CH335385A - Procédé pour préparer des composés cycliques, notamment des composés utilisables comme diurétiques et fongicides - Google Patents

Procédé pour préparer des composés cycliques, notamment des composés utilisables comme diurétiques et fongicides

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CH335385A
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ethanol
hydrogen
hydrochloride
methyl
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George Jr Van Campen Marcus
Harmon Tilford Charles
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Wm S Merrell Co
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 Procédé pour préparer des composés cycliques, notamment des composés utilisables comme    diurétiques   et    fongicides   L'invention est relative à un procédé pour préparer des composés cycliques dont la plupart sont utiles comme diurétiques, dont plusieurs ont des propriétés fongicides utiles et dont certains ont à la fois des propriétés diurétiques et fongicides. 



  Parmi les composés qui ont une activité diurétique, certains présentent une activité comprise entre celle de la théophylline et celle des diurétiques au mercure à activité élevée alors que d'autres ont une activité comparable à celle de la théophylline. Les composés qui ont un    effet   diurétique, administrés par la bouche, provoquent l'élimination avec l'urine d'eau et de sodium, n'irritent pas les muqueuses gastriques contrairement aux diurétiques absorbés oralement dont on dispose actuellement, tout en ayant une toxicité relativement faible. 



  En ce qui concerne l'activité fongicide, celle-ci a été déterminée par des essais in    vitro   contre des    fongi   représentatifs tels que    Blastomyces      dermatidis,      Histoplasma      capsula-      tum,      Microsporum      audouini,      Nocardia      aste-      roides   et    Trychophyton      rubrum.   



  Les composés en cause peuvent être représentés par la formule 
 EMI1.18 
 dans laquelle    Rl   est' de l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle ;    R,,   est un groupement alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ;    R;   est de l'hydrogène ou "un groupement hydrocarbure avec 1 à 6 atomes de carbone ;    R3   et    R4   sont de l'hydrogène on des groupements hydrocarbure ayant 2 à 13 atomes de carbone ou forment ensemble un cycle hydrocarbure avec 9 à 13 atomes de carbone, R.; et    R4   devant contenir en tout au moins 6 atomes de carbone.

   Ils sont préparés, suivant la présente invention, en soumettant le composé de    pyridine   correspondant ayant la formule générale 
 EMI1.26 
 dans laquelle    RT,      R.3,      R4   et    R.T   ont la signification précitée,

   à une hydrogénation catalytique et en soumettant le composé    pipéridique   obtenu à une    ATT-alcoylation   par réaction avec 

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 un aldéhyde pour obtenir    l'oxazine   correspondante qui est alors décomposée en le composé    pipéridinique      N-alcoylé.   Ces composés peuvent être préparés à l'état de bases libres ou sous la forme de sels d'addition d'acides et on les utilise ordinairement sous la forme d'un sel d'addition d'acide tel que le chlorhydrate, le    bromhydrate   ou un sel d'un autre acide.

   Exemple 1: Préparation du    u-phényl-a-p-tolyl-1-rnéthyl-      2-pipérïdine-éthanol   L'a    -phényl-a-p-tolyl-2-pyridine-éthanol   de départ est préparé en faisant refluer un mélange de    195g   de    p-tolyl-cétone,   220g de    a-picoline   et 32 g de lithium    amidé   pendant 16 heures. Le mélange est décomposé avec une solution de chlorure d'ammonium dilué et est filtré. Le précipité est recristallisé hors de l'éthanol ; P. F. =    115-117 .   L'hydrogénation a lieu en secouant 50 g de cette base, 12 ml de    HCI   alcoolique à 45 %, 175 ml de méthanol et 0,8 g d'oxyde de platine comme catalyseur dans un appareil Parr.

   Après que la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sur un bain de vapeur.    Le   résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle, il est refroidi et filtré ; P. F. =    180-190 .   La recristallisation donne le chlorhydrate pur de    a-p-tolyl-a-phényl-2-pipé-      ridine-éthanol   qui fond à 212-213  ; un échantillon analytique d'une première récolte a fondu à    213-215,1.   Une deuxième récolte, pesant 20 g, fond à 195-200" ou    211-212    après avoir été cristallisée à    nouvéau.   Cette deuxième récolte est probablement une autre variante racémique car on a constaté un abaissement du point de fusion (204-211 ) par son mélange avec la première récolte.

   La    N-méthylation   est effectuée en faisant refluer pendant 24 heures un mélange de 10g du chlorhydrate (P. F. =    2l2-213 ),   4 g de    formaline,   3 g de    for-      miate   de sodium, 2,5 g d'acide formique et 20 ml d'eau. Le mélange est rendu alcalin à l'aide d'une solution de carbonate de sodium saturée et il est extrait avec du benzène. L'extrait au benzène est dilué avec un volume égal d'éther et est traité avec une quantité légèrement inférieure à une quantité équimoléculaire de HO alcoolique. Le précipité est    recristal-      lisé   dans un mélange acétate d'éthyle-éthanol. P.

   F. =    205-207 .   Le produit a des propriétés diurétiques.    Exemple   2 Préparation du    a-4-jrtéthylcyc      lohexyl-a-phényl-7-méth      vl-      2-pipéridine-éthanol   De la    4-méthylcyclohexyl-phényl-cétone   est obtenue en    ajoutànt   103 g de    benzonitrile   au réactif de Grignard obtenu à partir de 215 g de bromure de p -    méthylcyclohexyle   dans 500 ml d'éther.

   Le mélange de réaction est    décomposé      avec      400      ml      de      HCI   à    20      %      et   est soumis à un reflux pendant une heure pour donner, par décomposition, la    cétimine   intermédiaire. La couche d'éther est séparée et distillée. La cétone voulue. est recueillie à    159-162 /14   mm. P. F. =    47-49e.   Le    2,4-di-      nitrophényl-hydrazone   fond à 181-183".

   Le    a-4   -    méthylcyclohexyl   - a-    phényl   - 2 -    pyridine      -      éthanol   de départ est préparé en ajoutant la cétone susdite (138 g) à 100g de lithium    a-picolylé,   dans l'éther. Le mélange de réaction est décomposé avec une solution de chlorure d'ammonium et est filtré. Le précipité ainsi obtenu fond à    118-120".   La couche d'éther du filtrat est évaporée et le résidu est repris dans de l'éther de pétrole à    40-60 .   il est refroidi et filtré pour donner une quantité plus grande du produit de départ.

   Son    chlor-      hydrate   est obtenu en ajoutant une partie aliquote de    HCI   alcoolique à une solution de la base dans l'éther. Le sel ainsi obtenu sous la forme d'un précipité blanc est recristallisé dans    l'isopropanol.   P.

   F. =    165-1671).   Le    chlor-      hydrate   de a-4 -    méthylcyclohexyl-      u.      -phényl      -      2-pyridine-éthanol   est hydrogéné dans l'appareil de Parr, comme dans l'exemple 1, et le a-4    -méthylcyclohexyl   - a    -phényl      -2-pipéridine-      éthanol,   ainsi obtenu, fond à    208-210 .   La 

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    N-méthylation   de ce produit a lieu comme dans    l'éxemple   1, mais elle se fait en deux opérations.

      L'octahydropyrid   - (1,2-c) -    oxazine   intermédiaire, obtenue par le reflux du    chlor-      hydrate   susdit avec de la    formaline   dans du méthanol est chauffée avec du formiate de sodium, de l'acide formique et de l'eau. Le chlorhydrate voulu de    a-4-méthylcyclohexyl-      cc-phényl-1-méthyl-2-pipéridine-éthanol,   ainsi obtenu, fond à    166-168 .   Ce produit a des propriétés diurétiques. 



  On prépare de façon analogue    l'a-cyclo-      pentyl-   a    -phényl      -1-méthyl-2-pipéridine-éthanol,   dont le chlorhydrate fond à    142-144o.   Ce produit à des propriétés diurétiques. Exemple 3:

   Préparation du    cL-(I-méthyl-3-isopropylcyclopentyl)-a-phényl-      1-métézyl-2-pipéridine-éthanol   Le a- (1-    méthyl   - 3 -    isopropylcyclopentyl)      -      a-phényl-2-pyridine-éthanol   de départ est préparé comme dans l'exemple 2 en utilisant la 1-    méthyl   -3-    isopropylcyclopentyl-phényl-cétone   à la place de la    4-méthylcyclohexyl-phényl-      cétone.   Ce produit est isolé sous la forme de son chlorhydrate avec un P.

   F. =    205-2070.   L'hydrogénation de ce chlorhydrate, en procédant comme dans l'exemple 1, donne le    chlor-      hydrate   de    a-(1-méthyl-3-isopropylcyclopentyl)-      a      -phényl   - 2 -    pipéridine   - éthanol avec un P. F. =    241-2430.   Une deuxième récolte fond à 227-2280 et il est possible    qu'ellë   constitue une des huit variantes racémiques qui peuvent se présenter.

   Ce chlorhydrate est converti en chlorhydrate de    3-(1-méthyl-3-isopropylcyclo-      pentyl)-3-phényloctahydropyrid-      (1,2-c)-oxazine   par    reflux      axec   un excès de    formâline   dans-le méthanol pendant environ 12 à 16 heures, après quoi on concentre par évaporation et on dilue avec de l'acétate d'éthyle. P. F. =    l91-1930.   Cette    oxazine   (2,3 g) est réduite dans 20 ml de méthanol avec 0,3 g d'un catalyseur au platine pour fournir le produit désiré. P. F. = 238-2400 avec décomposition. Ce produit est légèrement diurétique et a de bonnes propriétés fongicides.

   Exemple 4: Préparation de    a-n-hexyl-a-phényl-I-méthyl-      2-pipéridine-éthanol   Le produit de départ    a-n-hexyl-a-phényl-      2-pyridine-éthanol   est préparé selon le processus de l'exemple 2 en se servant    d'énantho-      phénone   et de    a-picoline.   P. F. =    74-750.   Le chlorhydrate fond à 149-150. L'hydrogénation, en se servant du chlorhydrate susdit et en procédant comme dans l'exemple 1, donne le chlorhydrate de    a-n-hexyl-a-phényl-2-pipéri-      dine-éthanol   qui fond à 167-168.

   La    N-méthy-      lation,   comme dans l'exemple 1, a lieu en se servant du sel susdit et le chlorhydrate de a -    n   -    hexyl   - a -    phényl   -1-    méthyl-   2 -    pipéridine      -      éthanol   ainsi obtenu fond à 110-112.

   En remplaçant la    a-picoline   par la    2,6-lutidine,   on obtient le    a-n-hexyl-a-phényl-1,6-diméthyl-      2-pipéridine-éthanol.   De même, en utilisant le    2-méthyl-5-éthyl-pyridine   à la place de la    a-picoline,   on obtient le    a-hexyh-a-phényl-      1-méthyl-5-éthyl-2-pipéridine-éthanol.   Ces produits ont des propriétés    fongicides.   



  En procédant comme dans les exemples 1 et 2, on prépare le    a-cyclohexyl-a-n-hexyl-      1-méthyl-2-pipéridine-éthanol,   dont le    chlor-      hydrate   fond à    12l-1240   et qui a des propriétés diurétiques et fongicides et l'a,    a-di-n-hexyl-      1-méthyl-2-pipéridine-éthanol,   qui fond à    83o-      850   et présente une activité fongicide, mais dont l'activité diurétique est faible ou nulle.

   Exemple 5: Préparation du    9-(a-I-méthyl-2-pipécolyl)-9-f      luorénol   Le produit de départ 9 - (a - 2 -    picolyl)   - 9    -      fluorénol   est préparé par le processus de l'exemple 2 en utilisant le    9-fluorénone   et le lithium    a-picolylé.   La base libre fond à    84-860.   Le chlorhydrate fond à    167-1690.   En utilisant le processus d'hydrogénation de l'exemple I , ce chlorhydrate est converti en chlorhydrate de    9-(u-2-pipécolyl)-9-fluorénol   qui fond à 250-2520 avec décomposition.

   La    N-méthyla-      tion,   effectuée comme dans l'exemple 1, fournit 

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 la base libre    9-(cc-1-méthyl-2--pipécolyl)-9-      fluorénol   qui fond à 115-116. Le chlorhydrate fond à    221-223    avec décomposition. Ce produit a des propriétés diurétiques. 



  On a préparé encore, en procédant comme dans les exemples 1 et 2, le    1-(a.-1-méthyl-2-      pipécoline)-2-cyclohexylcyclohexanol,   dont le    chlorhydrate      semi-hydraté   fond à    248-250    (diurétique et fongicide) ; le    u-(a-l-méthyl-2-pipé-      coline)-d-bornéol,   dont le chlorhydrate fond à 212-2140 (propriétés fongicides) ;

   le    u-(u-1-      méthyl-2-pipécoline)-dl-fenchol,   dont le    chlor-      hydrate   fond à    257-258    (propriétés fongicides), et le    1-(a-1-nïéthyl-2-pipécolyl)-2-p-anisyl-      1-cyclohexanol,   dont la base libre fond à    82-83    (propriétés diurétiques).

   Exemple 6: Préparation de    l'cc,cx-diphényl-1-méthyl-2-pipéridirie-éthanol   Un mélange de 55 g (0,2 mole)    d'cc,u-di-      phényl-2-pyridine-éthanol   (obtenu en soumettant au reflux un mélange de    benzophénone,      d'a-picoline   et    d'amidure   de lithium et en purifiant le produit brut obtenu) 2 g de catalyseur d'oxyde de platine   Adams    n,   20 g (0,2 mole) d'acide chlorhydrique à 37 0/0, 500 ce de méthanol et 100    cm#   d'eau distillée est    chauffé   sur un bain de vapeur. (à environ    651,   C) jusqu'à ce que la plus grande    partie   du    pyridine-      éthanol   soit dissoute.

   Ce mélange est ensuite hydrogéné sous pression réduite (pression initiale 4,218    kg/cm2).   La quantité calculée d'hydrogène est absorbée en un temps de deux à trois heures. 



  Le catalyseur de platine est enlevé par filtration et lavé avec deux portions de 100    cm-3   d'eau. Le filtrat est ajouté goutte par goutte, en agitant bien, à une solution de 12 g d'hydroxyde de sodium en un litre d'eau. Le précipité blanc    d'a,cc-diphényl-2-pipéridine-éthanol   est filtré par le vide, bien lavé à l'eau, puis séché à l'air pendant la nuit. 



  Le produit brut sec est dissout dans 1,5 1 de benzène bouillant et la solution chaude est filtrée par un filtre en papier rapide. Le filtrat clair et jaune est ensuite réduit à un volume de 800 ce environ et refroidi à    5    C. Le précipité blanc et cristallin est filtré et    séché      et      donne      un      rendement      de      49,3      g      (88      %)   de     ,a-diphényl-2-pipéridine-éthanol   pur, P. F.    191-192    C (non corrigé). 



  Un mélange de 48 g (0,17 mole)    d'a,u-di-      phényl-2-pipéridine-éthanol,   30 g (0,59 mole)    d'acide      formique   à    90      %,      15,2      g      (0,l9      mole)      de      formaldéhyde   à    37      %      et      125      cm;      d'eau   distillée est chauffé au reflux pendant 48 heures et laissé refroidir ensuite à la température ambiante. 



  Cette solution est versée en agitant, dans    400      cm'      d'une      solution   à    10      %      d'hydroxyde   de sodium. L'huile qui se sépare est extraite par deux portions de 200    cm-2   de benzène, tandis que la fraction aqueuse est extraite avec deux    portions   de 100 ce d'éther. Les extraits organiques combinés sont lavés quatre fois avec de l'eau froide (portions de 100    cmi),   filtrés et évaporés à siccité au bain de vapeur.

   L'huile jaune résiduelle est dissoute dans 300    cm:;      d'éthanol      de      95      %      et      la      solution      obtenue      est   refroidie à    0    C. 



  Le \précipité blanc et cristallin formé est filtré par le vide, lavé avec une petite quantité d'alcool froid, puis séché. La première récolte    d'u,u   -    diphényl   -1-    méthyl   - 2-    pipéridine   -    éthanol   pèse 35    g   et fond à    1l8-120    C (non corrigé). Le filtrat est réduit à la moitié de son volume original et refroidi pour donner une seconde récolte de 3.6 g (P. F.    118-120    C, non corrigé). 



     Rendement      total   :    38,6g      (77      %      de      la      théo-      rie_).   



     L'u.u   -    diphényl   - 1 -    méthyl   - 2 -    pipéridine      -      éthanol   (38,6 Q) est dissout dans 425    cm@,      d'éthanol   à    95      %,      chaud,      et      cette      solution      est   acidifiée au rouge    congo   par addition d'une solution alcoolique    d'HCI.   La solution ainsi obtenue est refroidie pendant la nuit à -15  C. Le précipité blanc et cristallin qui se sépare est filtré par le vide, lavé avec un peu d'alcool froid et séché.

   La quantité de chlorhydrate d'a,     -diphényl   -1-    méthyl   -2 -    pipéridine   -éthanol isolée est de 36 g, P. F.    237-238    C    (déc.)   (dans un bain préchauffé à 220e C). Il n'a pas été essayé d'isoler une seconde récolte du sel. Ce composé a des propriétés diurétiques. 

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Claims (1)

  1. REVENDICATION . Procédé pour préparer des composés cycliques ayant pour formule EMI5.1 dans laquelle R, est de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 2 atomes de carbone ; R., est un groupement alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ; R,; est de l'hydrogène ou un groupement hydrocarbure avec 1 à 6 atomes de carbone ;
    RÏ et RI sont de l'hydrogène ou des groupements hydrocarbure avec 2 à 13 atomes de carbone ou forment ensemble un cycle hydrocarbure avec 9 à 13 atomes de carbone, R,; et RI devant contenir en tout au moins 6 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'un composé de pyridine côrrespondant ayant la formule générale EMI5.8 dans laquelle R,, R3, R4 et R, ont la signification citée en haut est soumis à une hydrogénation catalytique et le composé pipéridique,
    obtenu est soumis à une N-alcoylation par réaction avec un aldéhyde pour obtenir l'oxa- zine correspondante qui est alors décomposée en le composé pipéridinique N-alcoylé. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'oxazine avec l'acide correspondant à l'aldéhyde employé pour obtenir le composé pipéridinique N-alcoylé. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'oxazine est soumise à une réduction -catalytique pour obtenir le composé pipéridinique N-alcoylé. . 3.
    Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que R, représente l'hydrogène, R., un groupement méthyle, R,; l'hydrogène, et R; et RI chacun un groupement phényle. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé pipéridinique N-alcoylé obtenu est converti" en son sel d'acide. 5. Procédé selon les sous-revendications 1 et 3.
CH335385D 1953-10-31 1953-10-31 Procédé pour préparer des composés cycliques, notamment des composés utilisables comme diurétiques et fongicides CH335385A (fr)

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CH335385D CH335385A (fr) 1953-10-31 1953-10-31 Procédé pour préparer des composés cycliques, notamment des composés utilisables comme diurétiques et fongicides

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