und filtriert..

   Man engt. das  Filtrat auf 15     Volumteile    ein, verdünnt mit  50     Volumteilen    Wasser, bringt sein     p$    durch  Zufügen von Schwefelsäure auf einen Wert  von 4,5-5, extrahiert mit. Äther, macht die       wässrige    Phase mit konzentriertem Ammonium  hydroxyd     alkalisch    und extrahiert erneut mit  Chloroform. Der     Chloroformextrakt    wird bis  zu neutraler     Reaktion    gewaschen, getrocknet  und eingedampft. Durch Zufügen von wenig  Methanol kristallisiert     Methylreserpat    aus.

Claims (1)

1. PATEN TANSPRU CH Verfahren zur Herstellung eines Reserp- säureesters mit freier Hy droxylgruppe oder eines Salzes eines solchen Esters, dadurch ge kennzeichnet, dass man die veresterte Oxy- gruppe des Reserpins durch Behandlung von Reserpin oder eines Reserpinsalzes mit einem alkalisch verseifenden Mittel freisetzt. hNTERANSPRL"CHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, da.ss man Reserpin mit einer Lösung eines Alkalimetallhydroxyds in einem Alkohol zum R.eserpsäuremethylester verseift. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Reserpin der Einwirkung einer Lösung eines Alkalimetall- alkoholats in einem wasserfreien, von Metha nol verschiedenen Alkohol unterwirft, wobei durch Alkoholyse das Methyl der COOCH.- Gruppe des Reserpins gegen den Rest des ver wendeten Alkohols ausgetauscht wird. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Reserpin mit einer Lösung eines Alkalimetallmethylats in absolutem Methanol zum Reserpsäuremethy f ester verseift.