CH380717A - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
Es wurden bereits Sulfonylharnstoffe der Formel    R-SOs-NH¯CO-NH-Rls    worin R einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl-oder Alkoxyreste, deren Alkylgruppe   vorzugs-    weise bis zu sechs Kohlenstoffatome aufweist bzw. durch Halogenatome substituierten Phenylrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder einen Naphthalin-2-, 5, 6, 7,   8-Tetrahydronaphthalin-2-oder    einen Biphenyl-oder 4-Phenoxyphenylrest und   R1    einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen, Rest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw.

   einen Aralkylrest, dessen Alkylengruppe 2-4 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, als wertvolle Arzneimittel mit blutzuckersenkender Wirksamkeit vorgeschlagen.



   Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel   (I)       C6Ha-(CH2)"-SONH-CONH-R1,    (I) worin n die Zahlen   2-4    und   Ri    einen aliphatischen oder cycloaliphatischen,   gesattigten    oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. einen gesättigten oder ungesättigten, offenkettigen oder ringförmigen durch Sauerstoff unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit   3-8    Kohlenstoffatomen oder den   Rest- (CH.,),,-CH, (n = 2-4)    bedeuten, sowie deren Salze, wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerwertes auszeichnen.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der vorstehend angegebenen Formel, indem man Verbindungen der Formel II
C,   (II)    worin n für die Zahlen 2-4 und Hal für ein Halogenatom steht, mit Isoharnstoftäthern der Formel III
EMI1.1     
 oder mit Guanidinen der Formel IV
EMI1.2     
 umsetzt, wobei   R.,    für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht und die Reaktionsprodukte hydrolysiert.



   Die Umsetzung von   Isoharnstoffäther    mit Aralkyl  sulfonsäurehalogeniden    kann   man-beispielsweise    im Fall der Verwendung von festen   Sulfonsäurehalo-      geniden-in    wässrigem Medium in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchf hren.



   Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens setzt man die Isoharnstoffäther in Form von Salzen in wässriger   acetonischer    Lösung und unter   Kühlung mit Sulfonsäurehalogeniden    in Gegenwart von Alkalilaugen um. Die aus der Lösung ausfallenden SulfonylisoharnstoffÏther werden sauer oder alkalisch zu den gewünschten Harnstoffen verscift.



  Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung lassen sich auch entsprechende Aralkyl-sulfonsäurechloride mit Alkylguanidinen, vorzugsweise in Gegenwart von Alkali, umsetzen und dann hydrolysieren, wobei zweckmässig in wässriger Lösung mit   Alkalihydroxy-    den langsam erhitzt wird.



   Die angegebenen Verfahren können in ihren Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.   Beispiels-    weise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung folgende Sulfonyl-Verbindungen in Betracht :    2-Phenyl-äthan-l-sulfonsäurehalogenid,   
3-Phenyl-propan-1-sulfonsäurehalogenid oder das    4-Phenyl-butan-l-sulfonsäurehalogenid.   



   Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können erfindungsgemäss beispielsweise folgende   R-substituierte      Isoharnstoffäther    der For   mel III oder Guamdine der Formel IV verwendet werden, in denen R) die folgende Bedeutung haben    kann :

     
Athyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl- (1), Butyl- (2),   
2-Methylpropyl- (1), 2-Methylpropyl- (2),   
Pentyl- (1), Pentyl- (2), Pentyl- (3),
3-Methylbutyl-(1), Hexyl-(1), 2-Methylpentyl-(1),   
Heptyl-(1), Heptyl-(4), Octyl-(1), Allyl, Crotyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Cyclohexylmethyl, CyclohexylÏthyl,    2-Methoxy-äthyl, 2-Athoxy-äthyl,       2-Propoxy-äthyl,    3-Methoxy-propyl,
3-Athoxy-propyl, 4-Methoxy-butyl,    Tetrahydro-u-furfuryl, 2-Phenyl-äthyl,   
3-Phenyl-propyl und   4-Phenyl-butyl.   



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch grosse Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur   Bedeutung gelangten Aminobenzoisulfonamiden    ist insbesondere ihre Beständigkeit gegenüber oxydierenden Einflüssen bemerkenswert.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind wertvolle   Arznei-    mittel und zeichnen sich insbesondere durch eine beachtliche blutzuckersenkende Wirkung aus. Sie unterscheiden sich von den bekannten Aminobenzolsulfonamiden vor allem auch dadurch, dass die infolge des Fehlens einer   p-ständigen    Aminogruppe keine den   Sulfanilylamiden    vergleichbare bakteriostatische Wirkung besitzen. So wird beispielsweise die Darmflora nicht beeinflusst, und weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu   befürchtende      Gewöhnung    pathogener Keime nicht beobachtet worden.

   Die   Wirksam-    keit der   Verfahrenserzeugnisse    ist auch insofern überraschend, als   N-Benzylsulfonyl-N'-alkyl-harnstoff,.    bei   spielsweise N-Benzylsulfonyl-N'-butyl-harnstoff, keine blutzuckersenkende Wirkung aufweist.   



   Die   blutzuckersenkende    Wirkung am Kaninchen einiger der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung herstellbaren Sulfonylharnstoffe und bei einer Dosierung von 400 mg/kg per os ist aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich :
Tabelle    Senkung in % bezogen auf den Normalblutzuckerwert   
1 N-(3-Phenyl-propan(1)-sulfonyl)-N-isobutyl-harnstoff 30 %
2 N-(3-Phenyl-propan(1)-sulfonyl)- 35 %
N-cyclohexyl-harnstoff
3   N-(2-Phenyl-äthan (1)-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff 30  /o   
Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen.



   Die genannten Verfahrensprodukte können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur   Salzbildung konnen    beispielsweise herangezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel wie   Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkali-    carbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.



   Beispiel
N-[2-Phenyläthan-1-sulfonyl]-N'-isobutyl-harnstoff
19, 7 g   Isobutyl-harnstoff    werden mit 21, 4 g Dimethylsulfat durch kurzes Erwärmen auf dem Dampfbad zu Isobutyl-isoharnstoffmethyläther-methosulfat umgesetzt. Nach dem Erkalten wird das Salz in etwa 30 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von 3, 5    g      2-Phenylathan-l-sulfochlorid    in 130 ml Aceton versetzt. Danach tropft man unter Rühren eine Lösung von 16 g   Natriumhydroxyd    in 50 ml Wasser   zu,    wobei darauf zu achten ist, dass   die-Temperatur    nicht über 35  C ansteigt. Nach kurzer Zeit beginnt die Abscheidung eines halbfesten Niederschlages. Man rührt noch drei Stunden und verdünnt danach das Reaktionsgut mit   2    Liter Wasser.

   Nach dem Ansäuern mit SalzsÏure wird der in öliger    Form abge-    schiedene N-[2-PhenylÏthan-1-sulfonyl]-N'-isobutyl  isoharnstoff-methyläther abgetrennt,    mit Wasser gewaschen und mit etwa 100 ml konzentrierter Salzsäure eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser fällt ein Niederschlag aus, der mit Wasser gewaschen und danach mit ver dünntem Ammoniak (1 : 25) behandelt wird. Die erhaltene Lösung wird mit Kohle geklärt und das Filtrat abermals mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei ein Niederschlag ausfällt, der aus N- [2-Phenyl äthan-l-sulfonyl]-N'-isobutyl-harnstoff besteht und nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 180 bis   182 C    schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel C6H5-(CH2)n-SO2-NH-CO-NH-R1, worin n die Zahlen 2-4 und Ri einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättig- ten Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. einen gesättigten oder ungesättigten, offen kettigen oder ringförmigen, durch Sauerstoff unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder den Rest - (CH,),-C.

   H, (n=2-4) bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel C, @H5-(CH2)n-SO2-Hal mit Isoharnstoffäthern der Formel EMI3.1 oder mit Guanidinen der Formel EMI3.2 umsetzt, wobei R., für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht und Hal ein Halogenatom bedeutet, und die Reaktionsprodukte hydrolysiert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Sulfonylharn- stoffe mit alikalischen Mitteln, z. B. mit Alkali-oder Erdalkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, oder organischen Basen in Salze überführt.