Procédé de préparation de dérivés de cétostéroïdes a, @-non-saturés Dans le brevet suisse Nt, 324083, la titulaire a décrit un procédé de préparation de cétostéroïdes ci-bromés constituant l'avant-dernière étape dans la préparation de plusieurs hormones stéroïdes.
Par débromhydratation des cétostéroïdes a-bro- més, on peut réaliser la dernière phase de la syn thèse des hormones stéroïdes telles que la cortisone, la substance S, la désoxycorticostérone, la progesté rone, la testostérone, etc.
Parmi les procédés connus permettant d'effectuer des déhydrohalogénations en série stéroïde, ceux qui comportent l'emploi de bases tertiaires ou d'acé tate de potassium n'aboutissent souvent qu'à des rendements médiocres sinon faibles.
Le procédé de Mattox et Dendall (J. Am. Chem. Soc., 1948,<I>70,</I> 882) met en oeuvre des arylhydrazi- nes monocycliques, notamment la 2,4-dinitrophényl- hydrazine. Selon ces auteurs, on obtient directement l'hydrazone de la cétone non saturée, une molécule d'acide bromhydrique étant éliminée au cours de la réaction. Les difficultés de clivage et la faible solubilité des hydrazones formées ont conduit Dje- rassi (J.
Am. Chem. Soc., 1949, 71, 1003) à rete nir l'emploi du semicarbazide qui conduit d'une ma nière analogue aux semicarbazones des cétostéroï des a,[3-non saturés. Ces semicarbazones sont faciles à cliver et donnent accès aux cétostéroïdes non sa turés.
On a maintenant trouvé que les hydrazides de formule générale RO - CO - NH - NH_, (1) dans laquelle R représente un groupe alcoyle infé rieur, peuvent être utilisés pour la débromhydrata- tion de cétostéroïdes a-bromés et fournissent des alcoxycarbonylhydrazones de cétostéroïdes a,(3-non saturés de formule générale RO-CO-NH-N = R' (11) où R' est le radical d'un cétostéroïde a,(3-non sa turé,
lequel peut contenir un ou plusieurs autres groupes RO-CO-NH-N = R étant un radical alcoyle inférieur ; ces hydrazones sont bien cristallisées, faciles à purifier et se laissent aisément cliver par l'action de l'acétone chlorhydri que. Pour plus de commodité, les hydrazides de formule 1 sont dénommés ci-après carbazates . La grande solubilité des carbazates permet de plus le travail en milieu très concentré évitant ainsi les grands volumes auxquels conduit l'emploi du semi- carbazide.
Le procédé selon l'invention est donc caractérisé par le fait qu'on fait réagir sur un cétostéroïde a- bromé une alcoxycarbonylhydrazine de formule- RO-CO-NH-NH,, dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur, en présence d'un solvant.
La fonction cétonique des cétostéroïdes a-bromés de départ peut se trouver en position 3 ou dans une autre position, par exemple en 12.
Les carbazates de formule (1) employés comme matières premières peuvent être préparés aisément par action des carbonates d'alcoyle correspondants sur l'hydrazine utilisée en quantité équimoléculaire afin qu'elle ne réagisse qu'avec une seule fonction ester du carbonate d'alcoyle. Parmi ces réactifs, le carbazate d'éthyle (C.H.,O - CO - NH - NH=) est très facilement accessible, le carbonate d'éthyle qui sert à sa préparation étant un produit commer cial d'un prix peu élevé. Ce réactif, facilement solu ble dans certains solvants organiques, notamment en acide acétique, n'a pas encore eu d'applications in dustrielles en chimie stéroïde.
Il n'était nullement prévisible qu'il réagisse avec les cétostéroïdes a- bromés et qu'une débromhydratation s'effectue si multanément sans formation de produits secondai res, d'autres hydrazides comme les réactifs T et P de Girard n'offrant pas cette propriété.
En effet, Gallagher (J. Biol. Chem., 1950,<I>184,</I> 396) a mon tré que ces hydrazides réagissent avec les cétosté roïdes a-bromés en donnant une combinaison hydro soluble d'où l'on ne peut pas régénérer le cétosté- roïde. Sous l'action de l'acétone chlorhydrique, on obtient facilement et avec des rendements quantita tifs les cétostéroïdes non saturés.
Comme le montrent les exemples ci-après, outre sa grande simplicité, le nouveau procédé permet dans certains cas, tels que celui de la préparation de la substance S (17a,21-dihydroxy-A4-prégnène-3,20- dione), d'atteindre des rendements supérieurs à ceux obtenus en utilisant le semi-carbazide. De plus, le carbazate d'éthyle convient particulièrement bien pour protéger des groupes cétoniques stériquement encombrés, notamment le carbonyle en 20 des acyl- cétols de la série du prégnane. Ainsi, on peut obtenir la 3,
20-dihydrazone de l'acétate de cortisone par débromhydratation à partir de la 17a-hydroxy-21- acétoxy-4-bromo-prégnane-3,11,20-trione, tandis que selon Wendler, Huant Minlon et Tishler (J. Am. Chem. Soc., 1951,<I>73,</I> 3818) _ il n'est pas possible d'aboutir à la disemicarbazone correspondante, même en forçant les conditions et en augmentant les quantités de réactif.
Il est à noter que tout comme les autres réactifs du carbonyle, les carba- zates de formule générale 1 ne réagissent pas avec la fonction cétonique en 11 des stéroïdes. La dicarb- éthoxy-hydrazone en 3,20 de l'acétate de cortisone permet donc la réduction de la fonction cétonique restée libre, en fonction alcool secondaire orientée en 11(3 et constitue une matière première précieuse en vue de l'obtention du cortisol.
Enfin, tandis que la 17a,21-dihydroxy-4-bromo-prégnane-3,11,20-tri- one ne fournit la disemicarbazone de la cortisone qu'avec un rendement de 30%, le procédé selon l'invention permet l'obtention d'une dihydrazone de cortisone avec un rendement quantitatif.
Selon un mode préféré de l'invention, on fait réagir deux molécules d'un carbazate d'alcoyle de formule générale I, dont l'une sert à neutraliser l'acide bromhydrique formé, soit tel quel, soit dis sous dans un solvant organique, avec une solution ou une suspension du cétostéroïde a-bromé dans un solvant identique ou non, pendant un temps assez long à la température ordinaire ou plus rapidement à température plus élevée. Comme dans le cas des autres hydrazides, la réaction peut être catalysée par la présence d'acides organiques inférieurs dans le milieu et s'effectue le plus rapidement en acide acétique.
Après condensation, on peut soit isoler et purifier l'alcoxycarbonylhydrazone du cétostéroïde non saturé formé, II, et la cliver par l'acétone chlor hydrique, soit faire réagir directement l'acétone chlorhydrique sur l'hydrazone formée au sein du milieu réactionnel.
Les exemples ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. On peut notamment faire varier la température de réaction des carbazates avec les cétostéroïdes bromés, introduire les réactifs dans un ordre différent, utiliser de l'acétone pure ou diluée pour l'hydrolyse des hydrazones de cétostéroïdes de formule II, faire varier la concentration de l'acide chlorhydrique, ou la nature du radical R du car- bazate. <I>Exemple 1</I> On chauffe au bain-marie une suspension de 3 g de 4-bromo-17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane- 3,20-dione,
préparée selon le procédé du brevet suisse N 324083 à partir de la 3cc,17v.-dihydroxy- 21 - acétoxy - prégnane - 3 - one ou à partir de la 17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane-3.20-dione, dans 5 volumes d'acide acétique cristallisable, et l'on ajoute lentement 1,5g de carbazate d'éthyle dissous en acide acétique.
On obtient ainsi la 3,20-di(éthoxy- carbonylhydrazone) de l'acétate-21 de la 17t421-di- hydroxy-A4-prégnène-3,20-dione.
A partir de cette hydrazone, on peut obtenir l'acétate de la substance S comme suit On ajoute au mélange réactionnel renfermant la 3,20 - di(éthoxycarbonylhydrazone) de l'acétate-21 de la 17cA,21-dihydroxy-.3'-prégnène-3,20-dione, 150 em# d'acétone et 30 cm' d'acide chlorhydrique concentré, tout en agitant. On refroidit, essore, sè che et recristallise en acide acétique aqueux.
On obtient ainsi l'acétate de la substance S (acétate-21 de la 17(x,21-dihydroxy-,I-prégnène-3,20-dione) avec un rendement de 80 ; F (sur bloc) 238 240 C ; [a]ri = + 112,51 + 3 (c = 0,2 #% o acé tone).
, Un essai comparatif comportant la débromhydra- tation par l'intermédiaire de la semicarbazone ne fournit qu'un rendement de 55 %. <I>Exemple 2</I> On met en suspension 2 g de 4-bromo-17r-acé- toxy-étiocholane-3-one dans 8 cm:; d'acide acétique, puis on ajoute 1,15 g de carbazate d'éthyle.
Après repos à la température ordinaire, on verse sous agi tation dans l'eau puis essore l'éthoxycarbonylhydra- zone de l'acétate de testostérone formée qu'on lave.
Par hydrolyse au moyen d'acétone aqueuse et d'acide chlorhydrique dans les conditions de l'exem ple 1, on peut obtenir l'acétate de testostérone qui présente les constantes de la littérature.
EMI0003.0001
En <SEP> appliquant <SEP> le <SEP> même <SEP> mode <SEP> opératoire <SEP> au
<tb> 1713-propionate <SEP> de <SEP> 4-bromo-étiocholane-3-one, <SEP> on
<tb> peut <SEP> obtenir <SEP> le <SEP> propionate <SEP> de <SEP> testostérone.
<tb>
<I><U>Exemple</U> <SEP> 3</I>
<tb> A <SEP> 20g <SEP> de <SEP> 4-bromo-21-acétoxy-prégnane-3,20 dione <SEP> dissous <SEP> dans <SEP> l'acide <SEP> acétique, <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> lente ment <SEP> une <SEP> solution <SEP> de <SEP> 10 <SEP> g <SEP> de <SEP> carbazate <SEP> d'éthyle <SEP> dans
<tb> 20 <SEP> cm' <SEP> d'acide <SEP> acétique. <SEP> Après <SEP> repos, <SEP> on <SEP> verse <SEP> dans
<tb> l'eau, <SEP> sous <SEP> agitation, <SEP> essore, <SEP> lave <SEP> puis <SEP> recristallise
<tb> dans <SEP> le <SEP> méthanol. <SEP> Le <SEP> produit <SEP> obtenu <SEP> présente <SEP> les
<tb> constantes <SEP> suivantes <SEP> : <SEP> F <SEP> 120o <SEP> C <SEP> (sur <SEP> bloc) <SEP> ; <SEP> [a]ri <SEP> =
<tb> <U>-!-</U> <SEP> 260 (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> fl/o, <SEP> chloroforme) <SEP> ;
<SEP> spectre <SEP> U.V. <SEP> dans
<tb> l'éthanol <SEP> à <SEP> <B>95,,:</B> <SEP> = <SEP> 267,5 <SEP> mu <SEP> ; <SEP> e <SEP> = <SEP> 30.650.
<tb> Par <SEP> séchage <SEP> sous <SEP> vide <SEP> à <SEP> <B>80:,</B> <SEP> C, <SEP> il <SEP> perd <SEP> 4 <SEP> % <SEP> de <SEP> son
<tb> poids, <SEP> sans <SEP> que <SEP> cette <SEP> perte <SEP> de <SEP> solvant <SEP> change <SEP> le
<tb> point <SEP> de <SEP> fusion. <SEP> Le <SEP> produit <SEP> obtenu <SEP> est <SEP> la <SEP> 3,20-di (éthoxycarbonylhydrazone) <SEP> de <SEP> l'acétate <SEP> de <SEP> 11-dés oxycorticostérone.
<tb>
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C.,,;H.3RO,;N_, <SEP> = <SEP> 458,6
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 68,09 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,35 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 17,44 <SEP> % <SEP> N <SEP> 6,1 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 68,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,5 <SEP> % <SEP> O <SEP> 17,2 <SEP> 0/0 <SEP> N <SEP> 6,1 <SEP> 0/0
<tb> A <SEP> partir <SEP> de <SEP> cette <SEP> hydrazone, <SEP> on <SEP> peut <SEP> obtenir,
<tb> par <SEP> hydrolyse <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> chlorhydrique <SEP> en <SEP> acé tone <SEP> aqueuse. <SEP> l'acéfate <SEP> de <SEP> 11-désoxycorticostérone
<tb> avec <SEP> un <SEP> rendement <SEP> de <SEP> 68 <SEP> 0/0. <SEP> F <SEP> 158 <SEP> C <SEP> ; <SEP> [a]@' <SEP> _
<tb> -@ <SEP> 184, <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> 0,'o <SEP> dans <SEP> l'éthanol).
<tb>
<I>Exemp<U>le <SEP> 4</U></I>
<tb> En <SEP> traitant <SEP> selon <SEP> les <SEP> conditions <SEP> décrites <SEP> dans
<tb> les <SEP> exemples <SEP> précédents <SEP> 20 <SEP> g <SEP> de <SEP> 4-bromo-17a.-hydr oxy-21 <SEP> -acétoxy-prégnane-3,11, <SEP> 20-trione <SEP> par <SEP> deux
<tb> molécules <SEP> de <SEP> carbazate <SEP> d'éthyle, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> 19,1 <SEP> g
<tb> (93 <SEP> 0l0) <SEP> d'éthoxycarbonylhydrazone <SEP> d'acétate <SEP> de <SEP> cor tisone. <SEP> Après <SEP> recristallisation <SEP> en <SEP> méthanol <SEP> et <SEP> acé tone, <SEP> le <SEP> produit <SEP> fond <SEP> à <SEP> 165o <SEP> C <SEP> ; <SEP> [a]Î@' <SEP> _ <SEP> -I- <SEP> 275o
<tb> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> 0/0, <SEP> chloroforme).
<tb>
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C,,;H.;,;O;N. <SEP> = <SEP> <B>488,57</B>
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,92 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,42 <SEP> % <SEP> N <SEP> 5,73 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 22,92 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 64,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 5,6 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 22,9 <SEP> 0/0
<tb> Par <SEP> hydrolyse <SEP> de <SEP> cette <SEP> hydrazone <SEP> avec <SEP> un <SEP> mé lange <SEP> acétone <SEP> aqueuse-acide <SEP> chlorhydrique <SEP> concen tré <SEP> selon <SEP> le <SEP> mode <SEP> opératoire <SEP> précédemment <SEP> décrit,
<tb> on <SEP> peut <SEP> obtenir <SEP> l'acétate <SEP> de <SEP> cortisone <SEP> avec <SEP> un <SEP> ren dement <SEP> de <SEP> 90 <SEP> 0/0, <SEP> F <SEP> (bloc) <SEP> 2430 <SEP> C <SEP> ;
<SEP> [a]n <SEP> = <SEP> -i- <SEP> 185o
<tb> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> <B>0/10,</B> <SEP> acétone).
<tb>
En <SEP> opérant <SEP> comme <SEP> précédemment, <SEP> mais <SEP> en <SEP> uti lisant <SEP> pour <SEP> 50 <SEP> g <SEP> de <SEP> cétone <SEP> bromée <SEP> 47,5 <SEP> g <SEP> de <SEP> car bazate <SEP> d'éthyle, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> après <SEP> recristallisation <SEP> en
<tb> méthanol <SEP> la <SEP> 3,20 <SEP> - <SEP> di(éthoxycarbonylhydrazone) <SEP> de
<tb> l'acétate <SEP> de <SEP> cortisone <SEP> pure <SEP> avec <SEP> un <SEP> rendement <SEP> de
<tb> 70 <SEP> % <SEP> en <SEP> premier <SEP> jet. <SEP> On <SEP> récupère <SEP> encore <SEP> un <SEP> 2e <SEP> jet
<tb> de <SEP> 10 <SEP> 0/0. <SEP> Le <SEP> produit <SEP> présente <SEP> les <SEP> constantes <SEP> suivan-
EMI0003.0002
tes: <SEP> F <SEP> (sur <SEP> bloc) <SEP> = <SEP> 223 <SEP> - <SEP> 225 <SEP> C <SEP> ;
<SEP> [a] <SEP> _ <SEP> -I- <SEP> 284 <SEP> 289,, <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> 0/0, <SEP> chloroforme).
<tb>
Spectre <SEP> U.V. <SEP> dans <SEP> l'éthanol
<tb> ï, <SEP> 237 <SEP> mue <SEP> = <SEP> 21.500
<tb> h <SEP> 274 <SEP> mue <SEP> = <SEP> 18.300
<tb> <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C.,,H3<B><U>#,</U></B>OsN4 <SEP> = <SEP> 574,65
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 60,61 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,36 <SEP> % <SEP> N <SEP> 9,75 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 60,8 <SEP> 0/<B>0</B> <SEP> H <SEP> 7,5 <SEP> % <SEP> N <SEP> 9,7 <SEP> 0/0
<tb> <I>Exemple <SEP> 5</I>
<tb> On <SEP> traite <SEP> comme <SEP> précédemment <SEP> 20 <SEP> g <SEP> de <SEP> 4 bromopregnane-3,20-dione <SEP> pure, <SEP> en <SEP> milieu <SEP> acétique,
<tb> par <SEP> le <SEP> carbazate <SEP> d'éthyle <SEP> et <SEP> l'on <SEP> obtient <SEP> la <SEP> 3,20-di (éthoxycarbonylhydrazone) <SEP> de <SEP> progestérone <SEP> avec <SEP> un
<tb> rendement <SEP> de <SEP> 99 <SEP> 0/0.
<SEP> Après <SEP> recristallisation <SEP> dans
<tb> l'acétone <SEP> ou <SEP> la <SEP> méthyl-éthyl-cétone, <SEP> le <SEP> produit <SEP> fond
<tb> à <SEP> <B>1650</B> <SEP> C <SEP> (bloc) <SEP> 210 <SEP> - <SEP> <B>2151,</B> <SEP> ; <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> %,
<tb> chloroforme).
<tb>
<I>Analyse:</I> <SEP> C--H32O,N,, <SEP> = <SEP> 486,84
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 66,63 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,7 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11,5 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 13,15 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 66,8 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,6 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11,5 <SEP> % <SEP> O <SEP> 13,6 <SEP> %
<tb> Par <SEP> hydrolyse <SEP> de <SEP> cette <SEP> hydrazone <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'acé tone <SEP> chlorhydrique <SEP> dans <SEP> les <SEP> conditions <SEP> précédem ment <SEP> décrites, <SEP> on <SEP> peut <SEP> obtenir <SEP> la <SEP> progestérone <SEP> avec
<tb> un <SEP> rendement <SEP> de <SEP> 85 <SEP> %.
<SEP> Sans <SEP> isoler <SEP> le <SEP> carbazate <SEP> in termédiaire, <SEP> on <SEP> peut <SEP> aboutir, <SEP> par <SEP> hydrolsye <SEP> directe
<tb> du <SEP> produit <SEP> brut <SEP> formé, <SEP> à <SEP> un <SEP> rendement <SEP> de <SEP> 94 <SEP> 0/0
<tb> de <SEP> progestérone.
<tb>
<I><U>Exem</U>p<U>le <SEP> 6</U></I>
<tb> On <SEP> opère <SEP> comme <SEP> dans <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> en <SEP> utilisant
<tb> à <SEP> la <SEP> place <SEP> du <SEP> carbazate <SEP> d'éthyle <SEP> la <SEP> quantité <SEP> équiva lente <SEP> de <SEP> carbazate <SEP> de <SEP> méthyle. <SEP> On <SEP> obtient <SEP> la <SEP> mé thoxycarbonylhydrazone <SEP> de <SEP> l'acétate <SEP> de <SEP> testostérone.
<tb> Après <SEP> recristallisation <SEP> en <SEP> mélange <SEP> méthanol-éther
<tb> isopropylique, <SEP> le <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> est <SEP> de <SEP> 137 <SEP> C
<tb> (décomp) <SEP> ;
<SEP> [a]21' <SEP> = <SEP> + <SEP> 2031, <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> 0/0, <SEP> chloroforme).
<tb> Spectre <SEP> U.V. <SEP> dans <SEP> l'éthanol <SEP> à <SEP> <B>95,1:</B>
<tb> <B>1268</B> <SEP> mu, <SEP> a <SEP> = <SEP> 22.900.
<tb> Très <SEP> soluble <SEP> dans <SEP> l'alcool, <SEP> soluble <SEP> dans <SEP> le <SEP> chlo roforme, <SEP> peu <SEP> soluble <SEP> dans <SEP> l'éther.
<tb>
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C.;3H;340_3N. <SEP> = <SEP> 402,5
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 68,62 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,51 <SEP> 0/<B>0</B> <SEP> N <SEP> 6,96 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 68,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,9 <SEP> % <SEP> N <SEP> 6,9 <SEP> %