Procédé de prépration de carbamates de carbinols
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de carbamates de carbinols, produits présentant une activité hypnoti- que marquée et un quotient thérapeutique favorable.
Les carbamates de carbinols obtenus selon le procédé de l'invention répondent à la formule générale suivante:
EMI1.1
dans laquelle R1 et R2 'sont des groupes alcoyles.
Chacun de ces groupes peut être un groupe alcoyle inférieur, c'est-à-dire ne contenant pas plus de 4 atomes de carbone.
Un composé dont les propriétés sont particulièrement intéressantes est le carbamate de 3-méthyl-1-pentynol-3, c'est-à-dire le carbinol répondant à la formule ci-dessus dans laquelle
R1 est mi groupe méthyle et R2 un groupe éthyle. L'activité de ce carbamate est des plus marquées, même à faible dose, elle se mlani- feste rapidement et se prolonge. En outre, ce composé présente un quotient thérapeutique très favorable.
Le procédé objet de l'invention pour la préparation des produits définis plus haut est caractérisé en ce qu'on fait réagir, en solution, un cyanate d'un métal alcalin, le carbinol et de l'acide trichloracétique. La réaction est la suivante:
EMI1.2
où Me est un métal alcalin.
Le solvant de ladite solution - peut être un solvant polaire tel que le dioxane, ou un solvant présentant des caractéristiques polaires intermédiaires tel que le dichlorure de méthylène qui est capable de dissoudre le carbinol et l'acide trichloracétique. Le rendement en carbamate est cependant généralement inférieur quand on utilise une telle solution.
Le procédé selon l'invention permet d'obtenir de bons rendements en carbamate quand le solvant de la solution est constitué entièrement
ou pratiquement entièrement par un excès de
carbinol suffisant pour dissoudre l'acide tri
chloracétique, ou quand on utilise un solvant
non polaire tel que le tétrachlorure de carbone
en présence d'un petit excès de carbinol. Le
solvant peut cependant comprendre principa
lement un excès de carbinol, un solvant commun
pour le carbinol et pour l'acide trichloracéti-
que étant utilisé en plus.
La réaction entre le cyanate alcalin et la
solution comprenant l'acide trichloracétique et
le carbinol peut être effectuée sur une période
relativement longue, quelques jours par exem
ple, à la température ordinaire. Diune autre ma
nière, la réaction peut être faite plus rapide
ment, par exemple sur une période inférieure
à un jour, en fournissant de la chaleur. Il est
préférable, dans ces conditions, que la tempé-
rature du mélange réactionnel n'atteigne pas
800 C et de préférence pas 500 C, parce que des
températures supérieures peuvent être désa
vantageuses pour le rendement et la pureté du
produit final.
Le procédé selon l'invention est t illustré par
les exemples suivants:
Exemple 1 :
On ajoute 32,4 g (0,4 mol) de cyanate de
potassium finement pulvérisé à une solution de
39,2 g (0,4 mol) de 3-méthyl-l-pentynol-3 dans
40 ml de dioxane anhydre, et on refroidit le
mélange dans un bain de glace. On ajoute alors
graduellement une solution de 65,2 g (0,4 mol)
d'acide trichloracétique dans 40 ml de dioxane
anhydre, et le mélange est brassé pendant une
nuit à la température ordinaire. On verse ensuite
la sus, pension dans 1 litre d'eau, puis on ajoute
100 ml d'éther. L'extrait éthéré est lavé avec
une solution aqueuse de bicarbonate de sodium
et avec de l'eau.
Après séchage à l'aide de sul
fate de sodium anhydre, on sépare l'éther par
distillation et on distille l'huile résiduelle sous
une pression de 16 mm Hg. On recueille le
produit brut à une température de 120-1210 C.
Ce produit, qui cristallise spontanément en don
nant des aiguilles incolores, a un point de fu
sion de 49,5 - 520 C. On le purifie par chromatographie et recristallFisation dans du cyclohexane. Le point d-e füsionsdu produit purifié est de 53,5 - 550 C.
On préfère utiliser les méthodes décrites dans les exemples suivants.
Exemple 2:
On ajoute par portions et en brassant 32,5 g de cyanate de sodium sec à une solution de 81,7 g d'acide trichloracétique (séché préalablement dans le vide) dans 100 mi de 3-méthyl lHpentynol-3. Pendant l'addition, le mélange réactionnel est refroidi dans de -l'eau glacée et brassé ensuite à la température ordinaire pendant 7 jours, tout en étant protégé de l'humidité de l'air.
Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et l'huile est extraite à l'éther. L'extrait éthéré est lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et finalement avec de l'eau.
Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on évapore l'éther et on élimine l'excès de 3-méthyl-l-pentynol-3 par distillation à une pression de 10 mm sur un bain d'huile à 700 C.
Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange de 100 mi de cyclo-hexane et de 200 ml d'éther de pétrole (40-600 C). Le produit t final pèse 46,1 g (65 o/o du poids théorique basé sur l'acide trichloracétique utilisé) et présente un point de fusion de 52-53,50 C.
Exemple 3:
A 1634 g d'acide trichloracétique séché dans le vide dans le réoipient de réaction, on ajoute 2500 cm3 (2175 g) de 3-méthyl-1-pentynol-3 et 650 g de cyanate de sodium, également soigneusement séchés. On chauffe la solution, maintenue à l'abri de il'humidité de l'air et brassée mécaniquement, à 45-50O C pendant 20 heures, et on la neutralise approximativement à pH 7 par addition de carbonate de sodium anhydre par petites portions. Après avoir refroidi le mélange à 30O C environ, on le filtre et on rince le récipient avec du tétrachlorure de carbone.
Ce solvant (environ 200 ml en tout) est utilisé pour r laver le précipité sur le filtre qui est cons- titué principalement par du trichioracétate de sodium. On élimine le tétrachlorure de carbone du filtrat sous pression légèrement réduite. Le méthylpentynol qui n'a pas réagi est t alors dis- tillé sous une pression de 6 mm, en chauffant légèrement; la distillation est terminée quand la température du résidu atteint 500 C. On récupère environ 1240 g de méthylpentynol.
On traite ensuite le résidu brut en le versant dans deux volumes d'eau et en brassant à 450 C.
I1 se sépare une huile qui se solidifie par refroidissement à la température ordinaire sous brassage vigoureux. On recueille une poudre jar nâtre et on la sèche soigneusement. Rendement: 1138 g, point de fusion environ 400 C.
La recristallisation à partir du cyclohexane donne un produit presque blanc (940 g), point de fusion 53-55O C. Le milieu aqueux laissé de
côté après avoir recueilli l'huile solidifiée, donne après refroidissement dans de la glace pendant 24 heures une nouvelle portion de 22 g de matière pure, de sorte que le rendement total est de 962 g (68 O/o).
D'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 2 et 3 ci-dessus, on peut également obtenir avec un bon rendement les carbamates de carbinols correspondant à la formule générale donnée plus haut dans laquelle, par exem ple, R1 = R2 = éthyle e ou méthyle, ou R1 éthyle ou méthyle et R2 = n-propyle.
Process for the preparation of carbamates from carbinols
The present invention relates to a process for the preparation of carbinol carbamates, products exhibiting marked hypnotic activity and a favorable therapeutic quotient.
The carbinol carbamates obtained according to the process of the invention correspond to the following general formula:
EMI1.1
wherein R1 and R2 'are alkyl groups.
Each of these groups can be a lower alkyl group, i.e. containing no more than 4 carbon atoms.
A compound whose properties are particularly interesting is 3-methyl-1-pentynol-3 carbamate, that is to say the carbinol corresponding to the above formula in which
R1 is mi methyl group and R2 an ethyl group. The activity of this carbamate is most marked, even at low doses, it escalates rapidly and is prolonged. In addition, this compound exhibits a very favorable therapeutic quotient.
The process which is the subject of the invention for the preparation of the products defined above is characterized in that a cyanate of an alkali metal, carbinol and trichloroacetic acid, is reacted in solution. The reaction is as follows:
EMI1.2
where Me is an alkali metal.
The solvent of said solution - can be a polar solvent such as dioxane, or a solvent exhibiting intermediate polar characteristics such as methylene dichloride which is capable of dissolving carbinol and trichloroacetic acid. However, the carbamate yield is generally lower when such a solution is used.
The process according to the invention makes it possible to obtain good carbamate yields when the solvent of the solution consists entirely of
or almost entirely by an excess of
sufficient carbinol to dissolve tri acid
chloroacetic, or when using a solvent
non-polar such as carbon tetrachloride
in the presence of a small excess of carbinol. The
solvent may however comprise principa
also an excess of carbinol, a common solvent
for carbinol and for trichloroaceti-
that being used in addition.
The reaction between alkali cyanate and
solution comprising trichloroacetic acid and
carbinol can be carried out over a period
relatively long, a few days for example
ple, at room temperature. Diune another ma
nie, the reaction can be done faster
ment, for example over a shorter period
to a day, providing heat. It is
preferable, under these conditions, that the temperature
rature of the reaction mixture does not reach
800 C and preferably not 500 C, because
higher temperatures can be disabled.
praised for the yield and the purity of
final product.
The method according to the invention is illustrated by t
the following examples:
Example 1:
32.4 g (0.4 mol) of cyanate of
potassium finely pulverized to a solution of
39.2 g (0.4 mol) of 3-methyl-1-pentynol-3 in
40 ml of anhydrous dioxane, and the
mix in an ice bath. We then add
gradually a solution of 65.2 g (0.4 mol)
of trichloroacetic acid in 40 ml of dioxane
anhydrous, and the mixture is stirred for a
night at room temperature. We then pour
the sus, board in 1 liter of water, then we add
100 ml of ether. The ethereal extract is washed with
an aqueous solution of sodium bicarbonate
and with water.
After drying using sul
anhydrous sodium fate, the ether is separated by
distillation and the residual oil is distilled under
a pressure of 16 mm Hg.
crude product at a temperature of 120-1210 C.
This product, which spontaneously crystallizes in donation
ning colorless needles, has a point of fu
49.5-520 C. It is purified by chromatography and recrystallization from cyclohexane. The melting point of the purified product is 53.5 - 550 C.
It is preferred to use the methods described in the following examples.
Example 2:
32.5 g of dry sodium cyanate are added in portions and with stirring to a solution of 81.7 g of trichloroacetic acid (previously dried in vacuum) in 100 ml of 3-methyl lHpentynol-3. During the addition, the reaction mixture is cooled in ice water and then stirred at room temperature for 7 days, while being protected from the humidity of the air.
The reaction mixture is poured into water and the oil is extracted with ether. The ethereal extract is washed with saturated sodium bicarbonate solution and finally with water.
After drying over anhydrous sodium sulphate, the ether is evaporated off and the excess 3-methyl-1-pentynol-3 is removed by distillation at a pressure of 10 mm on an oil bath at 700 C.
The residue is recrystallized from a mixture of 100 ml of cyclo-hexane and 200 ml of petroleum ether (40-600 C). The final product weighs 46.1 g (65% of the theoretical weight based on the trichloroacetic acid used) and has a melting point of 52-53.50 C.
Example 3:
To 1634 g of vacuum-dried trichloroacetic acid in the reaction vessel are added 2500 cm3 (2175 g) of 3-methyl-1-pentynol-3 and 650 g of sodium cyanate, also carefully dried. The solution, kept in the absence of air humidity and mechanically stirred, is heated at 45-50O C for 20 hours, and neutralized to approximately pH 7 by adding anhydrous sodium carbonate in small portions. After cooling the mixture to approximately 30O C, it is filtered and the container rinsed with carbon tetrachloride.
This solvent (about 200 ml in all) is used to wash the precipitate on the filter which consists mainly of sodium trichioracetate. Carbon tetrachloride is removed from the filtrate under slightly reduced pressure. The unreacted methylpentynol is then distilled under a pressure of 6 mm, with slight heating; the distillation is completed when the temperature of the residue reaches 500 ° C. About 1240 g of methylpentynol are recovered.
The crude residue is then treated by pouring it into two volumes of water and stirring at 450 ° C.
An oil separates which solidifies on cooling to room temperature with vigorous stirring. A golden jar powder is collected and it is dried thoroughly. Yield: 1138 g, melting point about 400 C.
Recrystallization from cyclohexane gives an almost white product (940 g), melting point 53-55O C. The aqueous medium left to
side after collecting the solidified oil, gives after cooling in ice for 24 hours a new portion of 22 g of pure material, so that the total yield is 962 g (68 O / o).
In a manner analogous to that described in Examples 2 and 3 above, it is also possible to obtain with a good yield the carbamates of carbinols corresponding to the general formula given above in which, for example, R1 = R2 = ethyl e or methyl, or R1 ethyl or methyl and R2 = n-propyl.