Verfahren zur Herstellung von Aniliden von am N disubstituierten cs-Amino-karbonsäuren
Cegensta. nd der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in min destens einer a-Stellung substituierten Aniliden von am N disubstituierten ?-Amino-karbonsäuren der Formel
EMI1.1
in der RiR4 Wasserstoff, Alliyl-oder Aryl- gruppen, R5 eine Alkyl-oder Arylgruppe, R6 eine Alkylengruppe und R7 und R8 Alkylgruppen oder Kohlenwasserstoffgruppen, deren Kohlenstoffatome mit dem Stickstoff- atom der Aminogruppe einen Ring bilden, bedeuten.
Es ist bekannt, dass substituierte Anilide von am N disubstituierten Amino-karbonsÏuren, in denen. eine der o-Stellungen durch einen, vorzugsweise massigen, Substitnenten oder beide o-Stellungen beispielsweise den Methylgruppen besetzt sind, wertvolle e Lokal anästhetika sind.
Diese Verbindungen wurden bisher hergestellt, indem man das substituierte Anilin mit der der am N disubstituierten AminokarbonsÏure entsprechenden ?-Chlor-karbonsäure umsetzt und das so erhaltene co-Chlor- anilid mit einem sekundaren Amin reagieren lieR Da. die substituierten Aniline des ge- nannten Typs ziemlich teuer sin, d, und da die gewünschten Derivate derselben aus diesen in zwei Verfahrensstufen hergestellt werden, sind die auf diese Aniline berechneten Aus bel-lien nicht befriedigend.
Es wurde nun gefunden, dass man diese Anilide aus den betreffenden substituierten Anilinen in einem einstufigen Verfahren her- stellen kann, wenn man diese mit einem ge- mischten Anhydrid einer am N disubstituierter Amino-karbonsäure der Formel
EMI1.2
mit einer aromatischen SÏure umsetzt, und das so entstandene substituierte Änilid von der aromatischen Säure trennt, wobei, berechnet auf das Anilin, bessere Ausbeuten erzielt werden können.
Die gemischten Anhydride erhält man in bekannter Weise durch Umsetzung eines Salzes einer am N disubstituierten Aminokarbonsäure mit der äquivalenten Menge eines Halogenids der betreffenden aromatischen SÏure in einem wasserfreien organischen Losungsmittel. Als Salz einer Aminokarbonsäure kann man ein Metallsalz, z. B. das Natrium-oder Kaliumsalz, oder ein Salz mit einem tertiären Amin, z. B. das Triäthyl- aminsalz, verwenden. Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Äther, Benzol, Toluol, Aceton, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichloräthylen. In gewissen Fällen empfiehlt sich die Verwendung eines Katalysators, wie z. B. Pyridin. Die Reaktion kann bei 0-50 C erfolgen, vorzugsweise bei Zimmertemperatur.
Als aromatische Säuren, deren Halogenide zur Bildung der gemischten Anhydride verwendet werden, haben sich Benzoesäure und Benzolsulfosäurc als besonders geeignet erwiesen.
Wenn das gemischte Säureanhydrid das Anhydrid einer am N disubstituierten Aminokarbonsäure mit einer starken Saure, wie Benzolsulfonsäure, ist, kann es vorteilhaft sein, die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit der aromatischen Base in Gegenwart eines tertiären Amins durchzufiihren, da, sonst die bei der Reaktion freiwerdende starke Säure mit den Reaktionsteilnehmern Salze bildet, die in der Regel in den verwendeten Lösungsmitteln sehwer löslieh sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird mit Vorteil so durchgeführt, dass man das Anilin direkt der Reaktionsmischung zusetzt, in der das gemisehte Anhydrid hergestellt wurde, ohne dasselbe vorher zu isolieren.
Beispiel 1
15, 3 g (0, 1 Mol) getrocknetes, feinpulve- risiertes diÏthylaminoessigsaures Natrium werden in 250 ml trockenem Trichloräthylen suspendiert und dieser Suspension unter R hren 11, 6 ml (0, 1 Mol) Benzoylchlorid zu- gesetzt. Man rührt 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann gibt man 12, 4 ml (0, 1 Mol) vicinales m-Xylidin zu. Die Reaktion verlÏuft schwach exotherm. Man rührt über Nacht weiter, wonach man das Trichloräthy- len im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem kleinen Überschuss verdünn- ter Natronlauge und Äther behandelt. Die Ätherphase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Die erhaltene wässrige Phase wird durch Zusatz von festem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit ither extrahiert. Die so erhaltene ither- l¯sung wird mit wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und der Äther abdestilliert. Naeh Destillation des Rückstandes bei 0, 5-1 mm IIg erhÏlt man 18, 8-19, 1 g",-Diäthylamino- 2, 6-dimethyl-acetanilid, entsprechend einer Ausbeute von 80-82%. Kp. l39-142¯C/0, 5 bis 1 mm Hg. 0, 4 ml vicinales m-Xylidin, Kp. 55¯ C/0,5-1 mm Hg, entsprechend 3 /o, werden zurückgewonnen.
Beispiel 2
Zu einer Losung von 0, 05 Mol des gemischten Anhydrids aus Diäthylaminoessig- säure und Benzoesäure in 12 ml absolutem Äther gibt man 7, 0 ml 2, 4, 6-Trimethyl-anilin. Man rührt drei Stunden bei 40 C und extrahiert dann mit einer verdünnten Losung von Natriumhydroxyd. Die Ätherlosung wird über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet.
Dann gibt man tropfenweise die äquivalente Menge wasserfrei, er ätherischer Salzsäure zu, wobei man rührt und in Eiswasser kühlt. Das erhaltene Chlorhydrat des oo-Diäthylamino- 2, 4, 6-trimethyl-acetanilids fallut aus. Das Pro- dukt wird abfiltriert. Smp. 136-137 C nach Umkristallisieren aus Aceton.
Beispiel 3 Zu einer Lösung von 0, 05 Mol des ge- mischten Anhydrids der Diäthylaminoessig- sÏure und Benzoesäure in 125 ml wasserfreiem Toluol gibt man 8, 5 g 2-Amino- diphenyl gelöst in 25 ml wasserfreiem Toluol und erhitzt die Mischung 3 Stunden auf dem Dampfba, d. Dann wird die Toluolphase mit verdünnter Natronlauge extrahiert und dann so lange destilliert, bis das gelöste Wasser entfernt ist. Dann fÏllt man aus der Lösung das co-Diäthylamino-2-phenyl-aeetanilid als Chlorhydrat, indem man in diese bei etwa 0 C trockenes Chlorwasserstoffgas einleitet.
Das rohe Chlorhydrat wird in siedendem absolutem Alkohol gelöst und umkristallisiert, indem man heisses Methyläthylketon zusetzt und erkalten lässt. Das umkristallisierte Produkt schmilzt bei 204-205¯C. Das ?-Di äthylamino-2-phenyl-acetanilid ist eine bisher unbekannte Verbindung, die lokalanästhe- liselle Wirkung besitzt.
Beispiel 4
7, 7 g feinpulveriges diä. thylaminoessig- saures Natrium werden in 125 ml wasserfreiem Toluol suspendiert, 6, 4 ml Benzol sulfonylchlorid zugesetzt und die Mischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
-Dann gibt. man 6, 2 ml 2, 6-Dimethyl-anilin und 7, 0 ml Triäthylamin zu und rührt weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur und anschlie¯end noch 2 Stunden bei 100 C. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser extrahiert, filtriert und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit festem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Kaliumkarbonat ge- trocknet und der Äther durch Destillation entfernt. Naeh Destillation des R ckstandes im Vakuum erhÏlt man 8, 6 g orDiäthylamino- 2, 6-dimethyl-aeetanilid, was einer Aiisbeute von 74"/o entspricht.
Beispiel 5
3, 5 g (0,025 Mol) trockenes, feinpulveriges 4-dimethylamino-propionsaures Natrium werden in 50 ml wasserfreiem Trichloräthylen suspendiert und 2, 9 ml (0, 025 Mol) Benzolchlorid unter R hren zugegeben und die Mi sehung eine Stunde bei Zimmertemperatur @ Dann gibt man 3, 1 ml (0, 025 Mol) vicinales m-Xylidin zu und lässt über Nacht stehen. Die Mischung wird dann mit überschüssiger verdünnter Natronlauge extrahiert und hernach die organische Phase mit berschüssiger verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Man gibt festes Natriumhydroxyd zur wässrigen Phase und extrahiert die sich aus- seheidende ¯lige Substanz mit Äther.
Die orga- nische Phase wird ber Kaliumkarbonat ge- troeknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Petroläther erhält man p-Dimethyl- amino-2, 6-dimethyl-propionanilid vom Smp.
78, 5-79¯ C.
Beispie1 6 4, 2 g (0, 025 Mol) trockenes feinpulveri- siertes 1-piperidyl-essigsaures Natrium werden in 50 ml wasserfreiem Triehlorä, thylen, das 0, 2é wasserfreies Pyridin enthält, suspendiert. Nach Zugabe von 3, 05 ml (0, 026 Mol) Benzoylehlorid wird die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur ge- rührt. Hernach werden 2, 85 ml (0, 026 Mol) o-Toluidin zugegeben und über Nacht stehengelassen. Dann wird die Mischung mit verdünnter Natronlauge extrahiert und hernach mit verdünnter Salzsäure. Zu der wässrigen Phase gibt man festes Natriumhydroxyd und extrahiert das sich ausseheidende Amin mit Äther.
Die organische Phase wird über Kaliumkarbonat getroclinet. Nach Verdampfen des Äthers erhält man 4, 3 g Substanz vom Smp. 88, 5-91, 5¯ C (Rohausbeute 74"/o).
Durch Umkristallisieren aus Leichtpetroleum erhÏlt man reines a-1-Piperidyl-o-acettoluidid vom Smp 96-97¯C.