DE1001277B - Verfahren zur Herstellung von lokalanaesthetisch wirksamen Dialkylaminoacylaniliden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von lokalanaesthetisch wirksamen DialkylaminoacylanilidenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
DEUTSCHES
Die Erfindung befaßt sich mit einem Verfahren zur Herstellung der an einer oder beiden Orthostellungen
des Benzolkernes substituierten Anilide von Dialkylaminocarbonsäuren
der allgemeinen Formel
zur Herstellung von lokalanästhetisch
wirksamen Dialkylaminoacylaniliden
wirksamen Dialkylaminoacylaniliden
NH-CO —
Anmelder:
ίο Lovens Kemiske Fabrik ved A. Kongsted,
Kopenhagen
worin R1 bis R6 Wasserstoff oder Alkyl-, Aryl- oder
Alkyloxygruppen sein können, jedoch zum mindesten R1 oder R6 einen der obenerwähnten Reste bedeutet,
während R6 eine Alkylengruppe und R7 und R8 Alkyl·
oder solche Kohlenwasserstoffgruppen darstellen, deren Kohlenstoffatome zusammen mit dem Stickstoffatom der
Aminogruppe einen Ring bilden.
Bekanntlich zeigen substituierte Anilide von Dialkylaminocarbonsäuren,
in welchen eine oder beide Orthostellungen durch Substituenten, beispielsweise Methylgruppen,
besetzt sind, wertvolle Eigenschaften als Lokalanaesthetica.
Diese Verbindungen wurden bisher hergestellt, indem man das substituierte Anilin mit dem der Dialkylaminocarbonsäure
entsprechenden tw-Chloracylchlorid reagieren
ließ und das dabei erhaltene ω-Chloracylanilid mit einem
Dialkylamin zur Reaktion brachte. Da die substituierten Aniline der erwähnten Art relativ teure Verbindungen
sind und die gewünschten Derivate erst nach zweimaliger Umsetzung aus diesen substituierten Anilinen erhalten
werden, wodurch die Ausbeute, bezogen auf das teure Ausgangsmaterial, relativ niedrig ist, konnten diese Verfahren
nicht befriedigen.
Es wurde nun gefunden, daß sich die erwähnten Anilide aus dem in Frage kommenden substituierten Anilin in
einer Stufe aufbauen lassen, wenn man das letztere mit dem ,Mischanhydrid aus der Dialkylaminocarbonsäure
und einer aromatischen Säure reagieren läßt. Es können hierbei, berechnet auf das Anilin, sehr viel bessere Ausbeuten
erzielt werden.
An sich ist die Herstellung von Aniliden durch Umsetzung von Anilinen mit gemischten Anhydriden aus
einer Acylaminosäure und Benzoesäure bekannt, wobei sich das Acylaminosäureanilid bildet. Es war jedoch
überraschend, daß auch bei Verwendung des Anhydrids aus Benzoesäure und einer Dialkylaminocarbonsäure,
deren Aminogruppe nicht acyliert, sondern stark basisch ist, das Anhydrid mit dem Anilin derart reagiert, daß
sich nicht das Benzoesäureanilid, sondern das gewünschte Aminocarbonsäureanilid bildet.
Das für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Mischanhydrid kann auf bekannte Weise hergestellt
Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls
und Dr. E. v. Pechmann, Patentanwälte,
München 9, Schweigerstr. 2
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 10. November 1953
Großbritannien vom 10. November 1953
Rudolf Carl Reiter, Herlev und Frantz Johannes Lund,
Charlottenlund (Dänemark),
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
werden, indem man ein Salz der Dialkylaminocarbonsäure
mit einer äquivalenten Menge eines Halogenids der entsprechenden aromatischen Säure in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel reagieren läßt. Als Salz der Dialkylaminocarbonsäure kann ein Metallsalz,
wie das Natrium- oder Kaliumsalz, dienen, oder man kann von einem ihrer Salze mit tertiären Aminen, z. B. von
dem Triäthylaminsalz, ausgehen. Das zu verwendende Lösungsmittel kann beispielsweise Äther, Benzol, Toluol,
Aceton, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichloräthylen sein. In manchen Fällen ist es zweckmäßig,
einen Katalysator, z. B. Pyridin, zu verwenden. Die Reaktion wird bei 0 bis 50°, vorzugsweise bei Zimmertemperatur,
durchgeführt.
Als aromatische Säure, deren Halogenid zur Herstellung des Mischanhydrides dient, haben sich Benzoesäure
und Benzolsulfonsäure als sehr brauchbar erwiesen.
Ist das verwendete Mischanhydrid das Anhydrid einer Dialkylaminocarbonsäure mit einer starken Säure, wie
Benzolsulfonsäure, so kann es vorteilhaft sein, die Reaktion des Mischanhydrids mit der aromatischen Base in
Gegenwart eines tertiären Amins durchzuführen, da sonst die während der Reaktion in Freiheit gesetzte starke
Säure mit den Reaktionsstoffen Salze bildet, die sich im
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3 4
allgemeinen in den verwendeten Lösungsmitteln schlecht schließend wird die Toluolphase mit verdünnter Natronlösen,
lauge ausgezogen und daraufhin destilliert, bis das ge-Es wurde gefunden, daß die Mischanhydride der löste Wasser entfernt ist. Das Hydrochlorid des Diäthyl-Dialkylaminocarbonsäuren
mit vielen anderen organi- aminoessigsäure-(2-phenylanilids) wird dann aus der sehen Säuren, z. B. den nicht aromatischen Säuren, mehr 5 Lösung durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff
oder weniger unbefriedigende Ausbeuten, berechnet auf bei ungefähr 0° ausgefällt. Das so erhaltene rohe Hydrodie
aromatische Base, ergeben. So ergab die Reaktion chlorid wird umkristallisiert, indem man es in kochendem
Von 2, 6-Dimethylanilin mit den gemischten Anhydriden absolutem Alkohol löst, heißes Methyläthylketon zuaus
Diäthylaminoessigsäure mit den folgenden Säuren fügt und kühlt. Das umkristallisierte Produkt zeigt einen
die angeführten Ausbeuten, berechnet auf 2, 6-Dimethyl- io Schmelzpunkt von 204 bis 205°. Das Diäthylaminoanilin:
Essigsäure 70J0, Buttersäure 25°/0, Undecylsäure essigsäure-(2-phenylanilid) weist lokalästhetische Eigen-25
%, Trimethylessigsäure 38 °/0 und Phenylessigsäure 6%. schäften auf und ist eine bisher unbekannte Verbindung.
Zweckmäßigerweise kann das Verfahren nach der Er- Die Ausbeute betrug 11,3 g, das sind 71% der Theorie,
findung in der Weise durchgeführt werden, daß man das
Amin unmittelbar dem Reaktionsgemisch zufügt, worin 15 Beispiel 4
das Mischanhydrid bereitet wurde, ohne das letztere vorher zu isolieren. 7,7 g feinpulverisiertes Natriumsalz der Diäthylaminoessigsäure
werden in 125 cm3 wasserfreiem Toluol suspen-
Beispiel 1 diert, dazu werden 6,4 cm3 Benzolsulfonylchlorid gefügt
20 und das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur ge-
15,3 g getrocknetes und fein pulverisiertes Natrium- rührt. Dann fügt man 6,2 cm3 2, 6-Dimethylanilin und
salz der Diäthylaminoessigsäure werden in 250 cm3 7 cm3 Triäthylamin zu und setzt das Rühren 2 Stunden
trockenem Trichloräthylen suspendiert und zu der bei Zimmertemperatur und anschließend weitere 2 Stun-Suspension
11,6 cm3 (0,1 Mol) Benzoylchlorid unter den bei 100° fort. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser
Rühren zugefügt. Das Rühren wird I1Z2 Stunden bei 25 extrahiert, filtriert und mit verdünnter Salzsäure ausZimmertemperatur
fortgesetzt, dann werden 12,4 cm3 gezogen. Die erhaltene wäßrige Lösung wird durch Zu-(0,1
Mol) vic.-m-Xylidin zugegeben. Die Reaktion ist fügen von festem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht
schwach exothermisch. Nachdem man das Rühren über und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird
Nacht fortgesetzt hat, wird das Trichloräthylen im mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der
Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit ver- 30 Äther abdestilliert. Beim Destillieren des Rückstands
dünnter Natronlauge im geringen Überschuß und mit im Vakuum erhält man 8,6 g Diäthylaminoessigsäure-Äther
behandelt. Die Ätherphase wird abgetrennt und (2, 6-dimethylanilid), was einer Ausbeute von 74% der
mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die erhaltene Theorie entspricht,
wäßrige Phase wird durch Zufügen von festem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. 35 Beispiel 5
Die so erhaltene ätherische Lösung wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther ab- 3,5 g (0,025 Mol) trockenes, feinpulverisiertes Natriumdestilliert.
Durch destillieren des Rückstandes bei 0,5 salz der ß-Dimethylaminopropionsäure werden in 50 cm3
bis 1 mm Hg werden 18,8 bis 19,1 g Diäthylaminoessig- wasserfreiem Trichloräthylen suspendiert und 2,9 cm3
säure-(2, 6-dimethylanilid) erhalten, was einer Ausbeute 40 (0,025 Mol) Benzoylchlorid unter Rühren zugegeben,
von 80 bis 82% entspricht. Kp. 139 bis 142°/0,5 bis worauf das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gelmm
Hg. 0,4 cm3 vic.-m-Xylidin, Kp. 55°/0,5 bis lmmHg, rührt wird. Nach Zugabe von 3,1 cm3 (0,025 Mol)
■entsprechend 3 % der Gesamtmenge, werden zurück- vic.-m-Xylidin läßt man das Gemisch über Nacht stehen,
gewonnen. Es wird dann mit überschüssiger verdünnter Natron-
45 lauge extrahiert, worauf man die organische Phase mit
Beispiel 2 einem Überschuß an verdünnter Salzsäure extrahiert.
Man fügt zu der wäßrigen Phase festes Natriumhydroxyd
Zu einer Lösung von 0,05 Mol des Mischanhydrids aus zu und extrahiert die sich dabei abscheidende ölige
Diäthylaminoessigsäure und Benzoesäure in 125 cm3 Substanz mit Äther. Die organische Phase wird über
wasserfreiem Äther werden 7 cm3 2,4,6-Trimethyl- 50 Natriumcarbonat getrocknet und abgedampft. Nach
anilin zugefügt. Das Gemisch wird bei 40° 3 Stunden Umkristallisieren aus Petroläther erhält man ß-Dimethylgerührt
und anschließend mit verdünnter Natronlauge aminopropionsäure-(2, 6-dimethylanilid) mit einem
ausgezogen. Die ätherische Lösung wird mit wasser- Schmelzpunkt von 78,5 bis 79°. Die Ausbeute betrug
freiem Kaliumcarbonat getrocknet. Anschließend wird 3,2 g, das sind 58% der Theorie,
tropfenweise die äquivalente Menge einer wasserfreien 55
Lösung von Chlorwasserstoff in Äther unter Rühren und Beispiel 6
Kühlen in einer Eis-Wasser-Mischung zugegeben. Hierbei
fällt das Hydrochlorid des Diäthylaminoessigsäure- 4,2 g (0,025 Mol) trockenes, feinpulverisiertes Natrium-(2,
4, 6-trimethylanilids) aus. Das Produkt wird ab- salz der Piperidinoessigsäure werden in 50 cm3 wasserfiltriert
und hat nach Umkristallisieren aus Aceton einen 60 freiem Trichloräthylen mit einem Gehalt an wasserfreiem
Schmelzpunkt von 136 bis 137°. Die Ausbeute betrug Pyridin von 0,2%0 suspendiert. Nach Zufügen von
10,8 g, das sind 76 % der Theorie. 3,05 cm3 (0,026 Mol) Benzoylchlorid rührt man 2 Stunden
bei Zimmertemperatur. Dann fügt man 2,85 cm3
Beispiel 3 (0,026MoI) o-Toluidin zu und läßt über Nacht stehen.
65 Das Gemisch wird mit verdünnter Natronlauge und
Zu einer Lösung von 0,05 Mol des Mischanhydrids aus anschließend mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Zu
Diäthylaminoessigsäure mit Benzoesäure in 125 cm3 der sauren wäßrigen Phase fügt man festes Natriumwasserfreiem
Toluol werden 8,5 g 2-Aminobiphenyl, ge- hydroxyd zu und extrahiert das sich abscheidende Amin
löst in 25 cm3 wasserfreiem Toluol, zugegeben und das mit Äther. Die organische Phase wird über Natrium-Gemisch
3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. An- 70 carbonat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers
erhält man 4,3 g einer Substanz mit dem Schmelzpunkt 88,5 bis 91,5° (Rohausbeute 74%). Durch Umkristallisieren
aus Leichtbenzin erhält man reines Piquidinoessigsäure-(o-toluidid) mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 97°.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch wirksamen Dialkylaminoacylanüiden der allgemeinen
Formel
R2 R1
R.—/ V—NH- CO-R8-N:
R.—/ V—NH- CO-R8-N:
R4 R5
R7
ao
worin R1 bis R6 Wasserstoff oder Alkyl-, Aryl- oder
Alkyloxygruppen bedeuten, jedoch zumindest R1 oder R6 einen der erwähnten Reste bedeutet, während R6
eine Alkylengruppe und R7 und R8 Alkyl- oder solche
Kohlenwasserstoffgruppen darstellen, deren Kohlenstoffatome zusammen mit dem Stickstoffatom der
Aminogruppe einen Ring bilden, dadurch gekenn-
zeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel R2 R1
NH,
mit einem Mischanhydrid aus der dem gewünschten Anilid entsprechenden Dialkylaminocarbonsäure und
einer aromatischen Säure reagieren läßt und das so gebildete substituierte Anilid von der aromatischen
Säure abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin dem Reaktionsgemisch,
in welchem das Mischanhydrid bereitet wurde, zufügt, ohne zuvor das Anhydrid zu isolieren.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mischanhydrid das Anhydrid
aus Diäthylaminoessigsäure und Benzoesäure verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Amin vic.-m-Xylidin verwendet.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Liebigs Annalen d. Chemie, 569 (1950), S. 119 bis 121; USA.-Patentschrift Nr. 2 441 498.
Liebigs Annalen d. Chemie, 569 (1950), S. 119 bis 121; USA.-Patentschrift Nr. 2 441 498.
©609 767/439 1.57
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1001277X | 1953-11-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1001277B true DE1001277B (de) | 1957-01-24 |
Family
ID=10867507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEL20361A Pending DE1001277B (de) | 1953-11-10 | 1954-11-10 | Verfahren zur Herstellung von lokalanaesthetisch wirksamen Dialkylaminoacylaniliden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1001277B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2400540A1 (de) * | 1973-01-08 | 1974-08-15 | Astra Pharma Prod | Primaeraminoacylanilide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2441498A (en) * | 1943-07-15 | 1948-05-11 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Alkyl glycinanilides |
-
1954
- 1954-11-10 DE DEL20361A patent/DE1001277B/de active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2441498A (en) * | 1943-07-15 | 1948-05-11 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Alkyl glycinanilides |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2400540A1 (de) * | 1973-01-08 | 1974-08-15 | Astra Pharma Prod | Primaeraminoacylanilide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
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