Procédé de préparation de dérivés de cétostéroïdes a, @-non-saturés Dans le brevet suisse Nt, 324083, la titulaire a décrit un procédé de préparation de cétostéroïdes ci-bromés constituant l'avant-dernière étape dans la préparation de plusieurs hormones stéroïdes.
Par débromhydratation des cétostéroïdes a-bro- més, on peut réaliser la dernière phase de la syn thèse des hormones stéroïdes telles que la cortisone, la substance S, la désoxycorticostérone, la progesté rone, la testostérone, etc.
Parmi les procédés connus permettant d'effectuer des déhydrohalogénations en série stéroïde, ceux qui comportent l'emploi de bases tertiaires ou d'acé tate de potassium n'aboutissent souvent qu'à des rendements médiocres sinon faibles.
Le procédé de Mattox et Dendall (J. Am. Chem. Soc., 1948,<I>70,</I> 882) met en oeuvre des arylhydrazi- nes monocycliques, notamment la 2,4-dinitrophényl- hydrazine. Selon ces auteurs, on obtient directement l'hydrazone de la cétone non saturée, une molécule d'acide bromhydrique étant éliminée au cours de la réaction. Les difficultés de clivage et la faible solubilité des hydrazones formées ont conduit Dje- rassi (J.
Am. Chem. Soc., 1949, 71, 1003) à rete nir l'emploi du semicarbazide qui conduit d'une ma nière analogue aux semicarbazones des cétostéroï des a,[3-non saturés. Ces semicarbazones sont faciles à cliver et donnent accès aux cétostéroïdes non sa turés.
On a maintenant trouvé que les hydrazides de formule générale RO - CO - NH - NH_, (1) dans laquelle R représente un groupe alcoyle infé rieur, peuvent être utilisés pour la débromhydrata- tion de cétostéroïdes a-bromés et fournissent des alcoxycarbonylhydrazones de cétostéroïdes a,(3-non saturés de formule générale RO-CO-NH-N = R' (11) où R' est le radical d'un cétostéroïde a,(3-non sa turé,
lequel peut contenir un ou plusieurs autres groupes RO-CO-NH-N = R étant un radical alcoyle inférieur ; ces hydrazones sont bien cristallisées, faciles à purifier et se laissent aisément cliver par l'action de l'acétone chlorhydri que. Pour plus de commodité, les hydrazides de formule 1 sont dénommés ci-après carbazates . La grande solubilité des carbazates permet de plus le travail en milieu très concentré évitant ainsi les grands volumes auxquels conduit l'emploi du semi- carbazide.
Le procédé selon l'invention est donc caractérisé par le fait qu'on fait réagir sur un cétostéroïde a- bromé une alcoxycarbonylhydrazine de formule- RO-CO-NH-NH,, dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur, en présence d'un solvant.
La fonction cétonique des cétostéroïdes a-bromés de départ peut se trouver en position 3 ou dans une autre position, par exemple en 12.
Les carbazates de formule (1) employés comme matières premières peuvent être préparés aisément par action des carbonates d'alcoyle correspondants sur l'hydrazine utilisée en quantité équimoléculaire afin qu'elle ne réagisse qu'avec une seule fonction ester du carbonate d'alcoyle. Parmi ces réactifs, le carbazate d'éthyle (C.H.,O - CO - NH - NH=) est très facilement accessible, le carbonate d'éthyle qui sert à sa préparation étant un produit commer cial d'un prix peu élevé. Ce réactif, facilement solu ble dans certains solvants organiques, notamment en acide acétique, n'a pas encore eu d'applications in dustrielles en chimie stéroïde.
Il n'était nullement prévisible qu'il réagisse avec les cétostéroïdes a- bromés et qu'une débromhydratation s'effectue si multanément sans formation de produits secondai res, d'autres hydrazides comme les réactifs T et P de Girard n'offrant pas cette propriété.
En effet, Gallagher (J. Biol. Chem., 1950,<I>184,</I> 396) a mon tré que ces hydrazides réagissent avec les cétosté roïdes a-bromés en donnant une combinaison hydro soluble d'où l'on ne peut pas régénérer le cétosté- roïde. Sous l'action de l'acétone chlorhydrique, on obtient facilement et avec des rendements quantita tifs les cétostéroïdes non saturés.
Comme le montrent les exemples ci-après, outre sa grande simplicité, le nouveau procédé permet dans certains cas, tels que celui de la préparation de la substance S (17a,21-dihydroxy-A4-prégnène-3,20- dione), d'atteindre des rendements supérieurs à ceux obtenus en utilisant le semi-carbazide. De plus, le carbazate d'éthyle convient particulièrement bien pour protéger des groupes cétoniques stériquement encombrés, notamment le carbonyle en 20 des acyl- cétols de la série du prégnane. Ainsi, on peut obtenir la 3,
20-dihydrazone de l'acétate de cortisone par débromhydratation à partir de la 17a-hydroxy-21- acétoxy-4-bromo-prégnane-3,11,20-trione, tandis que selon Wendler, Huant Minlon et Tishler (J. Am. Chem. Soc., 1951,<I>73,</I> 3818) _ il n'est pas possible d'aboutir à la disemicarbazone correspondante, même en forçant les conditions et en augmentant les quantités de réactif.
Il est à noter que tout comme les autres réactifs du carbonyle, les carba- zates de formule générale 1 ne réagissent pas avec la fonction cétonique en 11 des stéroïdes. La dicarb- éthoxy-hydrazone en 3,20 de l'acétate de cortisone permet donc la réduction de la fonction cétonique restée libre, en fonction alcool secondaire orientée en 11(3 et constitue une matière première précieuse en vue de l'obtention du cortisol.
Enfin, tandis que la 17a,21-dihydroxy-4-bromo-prégnane-3,11,20-tri- one ne fournit la disemicarbazone de la cortisone qu'avec un rendement de 30%, le procédé selon l'invention permet l'obtention d'une dihydrazone de cortisone avec un rendement quantitatif.
Selon un mode préféré de l'invention, on fait réagir deux molécules d'un carbazate d'alcoyle de formule générale I, dont l'une sert à neutraliser l'acide bromhydrique formé, soit tel quel, soit dis sous dans un solvant organique, avec une solution ou une suspension du cétostéroïde a-bromé dans un solvant identique ou non, pendant un temps assez long à la température ordinaire ou plus rapidement à température plus élevée. Comme dans le cas des autres hydrazides, la réaction peut être catalysée par la présence d'acides organiques inférieurs dans le milieu et s'effectue le plus rapidement en acide acétique.
Après condensation, on peut soit isoler et purifier l'alcoxycarbonylhydrazone du cétostéroïde non saturé formé, II, et la cliver par l'acétone chlor hydrique, soit faire réagir directement l'acétone chlorhydrique sur l'hydrazone formée au sein du milieu réactionnel.
Les exemples ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. On peut notamment faire varier la température de réaction des carbazates avec les cétostéroïdes bromés, introduire les réactifs dans un ordre différent, utiliser de l'acétone pure ou diluée pour l'hydrolyse des hydrazones de cétostéroïdes de formule II, faire varier la concentration de l'acide chlorhydrique, ou la nature du radical R du car- bazate. <I>Exemple 1</I> On chauffe au bain-marie une suspension de 3 g de 4-bromo-17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane- 3,20-dione,
préparée selon le procédé du brevet suisse N 324083 à partir de la 3cc,17v.-dihydroxy- 21 - acétoxy - prégnane - 3 - one ou à partir de la 17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane-3.20-dione, dans 5 volumes d'acide acétique cristallisable, et l'on ajoute lentement 1,5g de carbazate d'éthyle dissous en acide acétique.
On obtient ainsi la 3,20-di(éthoxy- carbonylhydrazone) de l'acétate-21 de la 17t421-di- hydroxy-A4-prégnène-3,20-dione.
A partir de cette hydrazone, on peut obtenir l'acétate de la substance S comme suit On ajoute au mélange réactionnel renfermant la 3,20 - di(éthoxycarbonylhydrazone) de l'acétate-21 de la 17cA,21-dihydroxy-.3'-prégnène-3,20-dione, 150 em# d'acétone et 30 cm' d'acide chlorhydrique concentré, tout en agitant. On refroidit, essore, sè che et recristallise en acide acétique aqueux.
On obtient ainsi l'acétate de la substance S (acétate-21 de la 17(x,21-dihydroxy-,I-prégnène-3,20-dione) avec un rendement de 80 ; F (sur bloc) 238 240 C ; [a]ri = + 112,51 + 3 (c = 0,2 #% o acé tone).
, Un essai comparatif comportant la débromhydra- tation par l'intermédiaire de la semicarbazone ne fournit qu'un rendement de 55 %. <I>Exemple 2</I> On met en suspension 2 g de 4-bromo-17r-acé- toxy-étiocholane-3-one dans 8 cm:; d'acide acétique, puis on ajoute 1,15 g de carbazate d'éthyle.
Après repos à la température ordinaire, on verse sous agi tation dans l'eau puis essore l'éthoxycarbonylhydra- zone de l'acétate de testostérone formée qu'on lave.
Par hydrolyse au moyen d'acétone aqueuse et d'acide chlorhydrique dans les conditions de l'exem ple 1, on peut obtenir l'acétate de testostérone qui présente les constantes de la littérature.
EMI0003.0001
En <SEP> appliquant <SEP> le <SEP> même <SEP> mode <SEP> opératoire <SEP> au
<tb> 1713-propionate <SEP> de <SEP> 4-bromo-étiocholane-3-one, <SEP> on
<tb> peut <SEP> obtenir <SEP> le <SEP> propionate <SEP> de <SEP> testostérone.
<tb>
<I><U>Exemple</U> <SEP> 3</I>
<tb> A <SEP> 20g <SEP> de <SEP> 4-bromo-21-acétoxy-prégnane-3,20 dione <SEP> dissous <SEP> dans <SEP> l'acide <SEP> acétique, <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> lente ment <SEP> une <SEP> solution <SEP> de <SEP> 10 <SEP> g <SEP> de <SEP> carbazate <SEP> d'éthyle <SEP> dans
<tb> 20 <SEP> cm' <SEP> d'acide <SEP> acétique. <SEP> Après <SEP> repos, <SEP> on <SEP> verse <SEP> dans
<tb> l'eau, <SEP> sous <SEP> agitation, <SEP> essore, <SEP> lave <SEP> puis <SEP> recristallise
<tb> dans <SEP> le <SEP> méthanol. <SEP> Le <SEP> produit <SEP> obtenu <SEP> présente <SEP> les
<tb> constantes <SEP> suivantes <SEP> : <SEP> F <SEP> 120o <SEP> C <SEP> (sur <SEP> bloc) <SEP> ; <SEP> [a]ri <SEP> =
<tb> <U>-!-</U> <SEP> 260 (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> fl/o, <SEP> chloroforme) <SEP> ;
<SEP> spectre <SEP> U.V. <SEP> dans
<tb> l'éthanol <SEP> à <SEP> <B>95,,:</B> <SEP> = <SEP> 267,5 <SEP> mu <SEP> ; <SEP> e <SEP> = <SEP> 30.650.
<tb> Par <SEP> séchage <SEP> sous <SEP> vide <SEP> à <SEP> <B>80:,</B> <SEP> C, <SEP> il <SEP> perd <SEP> 4 <SEP> % <SEP> de <SEP> son
<tb> poids, <SEP> sans <SEP> que <SEP> cette <SEP> perte <SEP> de <SEP> solvant <SEP> change <SEP> le
<tb> point <SEP> de <SEP> fusion. <SEP> Le <SEP> produit <SEP> obtenu <SEP> est <SEP> la <SEP> 3,20-di (éthoxycarbonylhydrazone) <SEP> de <SEP> l'acétate <SEP> de <SEP> 11-dés oxycorticostérone.
<tb>
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C.,,;H.3RO,;N_, <SEP> = <SEP> 458,6
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 68,09 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,35 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 17,44 <SEP> % <SEP> N <SEP> 6,1 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 68,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,5 <SEP> % <SEP> O <SEP> 17,2 <SEP> 0/0 <SEP> N <SEP> 6,1 <SEP> 0/0
<tb> A <SEP> partir <SEP> de <SEP> cette <SEP> hydrazone, <SEP> on <SEP> peut <SEP> obtenir,
<tb> par <SEP> hydrolyse <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> chlorhydrique <SEP> en <SEP> acé tone <SEP> aqueuse. <SEP> l'acéfate <SEP> de <SEP> 11-désoxycorticostérone
<tb> avec <SEP> un <SEP> rendement <SEP> de <SEP> 68 <SEP> 0/0. <SEP> F <SEP> 158 <SEP> C <SEP> ; <SEP> [a]@' <SEP> _
<tb> -@ <SEP> 184, <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> 0,'o <SEP> dans <SEP> l'éthanol).
<tb>
<I>Exemp<U>le <SEP> 4</U></I>
<tb> En <SEP> traitant <SEP> selon <SEP> les <SEP> conditions <SEP> décrites <SEP> dans
<tb> les <SEP> exemples <SEP> précédents <SEP> 20 <SEP> g <SEP> de <SEP> 4-bromo-17a.-hydr oxy-21 <SEP> -acétoxy-prégnane-3,11, <SEP> 20-trione <SEP> par <SEP> deux
<tb> molécules <SEP> de <SEP> carbazate <SEP> d'éthyle, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> 19,1 <SEP> g
<tb> (93 <SEP> 0l0) <SEP> d'éthoxycarbonylhydrazone <SEP> d'acétate <SEP> de <SEP> cor tisone. <SEP> Après <SEP> recristallisation <SEP> en <SEP> méthanol <SEP> et <SEP> acé tone, <SEP> le <SEP> produit <SEP> fond <SEP> à <SEP> 165o <SEP> C <SEP> ; <SEP> [a]Î@' <SEP> _ <SEP> -I- <SEP> 275o
<tb> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> 0/0, <SEP> chloroforme).
<tb>
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C,,;H.;,;O;N. <SEP> = <SEP> <B>488,57</B>
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,92 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,42 <SEP> % <SEP> N <SEP> 5,73 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 22,92 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 64,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 5,6 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 22,9 <SEP> 0/0
<tb> Par <SEP> hydrolyse <SEP> de <SEP> cette <SEP> hydrazone <SEP> avec <SEP> un <SEP> mé lange <SEP> acétone <SEP> aqueuse-acide <SEP> chlorhydrique <SEP> concen tré <SEP> selon <SEP> le <SEP> mode <SEP> opératoire <SEP> précédemment <SEP> décrit,
<tb> on <SEP> peut <SEP> obtenir <SEP> l'acétate <SEP> de <SEP> cortisone <SEP> avec <SEP> un <SEP> ren dement <SEP> de <SEP> 90 <SEP> 0/0, <SEP> F <SEP> (bloc) <SEP> 2430 <SEP> C <SEP> ;
<SEP> [a]n <SEP> = <SEP> -i- <SEP> 185o
<tb> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> <B>0/10,</B> <SEP> acétone).
<tb>
En <SEP> opérant <SEP> comme <SEP> précédemment, <SEP> mais <SEP> en <SEP> uti lisant <SEP> pour <SEP> 50 <SEP> g <SEP> de <SEP> cétone <SEP> bromée <SEP> 47,5 <SEP> g <SEP> de <SEP> car bazate <SEP> d'éthyle, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> après <SEP> recristallisation <SEP> en
<tb> méthanol <SEP> la <SEP> 3,20 <SEP> - <SEP> di(éthoxycarbonylhydrazone) <SEP> de
<tb> l'acétate <SEP> de <SEP> cortisone <SEP> pure <SEP> avec <SEP> un <SEP> rendement <SEP> de
<tb> 70 <SEP> % <SEP> en <SEP> premier <SEP> jet. <SEP> On <SEP> récupère <SEP> encore <SEP> un <SEP> 2e <SEP> jet
<tb> de <SEP> 10 <SEP> 0/0. <SEP> Le <SEP> produit <SEP> présente <SEP> les <SEP> constantes <SEP> suivan-
EMI0003.0002
tes: <SEP> F <SEP> (sur <SEP> bloc) <SEP> = <SEP> 223 <SEP> - <SEP> 225 <SEP> C <SEP> ;
<SEP> [a] <SEP> _ <SEP> -I- <SEP> 284 <SEP> 289,, <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> 0/0, <SEP> chloroforme).
<tb>
Spectre <SEP> U.V. <SEP> dans <SEP> l'éthanol
<tb> ï, <SEP> 237 <SEP> mue <SEP> = <SEP> 21.500
<tb> h <SEP> 274 <SEP> mue <SEP> = <SEP> 18.300
<tb> <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C.,,H3<B><U>#,</U></B>OsN4 <SEP> = <SEP> 574,65
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 60,61 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,36 <SEP> % <SEP> N <SEP> 9,75 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 60,8 <SEP> 0/<B>0</B> <SEP> H <SEP> 7,5 <SEP> % <SEP> N <SEP> 9,7 <SEP> 0/0
<tb> <I>Exemple <SEP> 5</I>
<tb> On <SEP> traite <SEP> comme <SEP> précédemment <SEP> 20 <SEP> g <SEP> de <SEP> 4 bromopregnane-3,20-dione <SEP> pure, <SEP> en <SEP> milieu <SEP> acétique,
<tb> par <SEP> le <SEP> carbazate <SEP> d'éthyle <SEP> et <SEP> l'on <SEP> obtient <SEP> la <SEP> 3,20-di (éthoxycarbonylhydrazone) <SEP> de <SEP> progestérone <SEP> avec <SEP> un
<tb> rendement <SEP> de <SEP> 99 <SEP> 0/0.
<SEP> Après <SEP> recristallisation <SEP> dans
<tb> l'acétone <SEP> ou <SEP> la <SEP> méthyl-éthyl-cétone, <SEP> le <SEP> produit <SEP> fond
<tb> à <SEP> <B>1650</B> <SEP> C <SEP> (bloc) <SEP> 210 <SEP> - <SEP> <B>2151,</B> <SEP> ; <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> %,
<tb> chloroforme).
<tb>
<I>Analyse:</I> <SEP> C--H32O,N,, <SEP> = <SEP> 486,84
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 66,63 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,7 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11,5 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 13,15 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 66,8 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,6 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11,5 <SEP> % <SEP> O <SEP> 13,6 <SEP> %
<tb> Par <SEP> hydrolyse <SEP> de <SEP> cette <SEP> hydrazone <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'acé tone <SEP> chlorhydrique <SEP> dans <SEP> les <SEP> conditions <SEP> précédem ment <SEP> décrites, <SEP> on <SEP> peut <SEP> obtenir <SEP> la <SEP> progestérone <SEP> avec
<tb> un <SEP> rendement <SEP> de <SEP> 85 <SEP> %.
<SEP> Sans <SEP> isoler <SEP> le <SEP> carbazate <SEP> in termédiaire, <SEP> on <SEP> peut <SEP> aboutir, <SEP> par <SEP> hydrolsye <SEP> directe
<tb> du <SEP> produit <SEP> brut <SEP> formé, <SEP> à <SEP> un <SEP> rendement <SEP> de <SEP> 94 <SEP> 0/0
<tb> de <SEP> progestérone.
<tb>
<I><U>Exem</U>p<U>le <SEP> 6</U></I>
<tb> On <SEP> opère <SEP> comme <SEP> dans <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> en <SEP> utilisant
<tb> à <SEP> la <SEP> place <SEP> du <SEP> carbazate <SEP> d'éthyle <SEP> la <SEP> quantité <SEP> équiva lente <SEP> de <SEP> carbazate <SEP> de <SEP> méthyle. <SEP> On <SEP> obtient <SEP> la <SEP> mé thoxycarbonylhydrazone <SEP> de <SEP> l'acétate <SEP> de <SEP> testostérone.
<tb> Après <SEP> recristallisation <SEP> en <SEP> mélange <SEP> méthanol-éther
<tb> isopropylique, <SEP> le <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> est <SEP> de <SEP> 137 <SEP> C
<tb> (décomp) <SEP> ;
<SEP> [a]21' <SEP> = <SEP> + <SEP> 2031, <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> 0/0, <SEP> chloroforme).
<tb> Spectre <SEP> U.V. <SEP> dans <SEP> l'éthanol <SEP> à <SEP> <B>95,1:</B>
<tb> <B>1268</B> <SEP> mu, <SEP> a <SEP> = <SEP> 22.900.
<tb> Très <SEP> soluble <SEP> dans <SEP> l'alcool, <SEP> soluble <SEP> dans <SEP> le <SEP> chlo roforme, <SEP> peu <SEP> soluble <SEP> dans <SEP> l'éther.
<tb>
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C.;3H;340_3N. <SEP> = <SEP> 402,5
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 68,62 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,51 <SEP> 0/<B>0</B> <SEP> N <SEP> 6,96 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 68,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,9 <SEP> % <SEP> N <SEP> 6,9 <SEP> %
Process for the preparation of α, @ -unsaturated ketosteroid derivatives In Swiss patent Nt, 324083, the patentee described a process for the preparation of above-brominated ketosteroids constituting the penultimate step in the preparation of several steroid hormones.
By dehydrating α-bromated ketosteroids, the last phase of the synthesis of steroid hormones such as cortisone, substance S, deoxycorticosterone, progesterone, testosterone, etc. can be achieved.
Among the known processes making it possible to carry out dehydrohalogenations in steroid series, those which involve the use of tertiary bases or potassium acetate often only lead to mediocre if not low yields.
The process of Mattox and Dendall (J. Am. Chem. Soc., 1948, <I> 70, </I> 882) uses monocyclic arylhydrazines, in particular 2,4-dinitrophenylhydrazine. According to these authors, the hydrazone of the unsaturated ketone is obtained directly, a molecule of hydrobromic acid being removed during the reaction. The difficulties of cleavage and the low solubility of the hydrazones formed led Djassi (J.
Am. Chem. Soc., 1949, 71, 1003) to retain the use of semicarbazide which leads in a manner analogous to semicarbazones of α, [3-unsaturated ketosteroids. These semicarbazones are easy to cleave and provide access to non-sa turated ketosteroids.
It has now been found that the hydrazides of the general formula RO - CO - NH - NH 2, (1) in which R represents a lower alkyl group, can be used for the debromhydration of α-brominated ketosteroids and provide alkoxycarbonyl hydrazones of ketosteroids. a, (3-unsaturated of general formula RO-CO-NH-N = R '(11) where R' is the radical of a ketosteroid a, (3-unsaturated,
which may contain one or more other groups RO-CO-NH-N = R being a lower alkyl radical; these hydrazones are well crystallized, easy to purify and can easily be cleaved by the action of hydrochloric acetone. For convenience, the hydrazides of formula 1 are hereinafter referred to as carbazates. The high solubility of the carbazates also allows work in a highly concentrated environment, thus avoiding the large volumes to which the use of the semi-carbazide leads.
The process according to the invention is therefore characterized by the fact that an alkoxycarbonylhydrazine of formula- RO-CO-NH-NH ,, in which R is a lower alkyl radical is reacted with an a- brominated ketosteroid, in the presence of ' a solvent.
The ketone function of the starting α-brominated ketosteroids can be in position 3 or in another position, for example in 12.
The carbazates of formula (1) used as raw materials can be easily prepared by the action of the corresponding alkyl carbonates on the hydrazine used in an equimolecular amount so that it reacts only with a single ester function of the alkyl carbonate. Among these reagents, ethyl carbazate (C.H., O - CO - NH - NH =) is very easily accessible, the ethyl carbonate which is used in its preparation being a commercial product of a low price. This reagent, easily soluble in certain organic solvents, in particular in acetic acid, has not yet had industrial applications in steroid chemistry.
It was by no means foreseeable that it reacts with the a- brominated ketosteroids and that dehydration takes place so multaneously without the formation of secondary products, other hydrazides such as T and P reagents from Girard not offering this property.
Indeed, Gallagher (J. Biol. Chem., 1950, <I> 184, </I> 396) has shown that these hydrazides react with α-brominated ketostoids giving a water soluble combination hence the you cannot regenerate the ketosteroid. Under the action of hydrochloric acetone, unsaturated ketosteroids are obtained easily and with quantitative yields.
As shown by the examples below, in addition to its great simplicity, the new process allows in certain cases, such as that of the preparation of substance S (17a, 21-dihydroxy-A4-pregnene-3,20-dione), to achieve higher yields than those obtained by using the semi-carbazide. In addition, ethyl carbazate is particularly well suited for protecting sterically hindered ketone groups, especially the 20-carbonyl of the pregnane-series acetols. Thus, we can obtain the 3,
20-dihydrazone of cortisone acetate by dehydration from 17α-hydroxy-21-acetoxy-4-bromo-pregnan-3,11,20-trione, while according to Wendler, Huant Minlon and Tishler (J. Am Chem. Soc., 1951, <I> 73, </I> 3818) _ it is not possible to achieve the corresponding disemicarbazone, even by forcing the conditions and increasing the amounts of reagent.
It should be noted that like other carbonyl reagents, the carbazates of general formula 1 do not react with the 11-ketone function of steroids. The dicarb-ethoxy-hydrazone in 3.20 of cortisone acetate therefore allows the reduction of the ketone function which has remained free, as a secondary alcohol function oriented in 11 (3 and constitutes a valuable raw material for obtaining cortisol .
Finally, while 17a, 21-dihydroxy-4-bromo-pregnan-3,11,20-tri-one only provides the disemicarbazone of cortisone with a yield of 30%, the process according to the invention allows obtaining a cortisone dihydrazone in quantitative yield.
According to a preferred embodiment of the invention, two molecules of an alkyl carbazate of general formula I are reacted, one of which serves to neutralize the hydrobromic acid formed, either as it is or in an organic solvent. , with a solution or a suspension of the α-brominated ketosteroid in an identical or different solvent, for a fairly long time at room temperature or more rapidly at a higher temperature. As in the case of other hydrazides, the reaction can be catalyzed by the presence of lower organic acids in the medium and proceeds most rapidly in acetic acid.
After condensation, the alkoxycarbonylhydrazone can either be isolated and purified from the unsaturated ketosteroid formed, II, and cleaved with hydrochloric acetone, or the hydrochloric acetone can be reacted directly with the hydrazone formed within the reaction medium.
The examples below illustrate the invention without however limiting it. It is in particular possible to vary the reaction temperature of the carbazates with the brominated ketosteroids, to introduce the reagents in a different order, to use pure or dilute acetone for the hydrolysis of the hydrazones of ketosteroids of formula II, to vary the concentration of l hydrochloric acid, or the nature of the R radical of the carbonazate. <I> Example 1 </I> A suspension of 3 g of 4-bromo-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnan-3,20-dione is heated in a water bath,
prepared according to the process of Swiss patent N 324083 from 3cc, 17v.-dihydroxy-21 - acetoxy - pregnan - 3 - one or from 17a-hydroxy-21-acetoxy-prégnane-3.20-dione, in 5 volumes of crystallizable acetic acid, and 1.5 g of ethyl carbazate dissolved in acetic acid are slowly added.
There is thus obtained 3,20-di (ethoxycarbonylhydrazone) of acetate-21 of 17t421-di-hydroxy-A4-pregnene-3,20-dione.
From this hydrazone, the acetate of substance S can be obtained as follows. To the reaction mixture containing 3,20 - di (ethoxycarbonylhydrazone) acetate-21 of 17cA, 21-dihydroxy-3 'is added. -Pregnene-3,20-dione, 150 em # of acetone and 30 cm 3 of concentrated hydrochloric acid, while stirring. Cooled, drained, dried and recrystallized from aqueous acetic acid.
There is thus obtained the acetate of substance S (acetate-21 of 17 (x, 21-dihydroxy-, I-pregnene-3,20-dione) with a yield of 80: F (on block) 238,240 C; [a] ri = + 112.51 + 3 (c = 0.2 #% o acetone).
A comparative test involving debromhydration via semicarbazone gave only a yield of 55%. <I> Example 2 </I> 2 g of 4-bromo-17r-acetoxy-etiocholan-3-one are suspended in 8 cm :; of acetic acid, then 1.15 g of ethyl carbazate are added.
After standing at room temperature, the mixture is poured with stirring into water and the ethoxycarbonyl hydra-zone of the testosterone acetate formed is filtered off and washed.
By hydrolysis using aqueous acetone and hydrochloric acid under the conditions of Example 1, testosterone acetate can be obtained, which exhibits the constants of the literature.
EMI0003.0001
In <SEP> applying <SEP> the <SEP> same <SEP> operating <SEP> mode <SEP> to the
<tb> 1713-propionate <SEP> of <SEP> 4-bromo-etiocholan-3-one, <SEP> on
<tb> can <SEP> get <SEP> the <SEP> propionate <SEP> from <SEP> testosterone.
<tb>
<I> <U> Example </U> <SEP> 3 </I>
<tb> A <SEP> 20g <SEP> of <SEP> 4-bromo-21-acetoxy-prégnane-3,20 dione <SEP> dissolved <SEP> in <SEP> <SEP> acetic acid, <SEP > on <SEP> add <SEP> slowly <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 10 <SEP> g <SEP> of <SEP> ethyl carbazate <SEP> <SEP> in
<tb> 20 <SEP> cm '<SEP> of acetic <SEP>. <SEP> After <SEP> rest, <SEP> on <SEP> pour <SEP> into
<tb> water, <SEP> under <SEP> agitation, <SEP> spin, <SEP> washes <SEP> then <SEP> recrystallized
<tb> in <SEP> the <SEP> methanol. <SEP> The <SEP> product <SEP> obtained <SEP> presents <SEP> the
<tb> following <SEP> constants <SEP>: <SEP> F <SEP> 120o <SEP> C <SEP> (on <SEP> block) <SEP>; <SEP> [a] ri <SEP> =
<tb> <U> -! - </U> <SEP> 260 (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> fl / o, <SEP> chloroform) <SEP>;
<SEP> spectrum <SEP> U.V. <SEP> in
<tb> ethanol <SEP> at <SEP> <B> 95 ,,: </B> <SEP> = <SEP> 267.5 <SEP> mu <SEP>; <SEP> e <SEP> = <SEP> 30.650.
<tb> By <SEP> drying <SEP> under <SEP> empty <SEP> to <SEP> <B> 80 :, </B> <SEP> C, <SEP> he <SEP> loses <SEP> 4 <SEP>% <SEP> of <SEP> sound
<tb> weight, <SEP> without <SEP> that <SEP> this <SEP> loss <SEP> of <SEP> solvent <SEP> changes <SEP> on
<tb> merge <SEP> point <SEP>. <SEP> The <SEP> product <SEP> obtained <SEP> is <SEP> the <SEP> 3,20-di (ethoxycarbonylhydrazone) <SEP> of <SEP> acetate <SEP> of <SEP> 11- dice oxycorticosterone.
<tb>
<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> C. ,,; H.3RO,; N_, <SEP> = <SEP> 458.6
<tb> Calculated
<tb> C <SEP> 68.09 <SEP>% <SEP> H <SEP> 8.35 <SEP>% <SEP> <B> 0 </B> <SEP> 17.44 <SEP>% < SEP> N <SEP> 6.1 <SEP> 0/0
<tb> Found
<tb> C <SEP> 68.0 <SEP>% <SEP> H <SEP> 8.5 <SEP>% <SEP> O <SEP> 17.2 <SEP> 0/0 <SEP> N <SEP > 6.1 <SEP> 0/0
<tb> A <SEP> from <SEP> from <SEP> this <SEP> hydrazone, <SEP> on <SEP> can <SEP> get,
<tb> by <SEP> hydrolysis <SEP> with <SEP> of <SEP> hydrochloric acid <SEP> <SEP> into aqueous <SEP> acetone <SEP>. <SEP> the <SEP> of <SEP> 11-deoxycorticosterone
<tb> with <SEP> a <SEP> yield <SEP> of <SEP> 68 <SEP> 0/0. <SEP> F <SEP> 158 <SEP> C <SEP>; <SEP> [a] @ '<SEP> _
<tb> - @ <SEP> 184, <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> 0, 'o <SEP> in <SEP> ethanol).
<tb>
<I> Exemp <U> on <SEP> 4 </U> </I>
<tb> In <SEP> processing <SEP> according to <SEP> the <SEP> conditions <SEP> described <SEP> in
<tb> the <SEP> examples <SEP> previous <SEP> 20 <SEP> g <SEP> of <SEP> 4-bromo-17a.-hydr oxy-21 <SEP> -acétoxy-prégnane-3,11, <SEP> 20-trione <SEP> by <SEP> two
<tb> <SEP> ethyl carbazate <SEP> molecules <SEP>, <SEP> on <SEP> gets <SEP> 19.1 <SEP> g
<tb> (93 <SEP> 010) <SEP> of ethoxycarbonylhydrazone <SEP> acetate <SEP> of <SEP> cor tisone. <SEP> After <SEP> recrystallization <SEP> in <SEP> methanol <SEP> and <SEP> acetone, <SEP> the <SEP> product <SEP> melts <SEP> at <SEP> 165o <SEP> C <SEP>; <SEP> [a] Î @ '<SEP> _ <SEP> -I- <SEP> 275o
<tb> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> 0/0, <SEP> chloroform).
<tb>
<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> C ,,; H.;,; O; N. <SEP> = <SEP> <B> 488.57 </B>
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 63.92 <SEP>% <SEP> H <SEP> 7.42 <SEP>% <SEP> N <SEP> 5.73 <SEP>% <SEP> <B> 0 </B> <SEP> 22.92 <SEP> 0/0
<tb> Found
<tb> C <SEP> 64.3 <SEP>% <SEP> H <SEP> 7.4 <SEP>% <SEP> N <SEP> 5.6 <SEP>% <SEP> <B> 0 < / B> <SEP> 22.9 <SEP> 0/0
<tb> By <SEP> hydrolysis <SEP> of <SEP> this <SEP> hydrazone <SEP> with <SEP> a <SEP> mixture <SEP> acetone <SEP> aqueous-acid <SEP> hydrochloric <SEP> concen trated <SEP> according to <SEP> the <SEP> operating <SEP> mode <SEP> previously <SEP> described,
<tb> on <SEP> can <SEP> get <SEP> acetate <SEP> of <SEP> cortisone <SEP> with <SEP> a <SEP> yield <SEP> of <SEP> 90 <SEP> 0/0, <SEP> F <SEP> (block) <SEP> 2430 <SEP> C <SEP>;
<SEP> [a] n <SEP> = <SEP> -i- <SEP> 185o
<tb> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> <B> 0/10, </B> <SEP> acetone).
<tb>
In <SEP> operating <SEP> like <SEP> previously, <SEP> but <SEP> in <SEP> using <SEP> for <SEP> 50 <SEP> g <SEP> of <SEP> ketone <SEP> brominated <SEP> 47.5 <SEP> g <SEP> of <SEP> because ethyl bazate <SEP>, <SEP> on <SEP> obtains <SEP> after <SEP> recrystallization <SEP> in
<tb> methanol <SEP> the <SEP> 3,20 <SEP> - <SEP> di (ethoxycarbonylhydrazone) <SEP> of
<tb> acetate <SEP> of <SEP> pure cortisone <SEP> <SEP> with <SEP> a <SEP> yield <SEP> of
<tb> 70 <SEP>% <SEP> in <SEP> first <SEP> throw. <SEP> On <SEP> gets <SEP> again <SEP> a <SEP> 2nd <SEP> jet
<tb> of <SEP> 10 <SEP> 0/0. <SEP> The <SEP> product <SEP> presents <SEP> the following <SEP> constants <SEP>-
EMI0003.0002
tes: <SEP> F <SEP> (on <SEP> block) <SEP> = <SEP> 223 <SEP> - <SEP> 225 <SEP> C <SEP>;
<SEP> [a] <SEP> _ <SEP> -I- <SEP> 284 <SEP> 289 ,, <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> 0/0, <SEP> chloroform ).
<tb>
<SEP> U.V. <SEP> spectrum in <SEP> ethanol
<tb> ï, <SEP> 237 <SEP> moult <SEP> = <SEP> 21.500
<tb> h <SEP> 274 <SEP> moult <SEP> = <SEP> 18.300
<tb> <I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> C. ,, H3 <B> <U> #, </U> </B> OsN4 <SEP> = <SEP> 574.65
<tb> Calculated
<tb> C <SEP> 60.61 <SEP>% <SEP> H <SEP> 7.36 <SEP>% <SEP> N <SEP> 9.75 <SEP> 0/0
<tb> Found
<tb> C <SEP> 60.8 <SEP> 0 / <B> 0 </B> <SEP> H <SEP> 7.5 <SEP>% <SEP> N <SEP> 9.7 <SEP> 0/0
<tb> <I> Example <SEP> 5 </I>
<tb> On <SEP> treat <SEP> as <SEP> previously <SEP> 20 <SEP> g <SEP> of <SEP> 4 bromopregnane-3,20-dione <SEP> pure, <SEP> in <SEP > acetic <SEP> medium,
<tb> by <SEP> the <SEP> carbazate <SEP> of ethyl <SEP> and <SEP> one <SEP> is obtained <SEP> the <SEP> 3,20-di (ethoxycarbonylhydrazone) <SEP> of <SEP> progesterone <SEP> with <SEP> a
<tb> <SEP> output of <SEP> 99 <SEP> 0/0.
<SEP> After <SEP> recrystallization <SEP> in
<tb> acetone <SEP> or <SEP> the <SEP> methyl-ethyl-ketone, <SEP> the <SEP> produces <SEP> melts
<tb> to <SEP> <B> 1650 </B> <SEP> C <SEP> (block) <SEP> 210 <SEP> - <SEP> <B> 2151, </B> <SEP>; <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP>%,
<tb> chloroform).
<tb>
<I> Analysis: </I> <SEP> C - H32O, N ,, <SEP> = <SEP> 486.84
<tb> Calculated
<tb> C <SEP> 66.63 <SEP>% <SEP> H <SEP> 8.7 <SEP>% <SEP> N <SEP> 11.5 <SEP>% <SEP> <B> 0 < / B> <SEP> 13.15 <SEP>%
<tb> Found
<tb> C <SEP> 66.8 <SEP>% <SEP> H <SEP> 8.6 <SEP>% <SEP> N <SEP> 11.5 <SEP>% <SEP> O <SEP> 13 , 6 <SEP>%
<tb> By <SEP> hydrolysis <SEP> of <SEP> this <SEP> hydrazone <SEP> with <SEP> of <SEP> acetone <SEP> hydrochloric <SEP> in <SEP> the <SEP> <SEP> conditions previously <SEP> described, <SEP> on <SEP> can <SEP> obtain <SEP> the <SEP> progesterone <SEP> with
<tb> a <SEP> yield <SEP> of <SEP> 85 <SEP>%.
<SEP> Without <SEP> isolate <SEP> the intermediate <SEP> carbazate <SEP>, <SEP> on <SEP> can <SEP> lead, <SEP> by direct <SEP> hydrolsye <SEP>
<tb> of the <SEP> produced <SEP> raw <SEP> formed, <SEP> to <SEP> a <SEP> yield <SEP> of <SEP> 94 <SEP> 0/0
<tb> of <SEP> progesterone.
<tb>
<I> <U> Exem </U> p <U> on <SEP> 6 </U> </I>
<tb> On <SEP> operate <SEP> like <SEP> in <SEP> example <SEP> 2 <SEP> in <SEP> using
<tb> to <SEP> the <SEP> places <SEP> of the <SEP> carbazate <SEP> of ethyl <SEP> the <SEP> quantity <SEP> slow equivalent <SEP> of <SEP> carbazate <SEP> of <SEP> methyl. <SEP> We get <SEP> the <SEP> methoxycarbonylhydrazone <SEP> from <SEP> acetate <SEP> from <SEP> testosterone.
<tb> After <SEP> recrystallization <SEP> in <SEP> mixture <SEP> methanol-ether
<tb> isopropyl, <SEP> <SEP> point <SEP> of <SEP> fusion <SEP> is <SEP> of <SEP> 137 <SEP> C
<tb> (decomp) <SEP>;
<SEP> [a] 21 '<SEP> = <SEP> + <SEP> 2031, <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> 0/0, <SEP> chloroform).
<tb> Spectrum <SEP> U.V. <SEP> in <SEP> ethanol <SEP> at <SEP> <B> 95.1: </B>
<tb> <B> 1268 </B> <SEP> mu, <SEP> a <SEP> = <SEP> 22.900.
<tb> Very <SEP> soluble <SEP> in <SEP> alcohol, <SEP> soluble <SEP> in <SEP> the <SEP> chlo roform, <SEP> little <SEP> soluble <SEP> in < SEP> ether.
<tb>
<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> C.; 3H; 340_3N. <SEP> = <SEP> 402.5
<tb> Calculated
<tb> C <SEP> 68.62 <SEP>% <SEP> H <SEP> 8.51 <SEP> 0 / <B> 0 </B> <SEP> N <SEP> 6.96 <SEP> 0/0
<tb> Found
<tb> C <SEP> 68.7 <SEP>% <SEP> H <SEP> 8.9 <SEP>% <SEP> N <SEP> 6.9 <SEP>%