Verfahren zur Herstellung eines Carotinoids Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Ca.ro- tüioids. Dieses Verfahren besteht darin, dass man Acetylen über eine metallorganische Ver bindung einerseits mit 8-[2'',6',6' - Trimethyl- c;
@#elohexadien -(1',3'^)-y1] - ?',16 - dimethyl-octa- trien-(2,4,6)-al-(1) - im folgenden Dehydro- l-Cl9 aldehyd genannt - und anderseits mit 8-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-2,6- dimetliyl-oetatrien-(2,4,6)-al-(1) - im folgen den l-C1.A1.dehyd genannt - kondensiert, das erhaltene 1-[2',6';6'-Trimethyl-cyclohexa- dien - (1';
3')-y1] - 1'8 - [2';6';6'-trimethyl-cy elo- hexen- (1') -y1] - 3,'7,1'2,16 - tetramethyl - 8,11-di- oxy -octadecahexaen-2,4;
6,12,14,16)-in-(9) -- im folgenden Dehydro-f-C"ö diol genannt - einer doppelten Wasserabspaltung unter Ally 1 umlagerung unterwirft, das entstandene 3,4 15,15'-Bisdehydro-f-carotin an der Tripelbin- dung kataly tiseh partiell hydriert und das gebildete 15,15'-cis-3,4-Dehydro-l-carotin zum 3,4-Dehydro-,B-carotin isomerisiert.
Die Ausgangsmaterialien des Verfahrens können beispielsweise wie folgt dargestellt werden:
EMI0001.0044
<I>Dehydro-f-Cl.-aldeh.yd</I> 4- [ 2', 6',f' - Trimethyl - eyclo-hexen- (1') -yl] - 2-methyl-buten-(2)-al-(1) wird durch Behand lung mit N-Bromsuceinimid bei 0 C und an schliessendes Erhitzen mit Chinolin dehydriert, das gebildete 4-[2',6',6'-Trimethyl-c@-elohexen- (2')-y#liden]-2-methyl-buten-(2)-a1-(1)
in Ge- genwart von p-Toluolsulfonsäure mittels Iso- propenylacetat in das Enolacetat übergeführt, letzteres unter milden Bedingungen hydroly- siert, das entstandene 4- [2a6',6' - Trimethyl- cyelohexadien-(1',3')-y1] -2 -methyl-buten- (2 )- al- (1) acetalisiert, das gebildete Acetal in Ge genwart eines sauren Kondensationsmittels,
wie Zinkchlorid, mit einem Vinyläther kon densiert, das Kondensationsprodukt mit Essig säure und Natriumacetat gekocht, das ent standene 6-[2!,6',6'-Trimethyl - eyclohexadien- (1',3')-yl]-4-methyl-hexadien-(2,4)-al-(1) ace- talisiert, das gebildete Acetal in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Zink- ehlorid, mit.
einem Propenyläther kondensiert und das Kondensationsprodukt mit Essigsäure und Natriumacetat gekocht.
EMI0001.0084
<I>f-C19 <SEP> Aldehyd</I> 4- ['2', 6'; 6'-Trimethyl-cyclohexen- (1') -y1 ] -2- methyl-buten-('2)-al-(1) wird acetalisiert, \das gebildete Acetal in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Zinkchlorid, mit einem Vinyläther kondensiert, das erhaltene Kondensationsprodukt mit Essigsäure und Natriumacetat gekocht,
das entstandene<B>6- [T,</B> 6'6' -Tr imethyl - cyelohexen- (1') -y1] -4-methyl- hexadien-(2,4)-al-(1) acetalisiert, das gebil dete Acetal in Gegenwart eines sauren Kon densationsmittels, wie Zinkchlorid, mit einem Propenyläther kondensiert und das gewonnene Kondensationsprodukt mit Essigsäure und Na triumacetat gekocht.
In der ersten Stufe des erfindungsge mässen Verfahrens lässt man mit Vorteil De- hydro - ss- bzw. ss-C" Aldehyd in flüssigem Ammoniak mit. einem Alkali- oder Erdalkali- acetylid reagieren und setzt das gebildete Kon densationsprodukt, zweckmässig nach Hydro lyse zum 10-[2',6',6'-Trimethy1-cyclohexadien- (1',3')-yl]- bzw.
10- [2',6',6'-Trimethyl-cyclo- hexen- (1') -y 1 ] -4, 8-dimethyl - dec atrien- (4, 6, 8) in- (1)-o1-(3,) - im folgenden Dehydro-ss- bzw. ss - C21- Aceti-lencarbinol genannt. -, mittels einer weiteren metallorganischen Reaktion mit ss- bzw. Dehydro-fl-C19-aldehy d um.
Die Kondensation in flüssigem Ammoniak kann man unter erhöhtem Druck bei Raumtempera tur oder unter 1Vormaldrliek bei der Siede temperatur des Ammoniaks ausführen. Das Alkaliacetylid, zum Beispiel Natrium- oder Lithiumacetylid, bzw. das Erdalkaliacetylid, zum Beispiel Calciumacetylid, wird zweck mässig v orgängig der Kondensationsreaktion im gleichen Gefäss und im gleichen Ammo niak, das zur Kondensation verwendet wird, aus Alkali- bzw. Erdalkalimetall und Acetylen hergestellt.
Vorzugsweise verwendet man zur Kondensation Lithiumacetylid. Der Dehydro- ss- bzw. ss-Cl9 Aldehyd kann in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther, zugefügt werden. Die Hydrolyse des Konden sationsproduktes erfolgt zum Beispiel in flüssigem Ammoniak durch Zufügen eines Ammoniumsalzes oder nach Entfernung des Ammoniaks durch Behandeln mit Säure. Das Dehydro-ss- und das ss-C"-Acetylencarbinol sind dickflüssige Öle.
Sie zeigen bei der Zerewitinoff - Bestimmung in der Kälte 1 Mol und in der Wärme 2 Mol aktive Wasserstoffatome an. Im Ult.rav iolettspek- trum weist das Dehydro-ss-C.,1acetylenearbinol ein Absorptionsmaximum bei 284 lud, und das ss-C2,-Acetylencarbinol ein solches bei 2-80 bis 281 m@cc (in Petroläther) auf.
Die Konden sation von Dehydro-ss-C"-acetylenearbinol mit ss-C19 Aldehyd bzw. von ss-C"-Aeetylencarbi- nol mit Dehydro-ss-Cl9-aldehyd erfolgt durch eine weitere metallorganische Reaktion. Mau lässt zum Beispiel auf das Dehydro-ss- bzw. ss-C21-Aeetylencarbinol in einem inerten Lö- sungsmittel 2 1Io1 Alkylnia--nesiunilialogenid oder 2 1M1 Lithiumphenyl einwirken.
Das erste Mol wird von der Hydroxylgruppe ge bunden, während das zweite Mol mit der Acetylenbindung reagiert und das end ständige Kohlenstoffatom kondensationsfähig macht. Die gebildete Dimagnesitimhalogenid- verbindung bzw. Dilithiumverbindung setzt man dann zweckmässig im gleichen Lösungs mittel, mit dein ss- bzw. Deliydro-ss-Clg- alde- hyd um.
Vorzugsweise behandelt plan das De hydro-ss- bzw. ss-C21-Acety lencarbinol in eineng Lösungsmittel, wie Äther, mit. 2 llol Alkyl- inagnesiumhalodenid und kondensiert die gebildete Dimagnesiumhalogenidverbindung ohne Isolierung und Reinigung mit 1 Mol l bzw.
Deliydro-ss-C,1-aldehyd. Das Kondensa tionsprodukt wird hierauf, am besten ohne Reinigung, in üblieher Weise hydrolysiert, bei spielsweise durch Eingiessen in ein Gemisch von Eis und verdünnter Schwefelsäure, wobei das Dehydro-ss-C4.diol erhalten wird. Es ist ein sehr zähflüssiges Öl, das im Ultravio- lettspektrum ein Absorptionsmaximum bei 282,5 mu (in Petroläther) aufweist.
Die Zere- witinoff - Bestimmung zeigt 2 Mol aktive Wasserstoffatome an.
In der zweiten Stufe des erfindungsge mässen Verfahrens wird das Dehy dro-ss-C4ö diol einer doppelten Wasserabspaltung, unter Allylumlagerung unterworfen. In dieser Reak tion wandern die hIydl,oxylgruppen, gege benenfalls unter Veresterung, unter dreifacher Allylumlagerung gegen die endständigen Ringe und werden je mit eitlem Wasserstoff atom der den Ringen benachbarten Methylen- gruppen unter Bildung von ? Mo1 Wasser bzw. Säure abgespalten.
Dabei entstehen zwei neue Doppelbindungen und damit die durch gehende Konjugation aller Mehrfachbindun- gen. Umlagerung und Wasserabspaltung kön nen durch Erwärmen mit der äquivalenten Menge Phosphoroxychlorid oder Py ridin- hydrochlorid in einem iner t.en Lösungsmittel, wie Petroläther,
bei Gegenwart von über schüssigem Py ridin auf 90 bis 100 C oder durch Kochen mit einer starken organischen Säure, wie p-Toluolslllfoilsäur e, in Toluol be- wirkt werden.
In der bevorzugten Ausfüh- i@un msforni setzt man das Dehy dro-ss-C4o-diol in einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit .grossem Dipolmoment bei einer Temperatur unter 0 C mit wässeriger Halogenwasserstoff säure um und spaltet anschliessend aus der gebildeten Halogenverbindung dureh Einwir kung von Wasser oder einer basisehen Ver bindung Halogenwasserstoff ab.
Als Lösungs mittel eignen sieh hierzu Methylenehlor id und Chloroform, als wässerige Halogenwasserstoff säure konzentrierte wässerige Bromwasser- stoffsäure. Das erhaltene 3,4 -15,15' - Bisde- liycli@o-ss-carotin kann durch Kristallisation ge reinigt werden. Es bildet dunkelrote bis vio lette Kristalle vom Schmelzpunkt 15,8 bis l60 C und zeigt. im Ultraviolettspektrum ein Absorptionsmaximum bei 439 m[c (in Pcetrol- ä tlier) .
In der dritten Stufe des erfindungsge mässen Verfahrens wird das 3,4-15,15'-Bis- cleliydro-/1-carotin an der Tripelbindung kata- lytiseh partiell hydriert. Dies kann mit Hilfe von hletallkataly satoren und Wasserstoff durchgeführt werden.
Ein geeigneter Kataly sator ist ein durch Zugabe von Blei und Chinolin desaktiv ierter Palladium - Calcium- earbonat-Katalysator, der selektiv die Tripel bindung in die Doppelbindung überführt.
Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform dieser Stufe besteht darin, da.ss man die Hy drierung in einer zum Auflösen des 3,4-15,15'- Bisdeliydro-ss-carot.ins ungenügenden Menge eines Kohlenwasserstoffes durchführt. Da- dureh geht.
das 3,4 - 15,15' - Bisdehy dro- f - earotin erst mit fortschreitender Ily - drierung langsam in Lösung, wobei gleich zeitig das Hydrierungsprodukt allmählich aus der Hy drierinischung auskristallisieren kann. Das gebildete 15,15'-cis-3,4-Dehydro-ss-carotin kann durch Kristallisation gereinigt. werden und bildet blauviolette Kristalle vom Schmelz punkt 13'7 C.
Es weist im Ultrav iolettspek- truin neben dem Hauptmaximum bei .157 mIc einen eis-Peak bei<I>352</I> m@c (in Petroläther) auf.
In der letzten Stufe des erfindungsge mässen Verfahrens wird das 15,15'-eis-3,4-De- hydro-ss-carotin zur entsprechenden trans- Verbindung isomerisiert. @ Dies gelingt bei spielsweise durch Behandeln mit. Jod, durch Belichtung oder durch Erwärmen.
Eine be sonders vorteilhafte Ausführungsform des Verfahren.-, besteht. darin, dass man das 15,15'- cis-3,4-Dehydro-ss-carotin in einer zur Lösung der Substanz ungenügenden Menge eines or ganischen Lösungsmittels, beispielsweise Pe- troläther, mehrere Stunden auf 80 bis 100 C erwärmt. Mit fortschreitender Isomerisierung geht die cis-Verbindung in Lösung, wobei gleichzeitig die gebildete trans-Verbindung auskristallisiert, wodurch eine fast quanti tative Isomerisierung erreicht werden kann.
Man erhält so das 3.,4-Dehydro-ss-carotin als feinkristallines Pulver, das durch Umkristalli sation dunkelviolette Kristalle vom Schmelz punkt 186 C bildet. Es weist im Ultraviolett spektrum. ein Absorptionsmaximum bei 461 mu (in Petroläther) auf.
Das neue Verfahrensprodukt lässt sich durch Kristallisation, Verteilen zwischen Lö sungsmitteln und Chromatographieren reini gen. Es kann durch Zugabe von Antioxy- dantien, die auch während des Ablaufes der Synthese anwesend sein können, stabilisiert werden. Das 3,4-Dehydro-ss-carotin ist ein wertvoller Farbstoff der Carotinoidreihe, wel cher vornehmlich zur Färbung -von Lebens mitteln und Futtermitteln verwendet werden soll.
<I>Beispiel 1</I> <I>a)</I> Dehydro-ss-C4.diol -Man leitet in eine Lösung von 3 Gewichts teilen Lithium in 1200 Raumteilen flüssigem Ammoniak bis zur vollständigen Umsetzung trockenes acetonfreies Acetylen ein.
Dann gibt man unter energischem Rühren im Verlaufe von 2'0 Minuten eine Lösung von 100 Ge wichtsteilen 8-[2',6',6' - Trimethyl - cyclohexa- dien- (1',3') -y1 ] i-2, ss--dimethyl'-octatrien- (2,4; 6) a1-(1) vom Schmelzpunkt 64 bis 66 C in 400 Raumteilen absolutem Äther zu und rührt die Reaktionsmischung unter Feuchtigkeitsaus sehluss intensiv während 20 Stunden. Darauf gibt man in kleinen Portionen 50 Gewichts- teile Ammoniumchlorid zu und lässt das Am moniak verdampfen.
Nach Zugabe von 400 Raumteilen Wasser wird die Ätherschicht ab getrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natrium sulfat getrocknet und eingeengt. Das zurüek- bleibende rötliche öl wird im Vakuum scharf getrocknet.
Man erhält 108 Gewichtsteile 10- [2'"6',6'- Trimethyl - cyclohexadien-(1',3')-yl]- 4,8 - dimethyl - deeatrien -(4,6,8)-in-(1)-ol-(3), welches im Ultraviolettspektrum ein Absorp tionsmaximum bei 284 mp, in Petroläther auf weist.
Diese Verbindung wird in 5,00 Raum teilen absolutem Äther gelöst und zu einer aus 18 Gewichtsteilen Magnesium, 91 Ge wichtsteilen Äthylbromid und 300 Raumteilen absolutem Äther hergestellten Crrignard-Lö- sung unter Rühren bei 15 bis 20 C allmäh lich zugegeben.
Anschliessend erwärmt man während einer Stunde i11 Stickstoffatmosphäre zum Sieden unter Rückfluss, kühlt mit Eis wasser ab, fügt bei etwa 2'0 C eine Lösung von 92 Gewichtsteilen 8 - [2',6',6' - Trimethyl- cyclohexen - (1') - y1] - 2,16 -dimethyl-octatrien- (2,4,6)-al-(1) in 400 Raumteilen absolutem Äther zu und erwärmt 3 bis 4 Stunden in Stickstoffatmosphäre zum Sieden unter Rück fluss.
Die erhaltene Reaktionslösung wird auf eine Mischung von 400 Raumteilen 3-n Schwe felsäure und 600 Gewichtsteilen Eis gegossen, die Ätherschicht abgetrennt, mit 5prozentiger Natriumbiearbonatlösung gewaschen, mit Na triumsulfat getrocknet und im Vakuum ein gedampft.
Man erhält 200 Gewichtsteile har ziges 1-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexadien-(1',3')- yl] -18 - [2',6',6' - trimethyl - cyclohexen-(1')- yl ] - 3,7-12,16 - tetramethyl-8,11-dioxy -octad eca- hexaen-(2,4,6,12,14,16)-in-(9) mit einem Ab sorptionsmaximum im Ultraviolettspektrum bei 282,5 my (in Petroläther). <I>b)</I> 3,4-15,
15'-Bisdehydro-ss-carotin 123 Gewichtsteile 1- [2!,6',6'- Trimethyl- cyclohexadien - (1',3') - y1] - 18 - [trimethyl- cyclohexen - (1') - y1] - 3,7,12,16 - tetramethyl- 8,11 - dioxy - octadecahexaen - (2,4,6,12,14, 16) - in - (9) werden in 2000- Raumteilen Methylenchlorid gelöst und durch Zu gabe von fester Kohlensäure auf -40 C gekühlt.
Dann gibt. man 70 Raumteile Eis essig zu und versetzt die Mischung binnen 30 Sekunden mit 80 Raumteilen 57prozentiger BromwaSSerstoffsäure. Man rührt weitere 90 Sekunden bei -35 C, gibt so rasch wie mög lich 2000 Raumteile Wasser zu und rührt energisch während 3 Stunden bei 0 bis 5 C. Hierauf wird die Methylenchloridlösung ab getrennt., mit. Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man sehüttelt den kristallinen Rückstand mit wenig Petrolä.tller gut durch und filtriert den Kristallbrei ab.
Das 3,4-15,15'-Bisdehydro- (3-carotin bildet, aus Methylenchloricl/Metllanol dunkelrote bis violette Kristalle. Schmelzpunkt 1:58 bis 160 C; Ll. V. Max. hei 439 m!I (in Petrolätherlösung).
<I>c)</I> 15,15'-cis-3,4-Delt.ydro-ss-earotin. Cewichtsteile 3,4-15,15' - Bisdehy dro-13- carotin in 60 Raumteilen Toluol werden mit '-) Gewichtsteilen Lindlal--Katalvsator fHelvr- tiea Chimiea Acta 35 (1952')
.446] und 0.2 Raumteilen Chinolin bei 20 C in einer Wasser- stoffatmosphäre gesehüttelt. bis 1 Mol '\Vas- serstoff aufgenommen ist. Nach dem Abfil- trieren des Katalysators dampft man das Lö sungsmittel im Hoehvakulim ab.
Man kristalli siert den Rückstand aus Metllylenchlorid/Me- thyjalkohol und erhält das 15,15'-cis-3,4-De- hydro-ss-carotin als dunkelrote bis violette Kristalle; Schmelzpunkt 137 C; LT; V.-Ab- sorptionsmaximum bei 3J<B>-2</B> 111(F ( cis-Peak ) und 457 m,cc in Petrolätherlösung.
d) 3,-i-Dehydro-/7-carotin Man erwärmt eine Suspension voll 2 Ge wichtsteilen 1;1,15' - eis-3,4-Dehydro-f-carotin in 10 Raumteilen Petroläther (Siedepunkt 80 bis 100 C) i11 einer Stiekstoffatmosphäre während 22 Stunden zum Sieden unter Rück fluss. Nach dem Erkalten filtriert man die Kristalle ab. Das so gewonnene 3,4-Dellydro- fl-carotin kann aus lIetllyiellchlorid/Petrol- äther oder Methylenchlorid/Methanol um gelöst werden.
Es bildet blauviolette Kristalle vom Schmelzpunkt 186 C und weist im L'ltra- violettspektrum ein Absorptionsmaximum bei 461 my (in Petrolätherlösung) auf,
EMI0005.0001
<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> <I>Dehy("'o-ss-C4,-diol</I>
<tb> <B>100</B> <SEP> 0 <SEP> Gewichtsteile <SEP> 8 <SEP> - <SEP> <B>[2</B>'<B>"6',6'-</B> <SEP> Trimethyl cy <SEP> clohexen-(1') <SEP> -y1] <SEP> - <SEP> 2;
6 <SEP> - <SEP> dimethyl <SEP> - <SEP> octatrien (2,4,6)-al-(1) <SEP> werden, <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1a <SEP> an gegeben, <SEP> mit <SEP> einer <SEP> aus <SEP> 3 <SEP> Gewichtsteilen <SEP> Li thium <SEP> und <SEP> Acetylen <SEP> in <SEP> 1200 <SEP> Raumteilen <SEP> flüs sigem <SEP> Ammoniak <SEP> bereiteten <SEP> Lithiumaeetylid lösung <SEP> umgesetzt <SEP> und <SEP> aufgearbeitet. <SEP> Man <SEP> er hält <SEP> 108 <SEP> Gerichtsteile <SEP> 10-[2!,6';6'-Trimethyl eyelohexen-(1')-yl] <SEP> - <SEP> 4,!8 <SEP> - <SEP> dimethy <SEP> 1- <SEP> decatrien (4;
6,8)-in-(1)-ol-(3), <SEP> welches <SEP> im <SEP> Ultraviolett spektrum <SEP> ein <SEP> Absorptionsmaximum <SEP> bei <SEP> 280
<tb> bis <SEP> 281 <SEP> m@c <SEP> in <SEP> Petroläther <SEP> aufweist. <SEP> Das <SEP> Pro dukt <SEP> wird <SEP> dann, <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1a <SEP> angegeben,
<tb> mit <SEP> einer <SEP> aus <SEP> 18 <SEP> Gewichtsteilen <SEP> Magnesium
<tb> und <SEP> 91 <SEP> Gewichtsteilen <SEP> Äthylbromid <SEP> in <SEP> 500
<tb> Raumteilen <SEP> absolutem. <SEP> Äther <SEP> hergestellten
<tb> Äthy <SEP> lmagnesiumbromidlösung <SEP> umgesetzt <SEP> und
<tb> anschliessend <SEP> mit <SEP> 92 <SEP> Gewichtsteilen <SEP> 8-[2',6',6' Trimethyl <SEP> - <SEP> cyclohexadien- <SEP> (1',.3r) <SEP> -y1 <SEP> ] <SEP> -"Z., <SEP> 6-dime thyl-octatrien-(2,4,6)-al-(1) <SEP> kondensiert.
<SEP> Nach
<tb> der <SEP> Aufarbeitung <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 200 <SEP> Gewichts teile <SEP> harziges <SEP> 1-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexa dien-(1',3')-yl] <SEP> -18- <SEP> [2@;6.',6'-trimethyl-cyelo hexen-(1')-yl] <SEP> - <SEP> 3,7,12,16 <SEP> - <SEP> tetramethyl-8,11-di oxy-octadecahexaen <SEP> - <SEP> (2,4;6,12,14,16)-in-(9),
<tb> welches <SEP> gemäss <SEP> Beispiel <SEP> 1b <SEP> weiterverarbeitet
<tb> wird.