CH334144A

CH334144A - Verfahren zur Herstellung neuer Harnstoffe

Info

Publication number: CH334144A
Authority: CH
Inventors: Henry Dr Martin
Original assignee: Cilag Ag
Priority date: 1955-02-24
Filing date: 1955-02-24
Publication date: 1958-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Harnstoffe
Es wurde gefunden, dass Harnstoffe der allgemeinen Formel
EMI1.1
worinRWasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl oder Aralkyl, R2 niederes Alkylen und Am eine tertiäre Aminogruppe bedeuten, wertvolle lokalanästhetisehe Eigenschaften aufweisen.

Es s war wohl bekannt, dass N-Phenyl- und N-Alkoxyphenyl-N'-dialkylamino-alkylharnstoffe auf der Zunge eine gewisse lokalanästhetisehe Wirkung aufweisen [Henry Wenker : J. Am. Chem. Soc. 60, S. 158-159 (1938)]. Nach eigenen Versuchen ist aber das Verhältnis der lokalanästhetischen Wirkungs- dauer zu der Toxizität und der Irritation, welche die dort beschriebenen Verbindungen ausüben, sehr ungünstig.

Demgegenüber besitzen die hier neu besehriebenen Stoffe eine bedeutend stärkere lokala, nästhetische Wirksamkeit (Lokal-und Leitungsanästhesie) als die von H. Wenker beschriebenen Stoffe bei etwa gleichbleibender Toxizität. Sie wirken in der Regel auch be- deutend stärker als das Diäthylaminoessig säure-2, 6-xylidid. lhre therapeutische Breite ist ebenfalls grösser als die von Diäthylamino- essigsäure-2, 6-xylidid.

In der amerikanischen Patentschrift Nr. 2673878 sind Harnstoife der Formel
EMI1.2
beschrieben, worin A einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Ar einen Arylrest, R Wasserstoff, Alkyl oder einen aromatiselien Kohlenwasserstoffrest, B'einen Cycloalkyl-oder einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest und
EMI1.3
einen Dialkylaminorest oder den Rest einer heterocyelischen Base darstellt. Diese Harn. stoffe sollen diuretisch und antifibrillatorisch wirken.

Ans den in dieser Patentschrift ent haltenen Angaben war niclit zu ersehen, daR in ganz bestimmter Weise substituierte Harn- stoffe der Formel I lokalanästhetiseh wirken kolmten.

In cler österreichischen Patentschrift Nr. 178906 sind lokalanästhetisch wirksame 2, 6-Dimethylearbanilsä nre-dialkylaminoalkyl- ester beschrieben, die als Isostere zv-den, den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bil denden Harnstoffen aufzufassen sind. Eine vergleichende Prüfung der beiden Verbin dungsklassen hat ergeben, dass die Harnstoffe, bei überlegener anästhetischer Kraft, eine weitaus geringere gewebsreizende Wirkung als die entsprechenden Carbanilsäureester aus- üben.

Das Patent bezieht sich deshalb auf ein Verfahren zur Herstellung der eingangs definierten Harnstoffe der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
mit einem Amin der Formel
EMI2.2
umsetzt, wobei X einen, zusammen mit der Aminogruppe durch Kondensation oder Anlagerung die Harnstoffgruppe bildenden Rest bedeutet und RI) R2 und Am die eingangs erwähnte Bedeutung zukommt.

Verfahrensgemäss kann man beispielsweise 2-Chlor-6-methyl-phenyl-isocyanat III (X= N=C=0) mit einem Amin der Formel IV umsetzen. Man arbeitet dabei zweckmässig in inerten Lösungs-bzw. Verdünnungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol usf.

Man kann weiter auch ein 2-Chlor-6- methyl-carbanilsäure-halogenid III (X = NH-CO-Hal) mit einem Amin der Formel IV zur Reaktion bringen, oder einen 2-Chlor-6-methyl-earbanilsäurealkyl-oder -arylester III (X =-NH-COOAlkyl bzw.

-NH-COOAryl) auf ein Amin der Formel IV einwirken lassen.

Die so erhaltenen Harnstoffe können in Form ihrer Salze isoliert und appliziert werden ; sie bilden in der Regel fast neutral reagierende Salze mit Chlorwasserstoff, Brom wasserstoff, Schwefelsäure, Methan-imd Äthansulfonsäure, Bernsteinsäure, Fumar- saure, Weinsäure u. a.

Beispiel 1
56 g 2 ^ Chlor-6-methyl-phenvl-isocyanat (hergestellt aus 2-Chlor-6-methylanilin und Phosgen in siedendem Benzol, Kp. 13 mm : 101-102 C) in 55 cm3 Benzol werden unter Rühren in eine Lösung von 39 g 2-Diäthyl- amino-äthylamin in 135 cm3 Benzol getropft.

Die Reaktion geht unter Aufkochen vor sich ; nach deren Beendigung wird abgekühlt, die Psenzollöslmg mit verdünnter Salzsäure ausgezogen und die wässerige saure Lösung alka lisch gemacht. Der sich abscheidende Harnstoff wird in Äther aufgenommen, die äthe- rische Lösung über Kaliurncarbonat getroek- net und verdampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 83 g (d. s. 86 I/o der Theorie) des bei 103-104 C schmelzenden N- (2-Chlor-6-methylphenyl)-N'- (2'-diäthylaminoäthyl)-harnstoffes. Dieser bildet in Wasser leicht lösliche Salze, so z.

B. ein leicht lösliches Citrat, Fumarat und Maleat.

Das Hydrochlorid des Harnstoffes kann beispielsweise in Äther mit Hilfe von ätheri- scher Säure hergestellt werden ; es schmilzt bei 63 C. Das 8-Chlortheopliyllinat des gebi]deten Harnstoffes kann beispielsweise auf folgende Art erhalten werden : 10,5 g 8-Chlortheophyllin und 17,5 g des Harnstoffes werden in einer Mischung von 135 em3 Methyl äthylketon und 15 cm3 Wasser suspendiert.

Nach kurzem Riihren ist alles gelöst. Die erhaltene Lösung wird einige Tage im Eisschrank stehengelassen, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Chlortheophyllinat schmilzt bei 168-170 C.

Beispiel 2
Zu 11 g 2-Dimethylaminoäthylamin in 25 cm3 Benzol werden 21 g 2-Chlor-6-methyl phenyl-isocyanat in 30 cm3 Benzol zugetropft.

Nach Beendigung der heftigen Reaktion wird die Benzollösung mit verdünnter Salzsäure ausgezogen und die wässerige saure Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die alka- F. der Base : 113-144 C, F. des Hydrochlori- des : 177 - 178 C.

Beispiel f
20 g 2-Diätliylaminoäthyl-methylamin nnd 27 g 2-Chlor-6-methyl-phenyl-isocyanat werden in je 100 cm5 abs. Benzol in der üblichen Weise reagieren geiassen. AnschlieBend wird, wie in Beispiel 1 besclirieben, aufgearbeitet und der erhaltene Rückstand aus Pentan umkristallisiert. Man erhält so 35 g, d. s. 74 % der Theorie, N- (2-Chlor-6-methylphenyl)-N'- m ethyl-N'- (2'-diäthylaminoäthyl)-harnstoff in Form farbloser Kristalle, die bei 49-50, 5 C schmelzen.

Beispiel S
Wie in Beispiel 4 beschrieben, erhält man aus 21, 5 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-isopro- pylamin und 27,5 g 2-Chlor-6-methyl-phenylisocyanat 35 g, d. h. 71 /o der Theorie, N- (2 Chlor-6-methylphenyl)-N'-isopropyl-N'- (2'-di- methylaminoäthyl)-harnstoff. Das Hydrochlo- rid desselben kann in Ather mit ätherischer Salzsaure hergestellt werden und schmilzt bei 205-206 C.

Erhitzt man N- (2-Pyrrolidinoäthyl)-n- butylamin mit 2-Chlor-6-methylcarbanilsäure- phenylester bis zur Beendigung der Phenol abspal. tmg, so erhält man den N- (2-Chlor-6methylphenyl)-N'-n-butyl-N'- (2'-pyrrolidino äthyl)-harnstoif. Durch Umsetzen von2-Chlor 6-methyl-phenyl-isocyanat mit 2-Piperidino äthyl-n-propylamin erhält man den N- (2-Chlor6-methylphenyl)-N'-n-propyl-N'-(2'-piperidino äthyl)-harnstofi'.

Betslvtel 6
Aus 3-Dimeth. ylaminopropyiamin (15 g) und 26 g 2-Chlor-6-methyl-phenyl-isocyanat erhält man 31 g, d. s. 75 I/o der Theorie, N- (2 Chlor-6-methylphenyl)-N'- (3'-dimethylamino- prop ; yl)-harnstoff, dessen Eydroehlorid bei 100,5-102,5 C schmilzt.

In gleicher Weise erhält man den N- (2 Chlor- 6-methylphenyl)-N'- (3 -diäthylaminopropyl)-harnstoff, der bei 99-1. 00 C schmilzt.

Das Hydrochlorid des Harnstoffes ist in Wasser mit pII 6, 9 löslich. lische Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung über Ealiumcarbonat getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, dann in Äther gelöst und mit Hilfe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des gebildeten Harnstoffes gefällt. Man erhält 15 g (d. s. 4-1 O/o der Theorie) N- (2-Chlor-6-methyl pllenyl)-N'- (2'-dimethylaminoäthyl)-harnstoff- hydroehlorid ; dieses schmilzt bei 167-168 C.

Beispiet 3 20, 5 g 2-Diäthylaminoäthyl-bemzylamin in 50 cm3 abs. Benzol werden unter Ruhren und äusserer Wasserkühlung mit 17 g 2-Chlor-6 methyl-phenyl-isocyanat in 30 em3 Benzol ver setzt. Naeh Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wird alkalisch gemacht und der gebildete Harnstoff in Äther aufgenommen.

Nach dem Troclinen des llthers wird derselbe verdampft und der Riickstand Enoch äther- feucht in 200 cm3 Aceton gelöst. Diese Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure versetzt und das Ganze zur r Kristallisation in den Kühlschrank gestellt. Nach einigen Tagen wird das gebildete Hydrochlorid aus Aceton/Petrol äther umkristallisiert, Man erhält so 26 g (d. s. 64 % der Theorie) N- (2-Chlor-6-methyl phenyl)-N'-benzyl-N'- (2'-diäthylaminoäthyl)- harnstoff-hydrochlorid, das bei 12 ?-123, 5 C schmilzt.

In der gieichen Weise, wie im obigen Beispiel. beschrieben, erhält man aus 2-Chlor-6methyl-phenyl-isocyanat und N- (2-Pyrrolidino äthyD-benzylamin den N- (2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-benzyl-N'- (2'-pyrrolidinoäthyl)- harnstoff ; F. der Base : 99 - 102 C, F. des Hydrochlorides : 217-219 C ; und N- (2 Piperidinoäthyl)-benzylamin den N- (2-Chlor 6-methylphenyl)-N'-benzyl-N'- (2'-piperidino äthyl)-harristoff ;

F. der Base : 101-102 C, F. des Hydrochlorides : 128 - 132 C ; und 2 (2',5'-Dimethylpyrrolidino)-äthyl-benzylamin den N- (2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-benzyl-N' - (2", 5"-dimethylpyrrolidino)-äthyl-harnstoff ; Bevsl) iel Y-
23 g 3-Di-n-butylaminopropylamin werden in 50 cm3 wasserfreiem Benzol gelost md mit einer Lösung von 21, 5 g 2-Chlor-6-methyl- phenyl-isocyanat in 50 cm3 absolutem Benzol tropfenweise versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird der gebildete Harnstoff durch Ausziehen mit verdünnter Salzsäure aus der Benzollösung entfernt.

Die saure Lösung wird alkalisch gemacht und mit ather ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird nach dem Troelmen verdampft und der Rückstand aus Petroläther umklistallisiert. Man erhält 41 g, d. s. soo/O der Theorie, N- (2-Chlor-6-methyl- phenyl)-N'- (3'-di-n-butylaminopropyl)-harn- stoff, der bei 78 C schmilzt. Das Hydroclilorid des Harnstoffes kann aus Chloroform/ Aceton umliristallisiert werden und schmilzt bei 160,5-161 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Harn- stoffe der allgemeinen Formel EMI4.1 worin Rj Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl oder Aralkyl, R2 niederes Alkylen und Am eine tertiäreAminogruppebedeuten,dadureh gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 mit einem Amin der Formel EMI4.3 umsetzt, wobei X einen, zusammen mit der Aminogruppe durch Kondensation oder Anlagerung die Harnstoffgruppe bildenden Rest bedeutet, und Rt, R2 und Am die oben er wähnte Bedeutung zukommt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III 2-Chlor-6-methyl-phenyl- isocyanat verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III ein 2-Chlor-6-methyl carbanilsäurehalogenid verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III einen 2-Chlor-6-methyl carbanilsäurealkyl-oder-arylester verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Harnstoffe in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.