CH443274A

CH443274A - Verfahren zur Herstellung von Phenyl-cycloalkanmethylaminen

Info

Publication number: CH443274A
Application number: CH160061A
Authority: CH
Inventors: Krohs Walter; Ther Leopold; Vogel Gerhard
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1960-02-12
Filing date: 1961-02-10
Publication date: 1967-09-15
Also published as: CH430702A; FR1133M; GB973887A; DE1124485B; CH443279A; CH430703A

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenyl-cycloalkanmethylaminen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenyl-cycloalkanmethyl- aminen der Formel I
EMI1.1
worin Rt und Ra Wasserstoffatome, Hydroxy-, Methyloder Methoxygruppen oder gemeinsam die Methylendioxygruppe bedeuten, X gemeinsam mit den Methylengruppen und dem zentralen Kohlenstoffatom einen Cycloalkanring mit 3-5 Kohlenstoffatomen, R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R4 und RS Wasserstoffatome,

die Benzylgruppe gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppen mit 4-6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes bedeuten, nach Methoden, die allgemein zur Herstellung derartiger Verbindungen herangezogen werden können.

Die Verbindung wird erfindungsgemäss dadurch gewonnen, dass man a) Amine der Formel II
EMI1.2
mit Estern oder Säuren der Formel III
Y-R. (III) worin Y einen anorganischen oder organischen Säurerest bedeutet, umsetzt oder b) Amine der Formel II in Gegenwart von Oxoverbindungen der Formel IV
EMI1.3
worin R3 und R7 Wasserstoffatome oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, reduziert oder c) Amine der Formel II in Gegenwart von Alkoholen der Formel V HO-R4 (V) worin R4 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart von überschüssigem Raney Nickel erhitzt oder d)

Amine der Formel II mit Verbindungen der Formel VI
EMI1.4
worin die CH2-Gruppen durch ein Heteroatom unterbrochen sein können, n die Zahlen 3-5 und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, zwackmässig in Gegenwart von Halogenwasserstoff ab- spaltenden Mitteln umsetzt oder e) Amine der Formel II mit Benzaldehyd umsetzt, an die erhaltenen Benzylidenverbindungen Ester der Formel III anlagert und aus dem Anlagerungsprodukt den Säurerest hydrolytisch abspaltet.

Die Verbindungen der Formel I, worin Ri und/oder R2 für Methoxygruppen stehen, können entmethyliert werden.

Die neuen Verfahrensprodukte stellen wertvolle Arzneimittel mit insbesondere zentralanaleptischen Eigenschaften dar.

Die Substituenten RI und R2 in der Formel für die Verfahrenserzeugnisse können gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann Rt für Wasserstoff stehen, während R2 eine Hydroxygruppe, eine Methyl-oder Methoxygruppe bedeutet. Weiterhin können z. B. beide Reste Rt und R2 zusammen für die Methylendioxygruppe stehen. Ihre Stellung im Benzolkern kann verschieden sein, so dass z. B. eine Substitution in o-, moder p-Stellung bzw. eine gemischte Substitution in Betracht kommt.

Die Reste R4 und R, können ebenfalls gleich oder verschieden sein. Als gesättigte oder ungesättigte Alkylreste R4 und R5 seien beispielsweise genannt : Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Allyl ; als Cycloalkylreste R4 oder Rs seien der Cyclopentylund der Cyclohexylrest erwähnt. Beide Substituenten R4 und Rg können auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen Ringes bedeuten.

Beispielsweise kommen in Frage :
Acetidin,
Methylacetidin,
Pyrrolidin, Dimethylpyrrolidin,
Piperidin,
Hexamethylenimin,
Morpholin,
Thiamorpholin und Piperazin.

Als Substituenten R3 kommen Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Athyl oder n-Propyl in Betracht. Der aus dem zentralen Kohlenstoffatom, den Methylengruppen und dem Substituenten X gebildete Cycloalkanring kann im einzelnen folgende Bedeutung haben :
Cyclopropan,
Methylcyclopropan, Äthylcyclopropan,
Cyclobutan,
Methylcyclobutan und Cyclopentan.

Als Amine der Formel II kommen z. B. in Betracht :
1-Phenyl-aminomethyl-cyclopropan, 1-Phenyl-1-aminomethyl-methylcyclopropan,
1-Phenyl-1-aminomethyl-cyclobutan,
1- (3'-Methoxy-phenyl)-1-aminomethyl-cyclobutan,
1- (4'-Methyl-phenyl)-1-aminomethyl-cyclobutan, 1- (3', 4'-Dimethoxy-phenyl)-l-aminomethyl-cyclo- butan, 1- (2', 4'-Dimethyl-phenyl)-1-aminomethyl-cyclo- butan,
1-Phenyl-1-aminomethyl-cyclopentan,
1-(2'-Methyl-phenyl)-1-aminomethyl-cyclopentan,
1- (3'-Methoxy-phenyl)-1-aminomethyl-cyclopentan,
1- (3', 4'-Methylendioxy-phenyl)-1-aminomethylcyclopentan, 1-(2', 4'-Dimethyl-phenyl)-l-aminomethyl-cyclo- pentan, 1-(2', 5'-Dimethyl-phenyl)-1-aminomethyl-cyclo- pentan und 1- (3', 4'-Dimethyl-phenyl)

-1-aminomethyl-cyclo- pentan.

Man erhält die Ausgangsstoffe vorteilhaft durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Nitrile, die ihrerseits durch Umsetzung entsprechend substituierter Benzylcyanide mit der zweifach molaren Menge Natriumamid und der äquimolaren Menge eines Dihalogenalkans in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 80 C hergestellt werden können.

Nach der Erfindung kann man z. B. Amine der Formel II mit Estern der Formel III zur Umsetzung bringen. Als Ester kommen z. B. die Halogenwasserstoffsäure-oder Sulfosäureester aliphatischer Alkohole in Betracht. Die Umsetzung wird zweckmässig durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Benzol, Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 80 und 130 C durchgeführt. Die Dauer des Erhitzens richtet sich nach der Temperatur und der Reaktionsfähigkeit des eingesetzten Esters und liegt allgemein zwischen 2 und 20 Stunden. Zum Abfangen der bei der Reaktion freiwerdenden Halogenwasserstoffsäure bzw.

Sulfosäure wird vorteilhaft ein Vberschuss des eingesetzten Amins verwendet. Bei der Reaktion entsteht dann das entsprechende Aminsalz, das im allgemeinen in kristalliner Form anfällt und nach dem Abkühlen der Re aktionsmischung in der üblichen Weise, z. B. durch Absaugen oder durch Ausschütteln der Lösung mit Wasser abgetrennt werden kann, wonach sich das ge wünschte Reaktionsprodukt entweder durch Abdestillie- ren des Lösungsmittels oder durch Ausschütteln des Lösungsmittels mit Hilfe von Säuren in Form eines Salzes isolieren lässt. Anstelle des Amins der Formel II können jedoch auch andere basische Verbindungen, z. B.

Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder tert. Amine, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, zum Abfangen der frei werdenden Säure eingesetzt werden.

Arbeitet man mit Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, so führt man die Reaktion zweckmässig unter gutem Rühren in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aus und entfernt nach Beendigung des Erhitzens das gebildete Natriumsalz, wonach die Reaktionsprodukte in der vorstehend angegebenen Art und Weise weiter aufgearbeitet werden können. Bei Anwendung von tertiären Aminen zum Abfangen der gebildeten Säuren kann man auch in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, z. B. Äthanol, arbeiten. Zur Aufarbeitung destilliert man in diesem Falle vorteilhaft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf, um das entstandene Salz des tertiären Amins in Lösung zu bringen, und isoliert das Reaktionsprodukt durch Ausschütteln mit Hilfe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels.

Man kann aber auch die alkoholische Reaktionslösung nach dem Erkalten sofort mit Wasser verdünnen, bis keine weitere Fällung mehr erfolgt, und danach das Reaktionsgemisch, wie oben beschrieben, weiter aufarbeiten.

Die Alkylierung mit Hilfe der Halogenwasserstoffsäure-oder Sulfosäureester kann auch ohne Lösungs- mittel durch einfaches Erhitzen der Reaktionskomponenten auf Temperaturen zwischen 80 und 130 C durchgeführt werden. Zum Abfangen der frei werdenden Säure wird auch nach dieser Ausführungsform des Verfahrens zweckmässig das eingesetzte Amin im tuber- schuss verwendet.

Eine weitere Ausführungsform besteht darin, dass man Amine der Formel II in Gegenwart von Oxoverbindungen der Formel IV reduziert. Als derartige Oxoverbindungen kommen gesättigte oder ungesättigte Alde hyde oder aliphatische Ketone in Betracht. Im Falle der Verwendung ungesättigter Aldehyde, z. B. Crotonaldehyd, wird dessen Doppelbindung bei der Hydrierung im gleichen Arbeitsgang aufgehoben. Die Umsetzung ist sowohl in einer als auch in zwei Reaktionsstufen durchführbar. Eine zweckmässige Ausgestaltungsform des Verfahrens besteht darin, dass man zunächst aus den Reaktionskomponenten die entsprechende Alkylidenver- bindung herstellt, diese isoliert und in einem zweiten Arbeitsgang hydriert.

Man kann jedoch auch ohne Isolierung des Zwischenproduktes arbeiten und in der Weise vorgehen, dass man das Amin der Formel II und die Oxoverbindung (Aldehyd oder Keton) in äquimolarem Verhältnis zweckmässig in Gegenwart eines Lösungs- mittels der katalytischen Hydrierung unterwirft. Verwen- det man Ketone als Reaktionskomponenten, so kann auch ein Überschuss an Keton eingesetzt werden, der dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Eine Störung des Reaktionsablaufes durch das überschüssige Keton ist nicht zu befürchten, da das Keton bei der katalytischen Hydrierung mit Edelmetallen nicht angegriffen wird. Als Katalysatoren kommen z. B. Metalle der 8.

Gruppe des Periodensystems, insbesondere Platin, Palladium, Nickel und Kobalt in Betracht. Beim Arbeiten mit Edelmetallkatalysatoren haben sich Temperatu- ren von 40-50 C und ein geringer Wasserstoffdruck als zweckmässig erwiesen. Bei Verwendung unedler Metalle sind Temperaturen zwischen 80 und 120 C und ein Wasserstoffdruck zwischen 30 und 100 atü angezeigt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird in der üblichen Weise vorgenommen.

Eine weitere Ausführungsform besteht in der Umsetzung von Aminen der Formel II mit Alkoholen der Formel V in Gegenwart von überschüssigem Raney Nickel. Eine vorteilhafte Ausgestaltungsform besteht darin, dass man die Reaktionskomponenten mehrere Stunden lang auf Temperaturen zwischen 80 und 120 Celsius erhitzt, wobei es zweckmässig ist, den eingesetzten Alkohol im Überschuss zu verwenden.

Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch AblÅaestillieren des überschüssigen Losungsmittels oder durch Uberführung des Reaktionsproduktes in sein Hydrochlorid.

Die gewünschten Verfahrensprodukte lassen sich ferner durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Aminen der Formel II herstellen, wobei es zweckmässig ist, in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und eines Halogenwasserstoffabspaltenden Mittels zu arbeiten. Als Lösungsmittel eig- nen sich solche Verbindungen, die mit Wasser nicht mischbar sind, beispielsweise Toluol, Benzol oder Xylol.

Die Umsetzung wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 80 und 130 C und in Gegenwart anorganischer säurebindander Mittel, z. B. Natriumoarbonat oder Natriumbicarbonat durchgeführt. Die Dauer der Erhitzung richtet sich nach der Reaktionsfähigkeit der Halogenverbindungen. Vorteilhaft werden die Reaktionskomponenten so lange miteinander umgesetzt, bis das Halogen in der Reaktionslösung nur noch schwach nachweisbar ist. Die vorstehend erwähnte Ausführungsform ist insbesondere angebracht, wenn solche Verfahrenserzeug- nisse synthetisiert werden sollen, in deren Formel die Substituenten R4 und R, gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringes darstellen.

Mit besonderem Vorteil eignet sich zur Herstellung der Verfahrensnrodukte die Alkylierungsmethode nach Decker, die darin besteht, dass man Amine der Formel II mit Benzaldehyd umsetzt und an die erhaltene Benzylidenverbindung einen Ester der Formel III anlagert. Aus dem erhaltenen Anlagerungsprodukt wird der Säurerest anschliessend hydrolytisch abgespalten. Man verfährt vorteilhaft in der Weise, dass man die Benzylidenverbindung des Amins mit einem tYberschuss des Esters mehrere Stunden lang auf 100 C erhitzt, dann das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und den als Nebenprodukt anfallenden Benzaldehyd durch Wasser dampfdestillation abtrennt.

Die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit Natronlauge versetzt, die organische Base mit einem geeigneten Lösungsmittel aufgenommen und wie üblich aufgearbeitet. Als Ester der Formel III kommen, wie bereits erwähnt, beispielsweise die Halo genwasserstoffsäure-oder Sulfosäureester aliphatischer Alkohole, insbesondere Dialkylsulfate, in Betracht.

Falls die Reaktionsprodukte im Benzolkern Methoxygruppen enthalten, so lassen sich diese nach üblichen Methoden entmethylieren. Eine geeignete Methode besteht darin, dass man die Methoxyderivate mit konzentrierter Salzsäure im Druckgefäss erhitzt oder mit 48 /oiger Bromwasserstoffsäure bzw. mit Pyridin-hydrochlorid längere Zeit zum Sieden erhitzt.

Die Verfahrenserzeugnisse können durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden.

Beispielsweise können zur Salzbildung herangezogen werden : anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlor-und Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amidosulfonsäure.

Als organische Säuren kommen z. B. in Frage : Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sorbinsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Asparaginsäure, p Aminobenzoesäure, Salicylsäure und Äthylendiamin- tetraessigsäure.

Die Verfahrenserzeugnisse zeichnen sich bei guter Verträglichkeit insbesondere durch wertvolle zentralanaleptische Eigenschaften aus. In der nachstehenden Tabelle sind die anhand von zahlenmässig bestimmten pharmakologischen Vergleichsversuchen erhaltenenToxi- zitäts-und Wirkungsangaben einer Reihe von Verfahrensprodukten angegeben.

Toxizität Motilität an der (¯LDso) Paraldehydmaus an der Maus 100 /o=Kontrolle i. v. 10 mg/kg 20 mg/kg Nr. Verbindung mg/kgs. c. s. c.

1 l-Phenyl-l-sek.-40 300 /o 400 /o butylaminomethyl- cyclopropan 2 1-Phenyl-1-sek.-20 250 /o 350"/o butylaminomethyl- cyclobutan 3 1-(3', 4'-Dimethyl-20 250 /o 350 /o phenyl)-l-sek.- butylaminomethyl- cyclopentan 4 1-(3', 4'-Methylen-30 300 /o 350 /o dioxyphenyl)-1-di- äthylaminomethyl- cyclopentan 5 1-(3'-Methoxy-25 350 /o 400 /o phenyl)-1-diäthyl- aminomethyl- cyclopentan
Die Prüfung der Verbindungen auf Motilität an der Paraldehydmaus erfolgte an weissen Mäusen mit einem Durchschnittsgewicht von 20 g nach der von L.

Ther in Süddeutsche Apothekerzeitung 1953, Seiten 292 bis 294, veröffentlichten Testmethode, wobei folgende Versuchsanordnung gewählt wurde :
Zur Beobachtung wurden jeweils drei Tiere in Zylin dergläser gesetzt und mit Paraldehyd behandelt, wobei jede Maus 600 mg/kg Paraldehyd s. c. erhielt. 15 Minuten nach dieser Vorbehandlung wurde das zu untersuchende Prüfungspräparat ebenfalls s. c. verarbeitet. Die Versuche wurden gegenüber Kontrollen, die nur mit Paraldehyd vorbehandelt waren, durchgeführt. Nach einer Wartezeit von 10 Minuten folgte die Auswertung, indem während einer einstündigen Beobachtungszeit jeweils einmal pro Minute kurz registriert wurde, ob und wieviel Tiere der Versuchsgruppe sich bewegten.

Die bei den Beobachtungen der unbehandelten Kontrollen erhaltenen Zahlenwerte wurden als Motilität der Paralde hyd-Kontrollen bezeichnet und gleich 100 gesetzt. Die Motilitätssteigerung der behandelten Versuchsgruppen im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen wurde in Prozent berechnet und ist in der Tabelle approximativ wiedergegeben.

Aus den in der Tabelle veranschaulichten Prüfungs- ergebnissen geht klar hervor, dass die Verfahrenserzeugnisse sehr gut verträglich sind und bereits in geringer Dosierung eine erhebliche Motilitätssteigerung bewirken.

Die Prüfungsergebnisse geben um so mehr über die wertvollen Eigenschaften der Verbindungen Aufschluss, als deren Verträglichkeit bei s. c. Verabreichung bekanntermassen erheblich grösser ist als bei der intravenösen Applikation. Die in der Tabelle enthaltenen Toxizitäts- daten entsprechen der bei orientierender Prüfung ermittelten LDSo nach intravenöser Gabe.

Die Verfahrensergebnisse sind sowohl oral als auch parenteral wirksam. Sie können daher, vermischt mit geeigneten festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen wie Wasser, pflanzlichen Ölen, Stärke, Milch- zucker, Talkum oder Hilfsstoffen, beispielsweise Stabilisierungs-, Konservierungs-, Netz-oder Emulgiermitteln, in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen Verwendung finden.

Vorzugsweise erfolgt die Applikation per os in Form von Tabletten. Zweckmässig werden die Verfahrensprodukte in einer Dosis von 10-100 mg angewandt.

Beispiel 1 a) 1-Phenyl-1-aminomethyl-cyclopropan
92 g 1-Phenyl-1-cyan-cyclopropan werden in 250 ml Methanol bei 60-80 C unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme und Erkalten wird das Reaktionsgemisch vom Katalysator getrennt, das Methanol abdestilliert, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die benzolische Lösung mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Im Benzol bleibt nichthydriertes Nitril zurück, das wiedergewonnen werden kann. Die saure Lösung wird abgetrennt und aus dieser die Base mit verdünnter Natronlauge abgeschieden.

Nach Aufnahme in Benzol und Abtrennen der wässrigen Phase wird das Benzol abdestilliert und das zurückbleibende 1-Phenyl-1-aminomethyl-cyclopropan unter vermindertem Druck destilliert. Kp. l2 98-102 C, die Ausbeute beträgt 72 g. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 175 C. b) 1-Phenyl-1-sek.-butylaminomethyl-cyclopropan
10 g 1-Phenyl-l-aminomethyl-cyclopropan werden unter einem Wasserstoffdruck von 50 Atm. in 100 g Methyläthylketon bei 50 C mit Palladium als Katalysator bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.

Dann trennt man das Reaktionsgemisch vom Katalysator und erhält nach dem Abdestillieren des über- schüssigen Methyläthylketons in quantitativer Ausbeute das l-Phenylml-sek.-butylaminomethyl-cyclopropan, das ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 97 C bildet. c) 1-Phenyl-l-pyrrolidinomethyl-cyclopropan
20 g 1-Phenyl-l-aminomethyl-cyclopropan werden in 250 ml Xylol mit 29, 5 g 1, 4-Dibrombutan und 34 g wasserfreiem Natriumcarbonat 15 Stunden lang unter gutem Rühren unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzens wird abgekühlt, von den anorganischen Salzen abgesaugt und das Xylol unter vermindertem Druck abdestilliert.

Es hinterbleiben 23 g rohes 1- Phenyl-1-pyrrolidinomethyl-cyclopropan, das ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 170 C bildet.

Beispiel 2 a) 1-Phenyl-l-aminomethyl-cyclobutan
89 g 1-Phenyl-l-cyan-cyclobutan werden, wie in Beispiel la beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Man erhält 79 g rohes 1-Phenyl-l-aminomethyl-cyclobutan, das durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt wird. Kp. lo 115-117 C. b) l-Phenyl-l-sek.-butylaminomethyl-cyclobutan
Man erhält aus dem 1-Phenyl-l-aminomethyl-cyclo- butan durch Hydrierung mit Methyläthylketon unter Verwendung von Palladium als Katalysator das 1 Phenyl-1-sek.-butylaminomethyl-cyclobutan. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 113 C.

Beispiel 3 a) 1- (3'-Methoxy-phenyl)-l-aminomethyl-cyclobutan
Entsprechend der in Beispiel la angegebenen Vorschrift erhält man aus 294 g 1- (3'-Methoxy-phenyl)-l- cyan-cyclobutan durch Hydrierung 249 1- (3'-Methoxy- phenyl)-l-aminomethyl-cyclobutan vom Kp. 120 C.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 128 C.

Das als Ausgangsstoff dienende 1- (3'-Methoxy- phenyl)-l-cyan-cyclobutan vom Kp. g 136-138 C erhält man durch Umsetzung von 3-Methoxybenzylcyanid mit 2 Molen Natriumamid und 1 Mol 1, 3-Dibrompropan bei 30-35 C. b) 1- (3'-Methoxy-phenyl)-l-sek.-butylaminomethyl- cyclobutan
Analog Beispiel lb erhält man durch Hydrierung von 1- (3'-Methoxy-phenyl)-1-aminomethyl-cyclobutan mit Methyläthylketon das 1- (3'-Methoxy-phenyl)-l-sek.- butylaminomethyl-cyclobutan.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 109 C. c) 1- (3'-Methoxy-phenyl)-l-pyrrolidino-methyl-cyclo- butan
Durch Umsetzung von 1- (3'-Methoxy-phenyl)-l- aminomethyl-cyclobutan mit 1, 4-Dibrombutan analog Beispiel lc entsteht das 1-(3'-Methoxy-phenyl)-l-pyrroli- dinomethyl-cyclobutan, dessen Hydrochlorid bei 185 C schmilzt.

Beispiel 4
Durch achtstündiges Erhitzen der in den obigen Beispielen beschriebenen Methoxyphenylverbindungen mit 48 /oiger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluss wird die Methylgruppe unter Bildung der entsprechenden Hydroxyphenylderivate abgespalten. Beispielsweise wurden folgende Verfahrenserzeugnisse hergestellt : 1- (3'-Hydroxy-phenyl)-l-sek.-butylaminomethyl- cyclobutan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 142 C ; 1- (3'-Hydroxy-phenyl)-1-pyrrolidinomethyl-cyclo- butan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 182 C.

Beispiel S a) 1- (4'-Methyl-phenyl)-1-aminomethyl-cyclopentan
Entsprechend der in Beispiel la angegebenen Vorschrift erhält man aus 50 g 1-(4'-Methyl-phenyl)-l-cyan- cyclopentan durch Hydrierung 42 g 1- (4'-Methyl-phenyl)- 1-aminomethyl-cyclopentan vom Kp.12 146-148 C. b) 1-(4'-Methyl-phenyl)-1-sek.-butylaminomethyl cyclopentan
Aanalog Beispiel lb erhält man durch Hydrierung von 1- (4'-Methyl-phenyl)-1-aminomethyl-cyclopentan mit Methyläthylketon und Palladium als Katalysator das 1- (4'-Methyl-phenyl)-1-sek.-butylaminomethyl-cyclopen- tan, dessen Hydrochlorid bei 169 C schmilzt.

Das als Ausgangsstoff dienende 1- (4'-Methyl-phenyl)- 1-cyan-cyclopentan vom Kp. l2 158-160 C kann durch Umsetzung von 1 Mol 4-Methyl-benzylcyanid mit 2 Molen Natriumamid und 1 Mol 1, 4-Dibrombutan in BenzoI bei 50-60 C hergestellt werden.

Beispiel 6 a) 1-(2', 4'-Dimethyl-phenyl)-l-aminomethyl-cyclo- pentan
Entsprechend der in Beispiel la angegebenen Vorschrift erhält man aus 42 g 1- (2', 4'-Dimethyl-phenyl)-l- cyan-cyclopentan durch Hydrierung 41 g 1- (2', 4'-Dime thyl-phenyl)-l-aminomethyl-cyclopentan, aus dem ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 183 C erhalten wird. b) 1-(2', 4'-Dimethyl-phenyl)-l-sek.-butylaminomethyl- cyclopentan
Analog Beispiel lb erhält man durch Hydrierung von 1-(2', 4'-Dimethyl-phenyl)-l-aminomethyl-cyclopen- tan mit Methyläthylketon das 1- (2', 4'-Dimethyl-phenyl)1-sek.-butylaminomethyl-cyclopentan, das ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 20 C bildet.

Das als Ausgangsstoff dienende 1- (2', 4'-Dimethyl phenyl)-l-cyan-cyclopentan vom Kp. 4 146-148 C kann durch Umsetzung von 2, 4-Dimethyl-benzylcyanid mit 2 Molen Natriumamid und 1 Mol 1, 4-Dibrombutan in Benzol bei 50-60 C hergestellt werden.

Beispiel 7 a) 1- (2', 5'-Dimethyl-phenyl)-l-aminomethyl-cyclo- pentan
Entsprechend der in Beispiel la angegebenen Vorschrift erhält man aus 50 g 1-(2', 5'-Dimethyl-phenyl)-l- cyan-cyclopentan durch Hydrierung 45 g 1- (2', 5'-Dime thyl-phenyl)-l-aminomethyl-cyclopentan, dessen Hydrochlorid bei 208 C schmilzt. b) 1-(2', 5'-Dimethyl-phenyl)-l-sek.-butylaminomethyl- cyclopentan
Analog Beispiel lb erhält man durch Hydrierung von 1-(2', 5'-Dimethyl-phenyl)-l-aminomethyl-cyclopen- tan mit Methyläthylketon das 1- (2', 5'-Dimethyl-phenyl) l-sek.-butylaminomethyl-cyclopentan. Das Hydrochlorid schmilzt bei 181 C.

c) 1-(2', 5'-Dimethyl-phenyl)-l-allylaminomethyl- cyclopentan
25 g 1-(2', 5'-Dimethyl-phenyl)-l-ammomethyl-cyclo- pentan werden in 60 ml Benzol gelöst und mit 7, 5 g Allylbromid versetzt. Danach kocht man 8 Stunden lang unter Rückfluss, kühlt ab, trennt von dem gebildeten Hydrobromid der Ausgangsbase, wäscht die Benzollösung mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel ab.

Man erhält 13 g 1- (2', 5'-Dimethyl-phenyl)-l-allylamino- methyl-cyclopentan, dessen Hydrochlorid bei 143 C schmilzt.

Durch Umsetzung von 2, 5-Dimethyl-benzylcyanid mit Natriumamid und 1, 4-Dibrombutan wird in der üblichen Weise das als Ausgangsstoff verwendete 1 (2', 5'-Dimethyl-phenyl)-l-cyan-cyclopentan vom Kp.4 144-146 C erhalten.

Beispiel 8 1- (3', 4'-Dimethyl-phenyl)-1-n-butylaminomethyl- cyclopentan
Das vorstehende Verfahrenserzeugnis wurde sowohl durch Hydrierung mit n-Butyraldehyd als auch durch 15stündiges Erhitzen mit überschüssigem n-Butanol und viel Raney-Nickel hergestellt. Das Hydrochlorid derVerbindung schmilzt bei 124 C. Die Hydrierung mit n Butyraldehyd erfolgte unter den im Ausführungsbeispiel lb angegebenen Reaktionsbedingungen. Anstelle von n Butyraldehyd kann die Hydrierung auch mit Crotonaldehyd durchgeführt werden.

Beispiel 9 1- (3', 4'-Dimethyl-phenyl)-l-isobutylaminomethyl- cyclopentan
Entsprechend den im Beispiel lb angegebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 1- (3', 4'-Dimethyl- phenyl)-l-aminomethyl-cyclopentan durch Hydrierung mit Isobutyraldehyd das 1- (3', 4'-Dimethyl-phenyl)-l-iso- butylaminomethyl-cyclopentan, dessen Hydrochlorid bei 158 C schmilzt.

Durch Hydrierung mit Aceton, Methyläthylketon, Cyclopentanon und Cyclohexanon wurden entsprechend den im Beispiel lb angegebenen Reaktionsbedingungen folgende Verbindungen hergestellt : 1- (3', 4'-Dimethyl-phenyl)-l-isopropylaminomethyl- cyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 191 C ; 1- (3', 4'-Dimethyl-phenyl)-l-sek.-butylaminomethyl- cyclopentan. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 168 C ; 1-(3', 4'-Dimethyl-phenyl)-l-cyclopentylaminomethyl- cyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 172 C ;
1- (3', 4'-Dimethyl-phenyl)-1-cyclohexylaminomethyl- cyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 174 C.

Beispiel 10 1- (3', 4'-Dimethyl-phenyl)-l-pyrrolidinomethyl-cyclo- pentan
Entsprechend der in Beispiel lc angegebenen Vorschrift wurde durch Umsetzung von 1- (3', 4'-Dimethyl phenyl)-1-aminomethyl-cyclopentan mit 1, 4-Dibrombutan das 1-(3', 4'-Dimethyl-phenyl)-l-pyrrolidmome- thyl-cyclopentan erhalten, dessen Hydrochlorid bei 211 Celsius schmilzt.

Das als Ausgangsstoff dienende 1-(3'4'-Dimethyl- phenyl)-l-cyan-cyclopentan (Kp. 4 154-157 C) wurde durch Reaktion von 3, 4-Dimethyl-benzylcyanid mit Natriumamid und 1, 4-Dibrombutan hergestellt.

Beispiel 11 a) 1- (3'-Methoxy-phenyl)-l-aminomethyl-cyclopentan
Entsprechend der in Beispiel la angegebenen Vor schrift erhält man aus 60 g 1- (3'-Methoxy-phenyl)-l- cyan-cyclopentan durch Hydrierung 47 g 1- (3'-Methoxy- phenyl)-1-aminomethyl-cyclopentan vom Kp.9 161 bis 162 C.

Aus dem 1- (3'-Methoxy-phenyl)-l-aminomethyl- cyclopentan wurden folgende Verbindungen hergestellt : b) t- (3'-Methoxy-phenyl)-1-pyrrolidinomethyl-cyclo- pentan,
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 204 C, erhalten durch Umsetzung mit 1, 4-Dibrombutan analog Bei spiel I c. c) 1- (3'-Methoxy-phenyl)-l-piperidinomethyl-cyclo- pentan,
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 176 C, erhalten durch Umsetzung mit 1, 5-Dibrompentan analog Bei spiel 1 c.

Durch achtstündiges Erhitzen der in dem vorstehen- den Beispiel beschriebenen Methoxyphenylverbindun- gen mit 48%iger Bromwasserstoffsäure wurden entsprechend der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift folgende Verfahrenserzeugnisse erhalten : 1- (3'-Hydroxy-phenyl)-1-diäthylaminomethyl-cyclo- pentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 175 C ;
1-(3'-Hydroxy-phenyl)-1-pyrrolidinomethyl-cyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 146 C ; 1- (3'-Hydroxy-phenyl)-l-piperidinomethyl-cyclo- pentan, Schmelzpunkt des. Hydrochlorids 201 C.

Das als Ausgangsstoff dienende 1- (3'-Methoxy- phenyl)-l-cyan-cyclopentan vom Kp. 2o 186-188 C wurde durch Reaktion des 3-Methoxy-benzylcyanids mit Natriumamid und 1, 4-Dibrombutan hergestellt.

Beispiel 12 a) 1- (3', 4'-Dimethoxy-phenyl)-l-aminomethyl-cyclo- pentan
Entsprechend der in Beispiel la angegebenen Vorschrift erhält man aus 123 g 1-(3', 4'-Dimethoxy-phenyl)- t-cyan-cyclopentan durch Hydrierung. 110 g 1- (3', 4'- Dimethoxy-phenyl)-1-amino-methyl-cyclopentan vom Kp.01 154-156 C, dessen Hydrochlorid bei 199 C schmilzt.

Aus dem 1-(3',4'-Dimethoxy-phenyl0-1-aminomethylcyclopentan wurde hergestellt : b) 1-(3',4'-Dimethoxy-phenyl)-1-pyrrolidinomethyl cyclopentan,
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 206 C, erhalten durch Umsetzung mit 1, 4-Dibrombutan analog Bei spiel lc.

Das als Ausgangsstof verwendete 1-(3',4'-Dimethoxy-phenyl)-1-cyan-cyclopentan vom Kp.0,1 178-180 Celsius wurde durch Umsetzung von 3,4-dimethoxy benzylcyanid mit Natriumamid und 1, 4-Dibrom-butan erhalten.

Beispiel 3 a) 1-(3',4'-Methylendioxy-phenyl)-1-aminomethyl cyclopentan
Entsprechend der in Beispiel la angegebenen Vorschrift erhält man aus 140 g 1-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-1-cyan-cyclopentan durch Hydrierung 125 g 1 (3', 4'-Methylendioxy-phenyl)-1-aminomethyl-cyclopen- tan vom Schmelzpunkt 60 C. b) 1-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-1-methylamino methyl-cyclopentan
33 g der Base werden in 1, 00 ml MethanoL mit 1. 8 g.

Benzaldehyd versetzt und das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen fällt die gebildete Benzylidenverbindung aus, die abgesaugt und mit kaltem Methanol gewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 41 g vom Schmelzpunkt 59 C.

41 g der Benzylidenverbindung werden mit 35 g Dimethylsulfat 5 Stunden lang auf 100 C erwärmt. Nach Beendigung des Erwärmens versetzt man das Gemisch mit Wasser und eliminiert den bei der Umsetzung freiwerdenden Benzaldehyd durch Wasserdampfdestillation.

Aus der zurückbleibenden wässrigen Lösung fällt man die Base mit Natronlauge aus, nimmt die Fällung in Äther auf und erhält nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels 27 g 1- (3', 4'-Methylendioxy- phenyp-methylaminomethyl-cyclopentan, dessen Hydrochlorid bei 250 C schmilzt.

Aus dem 1- (3', 4'-Methylendioxy-phenyl)-1-amino- methyl-cyclopentan wurden weiterhin folgende Verbin dungen gewonnen : c) 1-(3', 4'-Methylendioxy-phenyl)-1-sek.-butylamino methyl-cyclopentan,
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 184'C, erhalten durch Hydrierung mit Methyläthylketon analog Bei spiel 1b. d) l- (3', 4'-Methylendioxy-phenyl)-l-pyrrolidinomethyl- cyclopentan,
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 228 C, erhalten durch Umsetzung mit 1, 4-Dibrombutan analog Bei spiel 1 c.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3',4'-Methylen dioxy-phenyl)-l-cyan-cyclopentan vom Kp. 2 158I60 Celsius wurde durch. Umsetzung von 3, 4-Methylendioxy- benzylcyanid mit Natriumamid und 1, 4-Dibrombutan gewonnen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Phenyl-cycloalkan methylaminen der Formel I EMI6.1 worin Ri und R2 Wasserstoffätome,-Hydroxy-, Methyloder Methoxygruppen oder gemeinsam die Methylen dioxygruppe bedeuten, X gemeinsam mit den Methylengruppen und dem zentralen Kohlenstoffatom einen Cycloalkanring mit 3-5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R4 und Rs Wasserstoffatome,.

die Benzylgruppe gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppen mit 4-6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel II EMI6.2 a) mit Estern oder Säuren der Formel III Y-R4 (III) worin Y einen anorganischen oder organischen Säurerest bedeutet, umsetzt oder b) in Gegenwart von Oxoverbindungen der Formel IV EMI7.1 worin R, und R, Wasserstoffatome oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffato- men bedeuten, reduziert oder c) II in Gegenwart von Alkoholen der Formel V HO-R4 (V)

worin R4 eine Alkylgruppe mit 1--4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart von überschüssigem Raney Nickel erhitzt oder d) II mit Verbindungen der Formel VI EMI7.2 worin die CH2-Gruppen durch ein Heteroatom unterbrochen sein können, n die Zahlen 3-5 und Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt oder e) mit Benzaldehyd umsetzt, an die erhaltenen Benzylidenverbindungen Ester der Formel III anlagert und aus dem Anlagerungsprodukt den Säurerest hydrolytisch abspaltet.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenatom Hal ein Chlor-oder Bromatom ist.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in den erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin Ri und/oder R2 für Methoxygruppen stehen, diese entmethyliert.