CH334837A

CH334837A - Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen

Info

Publication number: CH334837A
Authority: CH
Inventors: Gustav Dr Ehrhart; Heinrich Dr Ruschig; Karl Dr Schmidt
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1953-12-05
Filing date: 1954-12-03
Publication date: 1958-12-15

Description

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Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen Pls ist bekannt., Diplienylmethan mit Clilor- aeetaldehy-ddiäthy1aceta1 unter Verwendung von Plienv lnatrium als Kondensationsmittel i 1 nizusetzen.

Es wurde nun gefunden, dass man zri wertvollen Aminoverbindungen gelangt, wenn man @"erbinc1tni,-en der allgemeinen Formel
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worin Ri einen gegebenenfalls substituierten 1'lienyli,est und R,. einen stiekstofflialtigen lietei-oeyclisehen Rest bedeuten, unter Ver- w-endung von Natriumamid mit a-Halogen- acetalen kondensiert,

aus den erhaltenen Re- aktionsprodukten die Acetalgruppen in einem unpolaren Lösungsmittel mit Hilfe von Salz- säure abspaltet und die in Form der Hydro- < #hloriile erhaltenen Carbonvlverbindungen in Gegenwart von primären oder sekundären Aminen unter Bildring sekundärer bzw. ter- tiürer Aniiiie katalytisch hydriert.

Es war nicht zu erwarten, da.ss diese Um- setzung aueli bei lieteroeyclisehe Reste enthal- lendcm Verbindungen gelingen würde, denn es ist bekannt., dass a-Pieolin mit Bromacet: aldelivd-diätliylacetal unter Bildung dunkler harze reagiert (Ben d. (Itseli. Clieni. Ges. 60 [19'27], Seite 1616).

Es ist anzunehmen, dass diese Harzbildung infolge Quaternisierung des Stickstoffatoms und anschliessender Poly- merisation zustande kommt. Es war daher überraschend, dass das Stickstoffatom der erfindungsgemäss zur Verwendung kommenden Verbindungen nicht angegriffen wird. Man kann zwar durch Umsetzung von a- Picolin mit Chloracetaldehyd-diäthylacetal in Gegenwart von Phenyllithium mit 20prozen- tiger Ausbeute ss-Py ridyl - (2) - propionacetal herstellen (I. P. Wibaut und M. G.

Beets, Ree. 5.9 [1940], Seiten 653 bis 6,58), doch ist auf Seite 6154 ausdrücklich darauf hingewiesen, dass sich Natriumainid nicht als Kondensationsmittel verwenden lässt, da das Chlor- acetal von Natriumamid bzw. von dem gebildeten Ammoniak angegriffen wird. Bei dem Verfahren nach der Erfindung kann diese Reaktion dadurch vermieden werden, dass durch Kochen der Mischung nach Zusatz des Natriumamids das gebildete Ammoniak ausgetrieben wird. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Stoffe können u. a. bei der Synthese anderer Verbindungen Verwendung finden.

Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren nach der Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel

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in Betracht, wobei R1 und R., die oben angegebene Bedeutung besitzen und von denen beispielsweise folgende genannt seien: 2 Ben- zyl-pyridin, 4-Benzyl-pyridin, 2-Benzvl-thia- zol, 2-Benzpl - chinolin, ?- (p - Chlorbenzvl )- pyridin, 2-(p-hlethoxybenzyl)-pyridin.

Als a-Halogenacetale kommen die Aeetale von Aldehyden und Ketonen mit vorzugsweise niederer Kohlenstoffatomzahl, wie beispielsweise die Acetale von Acetaldehy d, Propionaldehyd, Aceton, 1VIethvläthylketon, Di- ä.thvlketon und ähnliche in Frage. Es seien zum Beispiel genannt: a-Chloracetalclehvd- acetal, a-Chlorpropionaldehydacetal, Chlor- acetonacetal, a - Chlormethpläthvlketonacetal usw.

Selbstverständlich können anstelle der Chlorverbindungen auch die entsprechenden Brom- oder Jodverbindungen verwendet werden.

Als Acetale verwendet man vorteilhaft diejenigen, die sich von niederen aliphatischen Alkoholen ableiten, zum Beispiel die Di- methyl- oder Diäthylaeetale. Es können aber auch andere Acetale, auch solche von mehrwertigen Alkoholen, wie zum Beispiel Cx1V- col, verwendet werden.

Die Reaktion wird zweckmässig so durchgeführt, dass man die durch einen Phenyl- und einen heterocyclisehen Rest substituierten Methane in indifferenten Lösungsmitteln, beispielsweise aromatischen Kohlenwasser- Stoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, löst und mittels Natriumamid zunächst die Alkali- verbindungen der Ausgangsmaterialien herstellt. In manchen Fällen kann es zweckmässig sein, diese Alkaliverbindungen zunächst in flüssigem Ammoniak herzustellen und gegebenenfalls das Ammoniak durch indifferente.

Lösungsmittel, wie Benzol, Tohiol oder Xplol, zu ersetzen.

Auf die erhaltenen Suspensionen der Alkaliverbindungen lässt man nun die a-Halo- genacetale einwirken. Es ist vorteilhaft, hier- bei die Temperatur des Real@tions-emiselies durch Kühlen bei mässig erhöhter Temperatur zu halten und die Umsetzung anschliessend durch Kochen zu vervollständigen. Mitunter ist es zweckmässig, höher siedende Lösungs- mittel, wie beispielsweise Cuniol oder Cvniol, zu verwenden.

Die erhaltenen Kondensationsprodukte werden nach Abspaltung der Alkoholreste in Verbindungen mit freien Carbonvlgruppen und anschliessend in Gegenwart von primären oder sekundären Aminen in die gewünschten Aminov erbindungen übergeführt.

Die fiberführung der Aeetalgrnppen enthaltenden Kondensationsprodukte in die entsprechenden Verbindungen mit freien Carbonvlgruppen wird durch Behandeln derselben mit. Salzsäure durchgeführt. Die Isolierung der weniger stabilen freien Carbonvl- verbindmig wird umgangen, indem durch direkte Behandlung des \Aeetals mit Salzsäure in unpolaren Lösungsmitteln das sofort kristallisierende Hvdroehlorid erhalten und dieses direkt der liv drierenden Aminierung unterworfen wird.

Die in Form der Hvdro- ehloride erhaltenen, eine freie CO-Gruppe enthaltenden Verbindungen werden durch Reduktion in CTegen.wa.rt von primären oder sekundären Aminen in pharmazeutisch wertvolle Verbindungen überführt. Die Reduktion erfolut mit katalv tiseh aktiviertem Wasserstoff.

Das vorliegende Verfahren zeichnet sieh durch seinen glatten Verlauf und gute Ausbeuten aus. Die Endprodukte stellen teilweise bekannte Produkte dar. Sie können als Antihistaminika und Spasmolytiea Verwendung finden.

Beispiel Z Eine Lösung von J11? g 2-Benzy lpyr idin in 11(10 eins Toluol wird mit. 110 g pulverisiertem Natriumamid versetzt und das Gemisch anschliessend in einer Stickstoffatmo- sphäre unter Rühren 030 Minuten auf 7:5 bis 80 C erhitzt.

Das dunkelrote Reaktions-e- misch wird dann weitere 2 Stunden zum Sieden erhitzt. fach < lein. Abkühlen werden

unter Rühren und zeitweiser Kühlung bei etwa 30"C 536 g u-Bi-omaeetaldehyd-diätliyl- iicetal zutropfen gelassen und die Misehunm erneut, 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, die Toluolschieht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft.

Bei der Vakuumdestillation des erhaltenen Riickstandes wird dann bei einem Druck von etwa 5 nun und einer Badtemperatur von etwa 175 C zunächst das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial abdestilliert und anschliessend der verbleibende Rückstand einer 1loehvakuttmdestil- lation unterworfen.

Man erhält 5"2,0 g l- Plienyl-ss-pyridy 1- (2) - propionaldehy d-diäthy 1- aeetal in Form einer roten Flüssigkeit, deren Farbe nach zweitägigem Stehen in gelb bis orange übergegangen ist. Kp.o," 123 bis 13w3 C.

'?'85 g des so erhaltenen ss-Pheny 1-ss-pyridy l- (2)-pr-opionaldehyd-diätliylacetals werden in 1000 cm-' Benzol gelöst und zu der Lösung im Verlauf von 5 Minuten 100 eni3 konzentrierte Salzsäure zutropfen gelassen. Das Reaktionsgemisch erwärmt sielt dabei auf etwa 35 C und erstarrt nach 2 bis 3 Minuten zu einem festen Kristallbrei. Es wird 15 Minuten stehengelassen, mit. 500 cm3 Aceton versetzt und dann noch einige Minuten gerührt. Der Kristallbrei wird abgesaugt. und mit Aceton gewaschen, bis die Kristalle farblos geworden sind.

Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 224 g (90,50/a der Theorie) /l - Phenyl-ss-py ridyl- (9) -propionaldehy d- liydroehlorid in Form farbloser bis schwach rosa gefärbter Kristalle von Schmelzpunkt \?3k5 bis 2'3'6 C (unter Zersetzung). Durch 1.-mkristallisieren aus einem Alkoliol-Äther- Gemisch wird die Verbindung völlig farblos erhalten.

50 g dieses ss-Plienyl - ,B - pyridy l- (2) -propionalcleliy d-liydroehlorids werden in einer Lösung von 35 bis .15 g Dimethy lamin in li?0 ein- Methanol gelöst und nach Zusatz von Raney-Niekel bei 60 C unter einem Druck von etwa 100 atü hydriert. Die Wasserstoff- aufnahme ist in wenigen Minuten beendet. Es wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 200 eins 2n Essigsäure aufgenommen und mit 3 g A-Kohle behandelt.

Nach dem Absaugen wird das gelb gefärbte Filtrat durch Zugabe von 260 cm3 2n Natronlauge alkalisch gemacht, die ausgeschiedene freie Base in rlther aufgenommen, der Äther nach dem Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat abdestilliert und der erhaltene Rückstand dann noch etwa 15 Minuten auf dem Dämpfbad im Wasserstrahlvakuum getrocknet.

Man er- hält 4-1,2 g (91% der Theorie) 1-Phenyl-l- pyridyl-(2')-3-dimethylamino-propan in Form eines orange gefärbten Öls, das ohne nennenswerten Rückstand bei KP-0.13 127 bis 130 C farblos überdestilliert. Beispiel 2 Eine Lösung von 203;5 g 2-(p-Chlor-ben- zyl)-pyridin. in 700 em3 Benzol wird mit 13,5 g pulverisiertem Natriumamid versetzt und das Gemisch unter Durchleiten eines schwachen Stickstoffstroms 30 Minuten unter Rühren erwärmt, wobei die 1nnentein- peratur 60 C betragen soll.

Nach dem Abkühlen werden 23'7 g a-Brom-acetaldehyd- diäthylacetal im Verlauf von 315 Minuten zutropfen gelassen, wobei die Temperatur 35a C nicht übersteigen soll. Dann wird das Gemisch noch weitere 1i/9 Stunden gerührt. und schliesslich 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man destilliert dann im Vakuum bei etwa 5 mm Druck unverändertes Ausgangsmaterial ab und unterwirft den Rückstand einer Hochvakuumdestillation.

Man erhält 215 g ss- (p-Chlor-phenyl) -ss- pyridyl-(2)-propionaldehyd-diäthylacetal in Form einer roten öligen Flüssigkeit vom Kp.0,0, 1'30 bis 140 C. Bei mehrtägigem Stehen nimmt die Verbindung eine hellbraune Färbung an und zeigt eine blaugrüne Fluores- zenz.

Zu einer Lösung von 160 g ss-(p-Chlor- phenyl) -ss-pyridyl-(2)-propionaldehy d-diäthyl-

acetal in 1500 cm3 Benzol werden unter Rühren 45 ems konzentrierte Salzsäure (D2o 1,18) gegeben. Die Mischung wird am absteigenden Kühler 30 Minuten zum Sieden erhitzt, wobei ein Brei von gTaugriin verfärbten blättehenförmigen Kristallen entsteht, während etwa 2;75 cm3 wasserhaltigen Benzols überdestillieren. Es wird unter Rühren erkalten gelassen, zuletzt mit Eis gekühlt und das Kristallisat abgesaugt.

Es wird auf dem -Filter zunächst mit 100 em3 Benzol, dann mit 100 cm3 Essigester gewaschen und bei 60 C getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt enthält etwa 15 % Lösungsmittel und schmilzt. bei 180 bis 183 C (Sintern ab 1f5 C); Ausbeute 159 g.

Durch einmaliges Umkristallisieren aus Methanol/Äther wird das ss-(p-Chlor-plrenyl)- ss-pyridyl-('2)-propionaldehyd-hydrochlorid in Form eines farblosen Kristallpulvers vom Schmelzpunkt 199 bis 200 C (Zersetzung) erhalten. Zur weiteren Umsetzung kann direkt. das Rohprodukt verwendet werden.

218 g ss-(p-Chlor-phenyl)-ss-pyridyl-(2;)-pro- pionaldelryd-hydrochlorid (Rohprodukt) werden in einer Mischung aus 200 cm3 Methanol und 16 g Dimethylamin gelöst und unter Verwendung von Raney-Nickel. als Katalysator bei Raumtemperatur und schwachem Überdruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 cm3 2n Essigsäure und 50 cm3 @'4 asser aufgenommen und die trübe Lösung mit .3 g A-Kohle abgesaugt.

Das klare Filtrat wird mit 2,n Natronlauge alkalisch gemacht, die ausgeschiedene freie Base in Äther aufgenommen, der Äther nach dem Trocknen mit Natriumsulfat abdestil- liert und der erhaltene Rückstand etwa 1:> Minuten im Wasserstrahlvakuum auf dem Dampfbad erhitzt.

Man erhält. 17,8 g (713 % der Theorie, be- zogen auf das dem eino,,esetzten rohen Alde- hyd-hydroelrlorid zugrunde liegende Aeetal) 1- (p-Chlor-pheny l) -1-py rid@ I- ( @') -3-dimethri- aminopropan in Forrn eines orange gefärbten Öls.

Die Base siedet bei Kp.",o3 1.3-1 bis 136 C und destilliert nahezu quantitativ als schwach gelb gefärbtes Öl über.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminove r- bindungen, dadurch gekennzeichnet., dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.78 worin R1 einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R." einen stickstoffhaltigen heterocycliseherr Rest bedeuten, unter Verwendung von Natriumamid mit.

a-Halogen- aeetalen kondensiert, aus den erhaltenen Reaktionsprodukten die Aeetalgruppen in einem unpolaren Lösungsmittel mit Hilfe von Salzsäure abspaltet und die in Form der Hydro- chloride erhaltenen Carbonylverbindungen in Gegenwart von primären oder sekundären Aminen unter Bildung sekundärer bzw. tertiärer Amine katalytisch hydriert.