CH334621A

CH334621A - Verfahren zur Herstellung eines Carotinoids

Info

Publication number: CH334621A
Authority: CH
Inventors: Otto Dr Isler; Herbert Dr Lindlar; Marc Dr Montavon; Rudolf Dr Rueegg; Paul Dr Zeller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1954-12-24
Filing date: 1954-12-24
Publication date: 1958-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines Carotinoids I) ie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Carotinoids und ist (ladureh gekennzeichnet, dass man Aeetylen auf metallorganisehe. n AN ege beidseitig mit 8- [2', 6', 6'- Trimethyl-eyciohexen- (2')-yliden]- 2, 6-dimethyl-oetatrien- (2, 4, 6) al- (l)-im folgenden Dehydro- (retro)-Cj g-aldehyd ge- nannt-kondensiert, das gebildete.

[2',6',6'-trimethyl-cyclohexen-(2')-yliden]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-8, 11-dioxy-oetadecahexaen- (2, 4, 6, 12, 14, 16)-in- (9)--im folgenden Bis dehydro- (retro)-C4o-diol gen. annt-einer doppelten Wasserabspaltung unter Allylumlage- rung unterwirft, das entstandene 3, 4-15, 15'3',4'-Trisdehydro-¯-carotin an der Tripelbindung katalytiseh partiell hydriert und das erhaltene 15,15'-cis-3,4-3',4'-Bisdehydro-¯-carotin zum all-trans-3,4-3',4'-Bisdehydro-¯-carotin isomerisiert.

Der als Ausgangsmaterial benotigte De- hydro- (retro)-C19-aldehyd kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden : 4- [2', 6', 6'-Trimet. hyl-cyclohexen- (l')-yl]-2- methyl-buten-(2)-al-(1) wird mittels N-Brom sneeinimid bromiert, aus dem Bromierungsprodukt mit Chinolin Bromwasserstoff abge- spalten, das erhaltene 4- ['", 6', 6'-Trimethyl- cyclohexen- (2')-yliden]-2-methyl-buten- (2)-al- (1) acetalisiert,

das gebildete Aeetal in Gegen- wart eines sauren Kondensationsmittels wie Zinkchlorid mit einem Vinyläther kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt mit Essigsaure und Natriumapetat gekocht, wobei 6- [2', 6', G'-Trimethyl-eyelohexen- (2Z)-yliden]- 4-methyl-hexadien- (2,4)-al-(1) entsteht. Dieses wird wiederum acetalisiert, das gebildete Acetal in Gegenwa. rt eines sauren Kondensationsmittels wie Zinkchlorid mit einem Pro penyläther kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt mit Essigsäure und Natriumacetat gekocht.

In der ersten Stufe des erfindungsgemÏ ssen Verfahrens wird Acetylen auf metallorganischem Wege beidseitig mit Dehydro (retro)-C19-aldehyd kondensiert. Hierzu kann man Acetylendimagnesiumhalogenide mit der doppelt molaren Menge des Dehydro-(retro) C19-aldehyds durch eine Grignardreaktion kon densieren. Die Acetylendimagnesiumhalogenide können. in bekannter Weise durch Einwirkung von Acetylen auf eine Lösung von Alkylmagnesiumhalogenid in einem inerten Losungsmittel hergestellt werden.

Hierzu wird zweckmässig eine ätherische Losung des Alkyl magnesiumhalogenids in einer Acetylenatmo- sphÏre mehrere Stunden gerührt oder ge sehüttelt,. Als Alkylmagnesiumhalogenide eignen sich beispielsweise ¯thyl-, Butyl-und Hexylmagnesiumbromide bzw.-ehloride. Die Acetylendimagnesiumhalogenide scheiden sich bei dieser Reaktion als schwere Öle oder in fester Form ab.

Zweekmässig werden dann zwei Mol Dehydro- (retro)-Ctg-aidehyd in einem inerten Lösungsmittel, wie beispiels- weise Äther, gelost, zur gut gerührten Suspension des Aeetylendimagnesiumhalogenids gegeben und die Mischung mehrere Stunden bei Zimmertemperatur oder bei der Siedetem- peratur des Lösungsmittels ger hrt. Nach der Hydrolyse des Kondensationsproduktes erhÏlt man das Bisdehydro- (retro)-C40-diol als sehr zähes Öl, das im Ultraviolettspektrum ein Absorptionsmaximum bei 349, 5 m? (in Petrol Ïther) aufweist.

Die Zerewitinoffbestimmung zeigt2MolaktiveWasserstoffatome an.

Eine weitere Ausführungsform der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, da¯ man Dehydro-(retro)-C19aldehyd in flüssigem Ammoniak mit einem Alkali- oder Erdalkaliacetylid reagieren lÏ¯t und das gebildete Kondensationsprodukt, zweckmässig nach Hydrolyse, zum 10- [2', 6', 6'- Trimethyl-cyelohexen- (2')-yliden]-4, 8-dimethyl-decatrien- (4, 6, 8)-in-(1)-ol-(3)-im fol genden Dehydro- (retro)-C21-acetylenearbinol genannt-mittels einer weiteren metallorga- nisehen Reaktion mit einem zweiten Mol Dehydro- (retro)-C19-aldehyd umsetzt. Die Kondensation in flüssigem Ammoniak kann man n unter erhöhtem Druck bei Raumtemperatur oder unter Normaldruck bei der Siedetemperatur des Ammoniaks ausführen.

Vorzugsweise verwendet man zur Kondensation Li t. hiumacetylid. Der Dehydro- (retro)-C19-alde hyd kann in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise ¯ther, zugef gt werden. Das Kondensationsprodukt wird z. B. durch Zugabe eines Ammoniumsalzes vor Entfernung des Ammoniaks oder durch Zugabe von SÏure nach Entfernung des Ammoniaks hydrolysiert.

Das Dehydro- (retro) -C21- acetylencarbinol zeigt im Ultraviolettspektrum ein Absorptionsmaximum bei 349 m, (in Petroläther) und stellt ein diekflüssiges öl dar. Die Zerewiti noffbestimmung zeigt in der Kälte 1 Mol und in der WÏrme 2 Mol aktive Wasserstoffatome an. Die Kondensation von Dehydro-(retro)-C21acetylencarbinol mit einem zweiten Mol De- hydro-(retro)-C19-aldehyd erfolgt durch eine weitere metallorganisehe Reaktion.

Die bevor zugte Ausführungsform bestelt darin, dass man auf das Dehydro-(retro)-C21-acetylenearbinol 2 Mol Alkylmagnesiumhalogenid in Äther einwirken lait. Das erste Mol wird von der Hydroxylgruppe gebunden, während das zweite Nlol mit der Acetylenbindung re- agiert und das endstÏndige Kohlenstoffatom kondensationsfähig macht. Die gebildete Dimagnesiumhalogenidverbindung setzt man zweckmässig im gleichen Lösungsmittel mit dem Dehydro-(retro)-C19-aldehyd um.

Das Kondensationsprodukt wird am besten oline Reinigung in blicher Weise hydrolysiert, beispielsweise durch Eingiessen in ein Gemiseh von Eis und verdünnter Schwefelsäure, wobei das oben beschriebene Bisdehydro- (retro)-C40diol erhalten wird.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemÏ ssen Verfahrens wird das Bisdehydro- (retro)- C40-diol einer doppelten Wasserabspaltung unter Allylumlagerungunterworfen. In dieser Reaktionsstufe wandern die Hydroxylgrup- pen, gegebenenfalls unter Veresterung, in die endständigen Ringe und werden dort unter Bildung von zwei neuen Doppelbindungen abgespalten. Bei der Allylumlagerung treten alle Doppelbindungen in Konjugation zur Tripelbindung. Bei der Abspaltung bilden sieh zwei Mol Wasser bzw. SÏure unter Entste- hung der neuen Doppelbindungen in den 3,4bzw. 3',4'-Stellungen.

Allylumlagerung und Dehydratisierung werden in einer einzigen Operation durchgef hrt, beispielsweise durch Erhitzen von Bisdehydro- (retro)-C40-diol mit einer kleinen Menge p-ToluolsuIfonsäure in einem inerten L¯sungsmittel, wie Benzol, auf 80--100 C. Line vorteilhafte Ausführungs- form dieser Reaktion besteht darin, da¯ man eine Losung von Bisdehydro-(retro )-C40-diol in einer organischen Base, wie Pyridin, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Toluol, mit zwei Mol Phosphoroyehlorid auf 90-100 C erwärmt. Das gebildete 3, 4-15, 15'3', 4'-Trisdehydro-¯-carotin kann durch Kristallisation gereinigt werden.

Es bildet dunkelrote bis violette Kristalle vom Schmelz- punkt 165-167¯ C und zeigt im Ultraviolettspektrum ein Absorptionsmaxhnum bei 449 m? (in Petroläther).

In der dritten Stufe des erfindungsgemä- ssen Verfahrens wird das 3, 4-15, 15'-3', 4'-Tris- dellydro-S-earotin an der Tripelbindung kata- tytisch partiell hydriert. Dies kann mit Hilfe on Metallkatalysatoren und Wasserstoff durehgeführt werden. Ein geeigneter Kataly sator ist ein dureh Zugabe von Blei und Chinolin desaktivierter Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator, der selektiv die Tripel bindung in die Doppelbindung überführt.

Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform dieser Stufe besteht darin, dass man die Hydrierung in einer zur vollständigen Auflosung des 3,4-15,15'-3',4'-Trisdehydro-¯-carotins ungenügenden Menge eines Kohlenwasserstoffes, z. B. Petroläther, durchf hrt. Dadurch geht das 3, 4-15, 15'-3', 4'-Trisdehydro--earotin erst mit fortsehreitender Hydrierung langsam in L¯sung, wobei gleichzeitig das Hydrierungs- produkt allmählich aus der Hydriermisehung auskristallisieren kann.

Das gebildete 15, 15' cis-3, 4-3', 4'-Bisdehydro-¯-carotin kann durch Kristallisation gereinigt werden und bildet blauviolette Kristalle vom Schmelzpunkt 190¯ C (nacli Erweichen und Wiedererstarren bei 130-140 C). Es weist im Ultraviolettspek- trum neben dem Hauptmaximum bei 467 mÁ einen eis-Pea, k bei 366 m, (in Petroläther) auf.

In der letzten Stufe des erfindtmgsgemä- ssen Verfahrens wird das 15, 15'-cis-3, 4-3', 4' Bisdehydro-¯-carotin zur entsprechenden trans-Verbindung isomerisiert. Dies gelingt beispielsweise durch Behandeln mit Jod, durch Belichtung oder durch Erwärmen. Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man das 15, 15'- cis-3,4-3',4'-Bisdehydro-¯-carotin in einer zur Losung der Substanz ungenügenden Menge eines organisehen Losungsmittels, beispielsweise Petroläther, mehrere Stunden auf 80 lis. 100 C erwärmt.

Mit fortschreitender Iso merisierung geht die cis-Verbindung in Lo sang. wobei gleichzeitig die gebildete trans Verbindung auskristallisiert, wodurch eine fast quantitative Isomerisierung erreieht werden kann. Man erhält so das all-trans-3, 43', 4'-Bisdehydro-¯-carotin als feinkristallines l'ulver, das durch Umkristallisation dunkelviolette Kristalle vom Schmelzpunkt 190 bis 191 C bildet. Es weist im Ultraviolettspek- truc. ein Absorptionsmaximum bei 471 mÁ (in PetrolÏther) auf.

Das neue Verfahrensprodukt lässt sich durch Kristallisation, Verteilen zwischen Lösungsmitteln und Chromatographieren reinigen. Es kann durch Zugabe von Antioxydantien, die auch während des Ablaufes der Synthese anwesend sein können, stabilisiert werden. Das all-trans-3, 4-3', 4'-Bisdehydro-¯-carotin ist ein wertvoller Farbstoff der Carotinoidreihe, wel cher zur Lebensmittel-und Futtermittelfär- bung verwendet werden soll.

Beispiel 1 a) Bisdehydro- (retro)-C40 diol
Aus 16 Gewichtsteilen Magnesium und 110 Gewiehtsteilen Hexylbromid in 330 Raumteilen absolutem Äther wird eine Losung von Hexylmagnesiumbromid hergestellt. Die Lösung wird 24 Stunden in einer AcetylenatmosphÏre ger hrt. Es bilden sich zwei Schichten.

Man trennt die obere ab und wäscht die untere Schicht einmal mit 100 Raumteilen absolutem Äther. Hierauf gibt man 200 Rauniteile trockenen ¯ther zu und fügt rasch eine L¯sung von 80 Gewichtsteilen 8- [2', 6', 6'-Trime- thyl-cyclohexen-(2')-yliden]-2,6-dimethyl-octa trien-(2, 4, 6)-al-(1) in 200 Baumteilen absolu- tem ¯ther zu. Die Mischung kocht man unter Rühren 3 Stunden unter Bückfluss in einer Stickstoffatmosphäre. Nach dem Erkalten giesst man auf 75 Gewichtsteile Ammoniumehlorid und 175 Gewichtsteile Eiswasser und rührt 10 Minuten gut durch.

Die abgetrennte Atherlösung wäseht man dreimal mit je 200 Ranmteilen Wasser und troeknet über Na- triumsulfat.. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 87 Gewiehtsteile gelbes, harziges 1. 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (2')-yli- den]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-8, 11-dioxy-octadeca- hexaen- (2, 4, 6, 12, 14, 16)-in-(9) mit einem Absorptionsmaximum. im Ultraviolettspektrum bei 349, 5 mÁ (in PetrolÏther).

b) 3,4-15,15'-3',4'-Trisdehydro-¯-carotin
Eine Lösung von 10 Gewichtsteilen 1, 18-Di [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (2')-yliden]-3, 7, 12, 16- tetramethyl-8,11-dioxy-octadecahexaen (2, 4, 6, 12, 14, 16)-in- (9) in 90 Raumteilen Toluol gibt man allmählich zu einer gerührten und mit Eiswasser gekiihlten Mischung von 6 Raumteilen Phosphoroxyehlorid, 43 Raumteilen Pyridin und 50 Raumteilen Toluol. Man erhitzt anschliessend 1 Stunde auf 95 C, kühlt rasch ab und giesst auf 300 Gewichtsteile Eis.

Die abgetrennte Toluollösung wäscht man zweimal mit je 200 Raumteilen 3n Schwefel- sÏure und zweimal mit je 200 Raumteilen 5"/piger Natriumbicarbonatlösung. Man truek- net mit Natriumsulfat und dampft das Lö sungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Man extrahiert den Rüekstand mit Petroläther und gewinnt beim Einengen der Petrolätherlösung das 3, 4-15, 15'-3', 4'-Trisdehydro-¯-carotin.

Es bildet aus Methylencllorid/Methanol rotviolette Kristalle vom Schmelzpunkt 165-167¯ C ; U. V.-Max. bei 449 mÁ (in PetrolÏtherl¯sung). c) 15,15'-cis-3,4-3',4'-Bisdehydro-¯-carotin 0, 75 Gewichtsteile 3, 4-15, 15'-3', O'-Trisde- hydro-¯-carotin in 20 Raumteilen Toluol werden mit 0, 2 Gewichtsteilen Lindlarkatalysator [Helv. Chim. Acta 35, 446 (1952)] und 0, 05 Raumteilen Chinolin bei 20 C in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis 1 Mol Was- serstoff aufgenommen ist. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators dampft man das Lösungsmittel im Hochvakuum ab.

Man kristallisiert den Riiekstand aus Methylenchlorid/Me- thylalkohol und erhält das 15, 15'-cis-3, 4-3', 4'- Bisdehydro-jss-carotin als dunkelrote bis violette Kristalle ; Schmelzpmkt 190 C (naeh Erweichen und Wiedererstarren bei 130 bis 140 C) ;

U. V.-Absorptionsmaxima bei 366 m, lt ( cis-Peak ) und 467 m, zl in PetrolÏtherl¯sung. d) all-trans-3,4-3',4'-Bisdehydro-¯-carotin
Man erwärmt eine Suspension von 5 G e- wichtsteilen 15, 15'-cis-3,4-3',4'-Bisdehydro-¯carotin in 30 Raumteilen Petroläther (Siedepunkt 80-100 C) in einer Stickstoffatmo- sphÏre während 22 Stunden zum Sieden unter Rückfluss. Naeh dem Erkalten filtriert man die Kristalle ab. Das so gewonnene all-trans3, 4-3', 4'-Bisdehydro-¯-carotin kann aus Methylenchlorid/PetrolÏther oder Mlethylenehlorid Methanol umgelöst werden.

Es bildet bleu- violette Kristalle vom Schmelzpunkt 190 bis 191 C und weist im Ultraviolettspektrum ein Absorptionsmaximum bei 471 mÁ (in Petrol Ïtherl¯sung) auf.

Beispiel 2 Bisdehydro-(retro)-C40-diol
Man leitet in eine Lösung von 3 Gewichts- teilen Lithium in 1200 Raumteilen flüssigem Ammoniak bis zur vollständigen Umsetzung trockenes aeetonfreies Acetylen ein. Dann gibt man unter energischem Rühren innert 20 Mi- nuten eine Lösung von 100 Gewiehtsteilen 8- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2')-yliden] 2, 6-dimethyl-octatrien-(2,4,6)-al-(1) in 400 Raumteilen absolutem Äther zu und rührt die Reaktionsmisehung unter Feuchtigkeitsaus- schlu¯ intensiv wÏhrend 20 Stunden. Darauf gibt man in kleinen Portionen 50 Gewiehtsteile Ammoniumehlorid zu und lässt das Am monia, verdampfen.

Nach Zugabe von 400 Raumteilen Wasser wird die Athersehieht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natrium- sulfat getrocknet und eingeengt. Das zurüek- bleibende rötliehe Í1 wird im Vakuum scharf getrocknet. Man erhält 108 Gewiehtsteile 10 [2', 6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(2')-yl¯den]-4, 8dimethyl-decatrien-(4, 6, 8)-in-(l)-ol-(3), -welches im Ultraviolettspektrum ein Absorptionsmaxi- mum bei 349 mÁ in PetrolÏther aufweist.

Das Produkt wird in 500 R, aumteilen absolutem Äther gelöst und zu einer aus 18 Gewichtsteilen Magnesium, 91 Gewiehtsteilen Äthyl- bromid und 300 Raumteilen absolutem Äther hergestellten Grignardlosung unter Rühren bei 15-20¯ C allmÏhlich zugegeben. Anschlie ssend erhitzt man während einer Stunde in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss, kühlt mit Eiswasser ab, f gt bei etwa 200 C eine Lösung von 92 Gewiehtsteilen 8- [2', 6', 6'-Tri methyl-eyelohexen.- (2')-yliden]-2, 6-dimethyl- octatrien-(2,4,6)-al-(1) in 400 Raumteilen ab solutem Äther zu und erhitzt 3-4 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss.

Die erhaltene Reaktionslosung wird auf eine Mi sehung von 400 Raumteilen 3n Sehwefelsäure und 600 Gewiehtsteilen Eis gegossen, die ¯thersehicht abgetrennt, mit 5%iger Na triumbicarbonatlosunggewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge dampft. Man erhält 200 Gewichtstpile harziges 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (2')yliden]-3, 7, 12,16-tetramethyl-8,ll-dioxy-octadecahexaen-(2,4, 6, 12, 14, 16)-in- (9), das gemäss Beispiel 1 weiterverarbeitet wird.

PA TEXTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung eines Caroti- noids, dadurch gekennzeichnet, dass man Ace- tylenaufmetaDorganischemWegebeidseitig mit8- nit 8-[2',6',6'-Trimethy]-cyclohexen-(2')-yliden]2,6-dimethyl-octatrien-(2,4,6)-al-(1) kondensiert, das gebildete 1, 18-Di-[2',6',6'-trimethylcyclohexen-(2')-yliden]-3, 7, 12, 16-tetramethyl- 8.11-dioxy-octadecahexaen-(2,4,6,12,14, 16)-in (ss) einer doppelten Wasserabspaltung unter Allylumlagerung unterwirft das entstandene 3, 5,15'-3',4'-Trisdehydro-¯-carotin an der Tripelbindung katalytiseh partiell hydriert und das erhaltene 15, 15'-cis-3, 4-3',

4'-Bisdehydro-¯-carotin zum all-trans-3,4-3',4'-Bisdehvdro-¯-carotin isomerisiert. rNTEBANSPRÜCHE 1. Verfahren naeh Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Aeetylendi- magnesiumhalogenid mit der doppelt molaren Menge 8-[2',6',6'-Trimethyl -cyclohexen- (2')yliden]-2,6-dimethyl - octatrien-(2,4,6)-al-(1) kondensiert.

Claims

2. Verfahren nach Patentanspruch, da clureh gekennzeichnet, man Lithiumace- tylid in flüssigem Ammoniak mit 8-[2', 6', 6'- Trimethyl-cyclohexen- (2')-yliden]-2, 6-dime thyl-oetatrien- (2, 4, 6)-al-(l) kondensiert, das gebildete Kondensationsprodukt hydrolysiert und das erhaltene 10- [2', 6', 6'-Trimethyl-eyelo- hexen- (2')-yliden]-4, 8-d¼methyl-decatrien-(4, 6, 8)in- (1)-ol- (3) mittels einer Grignardreaktion mit 8- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (2')-yliden]- 2, 6-dimethyl-octatrien- (2,

4, 6)-al- (1) konden- siert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadureh gekennzeichnet, dass man das gebildete 1, 18-Di- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (2')- yliden]-3,7,12,16-tetramethyl-8,ll -dioxy-octadecahexaen- (2, 4, 6J2, 14, 16)-in- (9) zweeks doppelter Wasserabspaltung und Allylumlage- rung in Pyridinlösung mit Phosphoroxychlo- rid erwÏrmt 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Suspension von 3, 4-15, 15'-3',4'-Trisdeliydro-¯-carotin in einem Kohlenwasserstoff bei Raumtempera- tur katalytisch partiell hydriert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomeri sierung durch Erwärmen einer Suspension des Hydrierungsproduktes in einem inerten Lösungsmittel bewirkt.