Verfahren zur Herstellung von Hydrazinoverbindungen der 5-Nitro-furan-Reihe Es wurde gefunden, dass die bislang noch nicht beschriebenen Hydrazinoverbindungen der 5-Nitro- furan-Reihe der Formel
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in welcher A den Rest eines 3-Amino-2-imino- oxazolidins, R Wasesrstoff oder einen Methylrest und n = 0 oder 1 bedeuten, eine ausgezeichnete ent wicklungshemmende bzw. abtötende Wirkung gegen über Mikroorganismen besitzen.
Hinsichtlich man cher Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier, die bislang erfolgreich nicht angegangen werden konnten, stellen sie die ersten wirksamen Chemo therapeutika vor, so bei dem durch Salmonella thy- phosa verursachten Typhus und bei der auf dem Wachstum von Salmonella cholerae suis beruhenden Schweinecholera und menschlichen Gastroenteritis.
Die neuen Verbindungen sind oral vollwirksam und sowohl für die curative als auch prophylaktische Behandlung geeignet. Sie besitzen nicht nur eine erhebliche Bedeutung in der Humantherapie, sondern auch in der Veterinärmedizin; oft beobachtet man auch eine günstige Beeinflussung des Wachstums der mit ihnen behandelten Tiere. Die Darreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern und Suspensionen erfolgen; in der Veterinärmedizin kön nen sie ohne weiteres mit dem Futter oder dem Trinkwasser gegeben werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Imino-oxazoli- dine sind nicht nur wertvolle Chemotherapeutika per se, sie stellen auch wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der therapeutisch wertvollen N-(5- Nitro-2-furylacyliden)-3-amino-2-oxazolidone dar, indem die Imino-oxazolidine durch einfache Hydro lyse in die entsprechende Oxazolidone übergeführt werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Hydrazinoverbindungen der 5-Nitro-furan- Reihe ist dadurch gekennzeichnet, dass man 5- Nitro- 2-furyl- bzw. 5-Nitro-2-furfuryliden-semicarbazone der Formel
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in welcher B einen Alkanol-(2)-Rest bedeutet, cyclisiert. Die Cyclisierung wird zweckmässigerweise unter Verwendung eines Kondensationsmittels, z. B. Thio- nylchlorid, durchgeführt.
Durch Verseifung der Cyclisierungsprodukte kann man daraus die entsprechenden 2-Oxazolidone erhalten.
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In einem 22-Liter-Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, Rührer und Thermometer versehen ist, werden 2,32 kg 5-Nitro-2-furfuryl-aldehyd-2-(2- oxy-äthyl)-semicarbazon und 7 Liter getrocknetes Benzol vorgelegt. Unter gutem Rühren wird zu dieser Suspension eine Lösung von 4,9 kg Thionylchlorid in 5 Liter Benzol hinzugefügt; wobei so erwärmt wird, dass die Temperatur 40-45 C beträgt.
Nach dem die heftige Gasentwicklung nachgelassen hat, wird die Suspension eine Stunde auf 55-65 C er- hitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch ge kühlt und der Niederschlag abgesaugt. Die Aus beute an N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2- imino-oxazolidin-hydrochlorid beträgt 2,40 kg (96 /o,); Schmelzpunkt 190 C. Das erhaltene Produkt wird in die freie Base übergeführt, indem es in mög lichst wenig Wasser gelöst und nach Filtration mit einer kalten 10 1/oigen Sodalösung versetzt wird.
Die freie Base kann zur weiteren Reinigung aus Äthanol umkristallisiert werden; Schmelzpunkt 170-171 C.
Das erfindungsgemäss erhaltene N-(5-Nitro-fur- furyliden)-3-amino-2-imino-oxazolidin kann wie folgt in ein Salz übergeführt werden: Es wird in einer möglichst geringen Menge siedendem Methanol ge löst und mit einem geringen LTberschuss an konz. Schwefelsäure versetzt. Beim Kühlen kristallisiert das saure Sulfat aus; es schmilzt bei 203 C unter Zer setzung.
Analog hierzu wird bei der Behandlung der freien Base in heissem Methanol mit einem L7ber- schuss von fl-Naphthalinsulfonsäure das neutrale Salz erhalten, das bei 222-224 C unter Zersetzung schmilzt.
Das N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-imino- oxazolidin-hydrochlorid lässt sich in das entspre chende 2-Oxazolidon überführen, indem man es mit kalter, salpetriger Säure oder heissem Wasser oder verdünnter Säure behandelt. Schmelzpunkt des Ox- alidons: 253-256 C.
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1-Hydrazino-2-propanol (erhalten durch Um setzung eines Gemisches von 250 g Hydrazinhydrat und 40g NaOH mit 94,5 g 1-Chlor-2-propanol bei einer Temperatur von 95 C) wird mittels Kalium- cyanat in üblicher Weise in 2-(2-Oxy-propyl)-semi- carbazid übergeführt. Durch Umsetzung mit 5-Nitro- furfurol erhält man das 5-Nitro-2-furfurylaldehyd-2- (2-oxy-propyl)-semicarbazon vom Schmelzpunkt 195 bis 196 C.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens werden 20 g dieses Semicarbazons unter Kühlung im Eisbad zu 63,6 cm-' Thionylchlorid gegeben. Die Temperatur steigt auf 40 C, und es tritt Gasentwicklung ein. Wenn die heftige Reak tion nachgelassen hat, wird die Mischung noch 45 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Die dunkelbraune Lösung wird dann in 500 cmj Äther gegossen, wobei die gummiartigen Kristalle des rohen N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5- methyl-2-imino-oxazolidin-hydrochlorids ausfallen.
Dieses wird in die freie Base übergeführt, indem es in möglichst wenig Wasser gelöst wird, sodann die Lösung mit Sodalösung schwach alkalisch ge macht und der Niederschlag abfiltriert wird. Der trockene Niederschlag wird aus Nitromethan um kristallisiert; Schmelzpunkt 170-173 C.
Das rohe N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5- methyl-2-imino-oxazolidin-hydrochlorid ist zur über führung in das Oxazolidon geeignet. Schmelzpunkt des Oxazolidons 252-254 C.
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1-Hydrazino-2-hexanol (hergestellt durch Umset zung eines Gemisches von 42 g Hydrazinhydrat und 8 g NaOH mit 30 g 1-Brom-2-hexanol bei einer Temperatur von 95 C) wird mit Kaliumcyanat in das 2-(2-Oxy-hexyl)-semicarbazid übergeführt.
Zu dieser Lösung wird 5-Nitro-2-furfurylaldehyd hin- zugefügt; man erhält 5-Nitro-2-furfurylaldehyd-2-(2- oxy-hexyl)-semicarbazon vom Schmelzpunkt 131 bis 132 C.
10 g dieser Verbindung werden zur Durchfüh- s rung des erfindungsgemässen Verfahrens zu einem Überschuss von Thionylchlorid hinzugefügt. Nach Zugabe von Äther zu der Lösung erhält man einen Niederschlag (5 g), welcher in absolutem Alkohol, der 10 Olle Äther enthält, gelöst wird. Man behandelt mit Tierkohle und fällt mit absolutem Äther aus; Schmelzpunkt 139-140 C.
Durch Erhitzen von N-(5-Nitro-2-furfuryliden)- 3-amino- 5 -n-butyl- 2 -imino-oxazolidin- hydrochlorid in Wasser lässt sich das N-(5-Nitro-2-furfuryliden)- 3-amino-5-n-butyl-2-oxazolidon erhalten; Schmelz punkt 194 C.
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2-(1-Methyl-2-oxy-äthyl)-semicarbazid (erhalten durch Behandlung von 2-Hydrazino-l-propanol mit Kaliumeyanat) wird mit 5-Nitro-furfurol zum 5-Ni tro-2-furfurylaldehyd-2-(1-methyl-2-oxy-äthyl)-semi- carbazon umgesetzt. Der Schmelzpunkt dieses Semi- carbazons liegt bei 204-205 C.
5 cm-' Thionylchlorid werden zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit 0,6 g 5- Nitro- 2 -furfurylaldehyd- 2 -(1-methyl - 2 - oxy - äthyl)- semicarbazon versetzt, wobei Gasentwicklung statt findet und die Farbe der Lösung hellgelb wird.
Das so erhaltene N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-4- methyl-2-imino-oxazolidin-hydrochlorid schmilzt bei 202-203 C; Ausbeute 94 %.
Durch Erhitzen einer Lösung dieser Verbindung in Wasser lässt sich N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3- amino - 4 - methyl - 2 - oxazolidon vom Schmelzpunkt 199-200 C gewinnen.
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57 g ss-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein-2-(2-oxy-äthyl)- semicarbazon vom Schmelzpunkt 209-210 C (her gestellt aus 5-Nitro-2-furyl-aerolein und 2-Oxy- äthylsemicarbazid) werden mit 250 cm3 Thionyl- chlorid behandelt.
Es findet Gasentwicklung statt, wobei der rote Niederschlag schnell gelb wird. Man lässt 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, fil triert dann ab und wäscht mehrere Male mit trok- kenem Äther. Man erhält 44,7 g N-(5-Nitro-2 furyl)-acrylal-3-amino-2-imino-oxazolidin-hydrochlo- rid vom Schmelzpunkt 229 C (unter Zersetzung).
Das Hydrochlorid wird in die freie Base umgewan delt, indem man es in kaltem Wasser löst, die Lö- sung klärt und dann mit Sodalösung auf einen pH- Wert von etwa 9 bringt. Der orangefarbene, volumi nöse Niederschlag der freien Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und gut getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol schmilzt die Verbindung bei l82 C; Ausbeute 32,3 g.
Das rohe N-(5-Nitro-2-furyl)-acrylal-3-amino-2- imino-oxazolidin kann durch Erhitzen mit verdünn ter Säure in das entsprechende Oxazolidon umge wandelt werden. Schmelzpunkt 270 C (unter Zer setzung).
Process for the preparation of hydrazino compounds of the 5-nitro-furan series It has been found that the hitherto not yet described hydrazino compounds of the 5-nitro-furan series of the formula
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in which A is the residue of a 3-amino-2-imino-oxazolidine, R is hydrogen or a methyl residue and n = 0 or 1, have an excellent development-inhibiting or killing effect on microorganisms.
With regard to some infectious diseases in humans and animals that have so far not been successfully addressed, they present the first effective chemotherapeutic agents, for example typhoid fever caused by Salmonella thyphosa and porcine and human cholera, which is based on the growth of Salmonella cholerae suis Gastroenteritis.
The new compounds are fully effective orally and suitable for both curative and prophylactic treatment. They are of considerable importance not only in human therapy, but also in veterinary medicine; a favorable influence on the growth of the animals treated with them is also often observed. It can be administered in the form of tablets, capsules, powders and suspensions; in veterinary medicine they can easily be given with feed or drinking water.
The imino-oxazolidines obtainable according to the invention are not only valuable chemotherapeutic agents per se, they also represent important intermediates for the preparation of the therapeutically valuable N- (5-nitro-2-furylacylidene) -3-amino-2-oxazolidones, by adding the imino -oxazolidine can be converted into the corresponding oxazolidone by simple hydrolysis.
The process according to the invention for the preparation of the new hydrazino compounds of the 5-nitro-furan series is characterized in that 5-nitro-2-furyl- or 5-nitro-2-furfurylidene-semicarbazones of the formula
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in which B denotes an alkanol (2) radical, cyclized. The cyclization is conveniently carried out using a condensing agent, e.g. B. thionyl chloride performed.
The corresponding 2-oxazolidones can be obtained therefrom by saponification of the cyclization products.
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2.32 kg of 5-nitro-2-furfuryl-aldehyde-2- (2-oxy-ethyl) -semicarbazone and 7 liters of dried benzene are placed in a 22 liter three-necked flask equipped with a reflux condenser, stirrer and thermometer submitted. A solution of 4.9 kg of thionyl chloride in 5 liters of benzene is added to this suspension with thorough stirring; heating so that the temperature is 40-45 C.
After the vigorous evolution of gas has subsided, the suspension is heated to 55-65 ° C. for one hour. The reaction mixture is then cooled and the precipitate is filtered off with suction. The yield of N- (5-nitro-2-furfurylidene) -3-amino-2-imino-oxazolidine hydrochloride is 2.40 kg (96%); Melting point 190 C. The product obtained is converted into the free base by dissolving it in as little water as possible and, after filtration, adding a cold 10 1 / o strength sodium carbonate solution.
The free base can be recrystallized from ethanol for further purification; Melting point 170-171 C.
The N- (5-nitro-furylidene) -3-amino-2-imino-oxazolidine obtained according to the invention can be converted into a salt as follows: It is dissolved in the smallest possible amount of boiling methanol and with a small excess of it conc. Sulfuric acid added. The acid sulfate crystallizes out on cooling; it melts at 203 ° C. with decomposition.
Analogously to this, when the free base is treated in hot methanol with an excess of α-naphthalenesulfonic acid, the neutral salt is obtained, which melts at 222-224 ° C. with decomposition.
The N- (5-nitro-2-furfurylidene) -3-amino-2-imino-oxazolidine hydrochloride can be converted into the corresponding 2-oxazolidone by treating it with cold, nitrous acid or hot water or dilute acid . Melting point of the oxalidone: 253-256 C.
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1-hydrazino-2-propanol (obtained by reacting a mixture of 250 g of hydrazine hydrate and 40 g of NaOH with 94.5 g of 1-chloro-2-propanol at a temperature of 95 ° C.) is converted into 2 using potassium cyanate in the usual manner - (2-Oxy-propyl) -semicarbazid converted. Reaction with 5-nitro-furfural gives 5-nitro-2-furfurylaldehyde-2- (2-oxy-propyl) -semicarbazone with a melting point of 195 to 196 C.
To carry out the process according to the invention, 20 g of this semicarbazone are added to 63.6 cm- 'thionyl chloride with cooling in an ice bath. The temperature rises to 40 ° C. and gas evolution occurs. When the vigorous reaction has subsided, the mixture is left to stand for 45 minutes at room temperature. The dark brown solution is then poured into 500 cmJ of ether, whereupon the rubbery crystals of the crude N- (5-nitro-2-furfurylidene) -3-amino-5-methyl-2-imino-oxazolidine hydrochloride precipitate.
This is converted into the free base by dissolving it in as little water as possible, then making the solution slightly alkaline with soda solution and filtering off the precipitate. The dry precipitate is crystallized from nitromethane; Melting point 170-173 C.
The crude N- (5-nitro-2-furfurylidene) -3-amino-5-methyl-2-imino-oxazolidine hydrochloride is suitable for conversion into the oxazolidone. Melting point of the oxazolidone 252-254 C.
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1-hydrazino-2-hexanol (prepared by reacting a mixture of 42 g of hydrazine hydrate and 8 g of NaOH with 30 g of 1-bromo-2-hexanol at a temperature of 95 ° C.) is converted into 2- (2-oxy -hexyl) -semicarbazide converted.
5-nitro-2-furfurylaldehyde is added to this solution; 5-nitro-2-furfurylaldehyde-2- (2-oxy-hexyl) -semicarbazone with a melting point of 131 to 132 ° C. is obtained.
10 g of this compound are added to an excess of thionyl chloride in order to carry out the process according to the invention. After adding ether to the solution, a precipitate (5 g) is obtained, which is dissolved in absolute alcohol containing 10 ole of ether. You treat with animal charcoal and precipitate with absolute ether; Melting point 139-140 C.
By heating N- (5-nitro-2-furfurylidene) -3-amino-5-n-butyl-2-imino-oxazolidine hydrochloride in water, the N- (5-nitro-2-furfurylidene) -3 -amino-5-n-butyl-2-oxazolidone obtained; Melting point 194 C.
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2- (1-Methyl-2-oxy-ethyl) -semicarbazide (obtained by treating 2-hydrazino-1-propanol with potassium yanate) is converted with 5-nitro-furfural to 5-nitro-2-furfurylaldehyde-2- ( 1-methyl-2-oxy-ethyl) -semi- carbazon implemented. The melting point of this semicarbazone is 204-205 C.
To carry out the process according to the invention, 5 cm- 'thionyl chloride is mixed with 0.6 g of 5-nitro-2-furfurylaldehyde-2- (1-methyl-2-oxy-ethyl) -semicarbazone, with evolution of gas and the color of the solution turns light yellow.
The N- (5-nitro-2-furfurylidene) -3-amino-4-methyl-2-imino-oxazolidine hydrochloride thus obtained melts at 202-203 C; Yield 94%.
By heating a solution of this compound in water, N- (5-nitro-2-furfurylidene) -3-amino-4-methyl-2-oxazolidone with a melting point of 199-200 ° C. can be obtained.
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57 g of ss- (5-nitro-2-furyl) -acrolein-2- (2-oxy-ethyl) semicarbazone with a melting point of 209-210 C (made from 5-nitro-2-furyl-aerolein and 2-oxy - Ethyl semicarbazide) are treated with 250 cm3 of thionyl chloride.
There is evolution of gas, the red precipitate quickly turning yellow. It is left to stand for 12 hours at room temperature, then filtered and washed several times with dry ether. 44.7 g of N- (5-nitro-2 furyl) acrylal-3-amino-2-imino-oxazolidine hydrochloride with a melting point of 229 ° C. are obtained (with decomposition).
The hydrochloride is converted into the free base by dissolving it in cold water, clarifying the solution and then bringing it to a pH of about 9 with soda solution. The orange-colored, voluminous precipitate of the free base is filtered off, washed with water and dried thoroughly. After recrystallization from absolute ethanol, the compound melts at 182 ° C; Yield 32.3g.
The crude N- (5-nitro-2-furyl) -acrylal-3-amino-2-imino-oxazolidine can be converted into the corresponding oxazolidone by heating with dilute acid. Melting point 270 C (with decomposition).