CH335669A - Verfahren zur Herstellung von Hydrazinoverbindungen der 5-Nitro-furan-Reihe - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     Hydrazinoverbindungen    der     5-Nitro-furan-Reihe       Es wurde gefunden, dass die bislang noch nicht beschriebenen     Hydrazinoverbindungen    der     5-Nitro-          furan-Reihe    der Formel  
EMI0001.0007     
    in welcher A den Rest eines     3-Amino-2-imino-          oxazolidins,    R     Wasesrstoff    oder einen     Methylrest     und n = 0 oder 1 bedeuten, eine ausgezeichnete ent  wicklungshemmende bzw. abtötende Wirkung gegen  über Mikroorganismen besitzen.

   Hinsichtlich man  cher Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier,  die bislang erfolgreich nicht angegangen werden  konnten, stellen sie die ersten wirksamen Chemo  therapeutika vor, so bei dem durch     Salmonella        thy-          phosa    verursachten Typhus und bei der auf dem  Wachstum von     Salmonella        cholerae        suis    beruhenden  Schweinecholera und menschlichen     Gastroenteritis.     



  Die neuen Verbindungen sind oral     vollwirksam     und sowohl für die     curative    als auch prophylaktische  Behandlung geeignet. Sie besitzen nicht nur eine  erhebliche Bedeutung in der     Humantherapie,        sondern     auch in der Veterinärmedizin; oft beobachtet man  auch eine günstige     Beeinflussung    des Wachstums    der mit ihnen behandelten Tiere. Die Darreichung  kann in Form von     Tabletten,    Kapseln, Pulvern und  Suspensionen erfolgen; in der     Veterinärmedizin    kön  nen sie ohne weiteres mit dem Futter oder dem  Trinkwasser gegeben werden.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen     Imino-oxazoli-          dine    sind nicht nur     wertvolle    Chemotherapeutika  per se, sie stellen auch wichtige Zwischenprodukte  zur Herstellung der therapeutisch wertvollen     N-(5-          Nitro-2-furylacyliden)-3-amino-2-oxazolidone    dar,  indem die     Imino-oxazolidine    durch     einfache    Hydro  lyse in die entsprechende     Oxazolidone    übergeführt  werden können.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der neuen     Hydrazinoverbindungen    der     5-Nitro-furan-          Reihe    ist dadurch gekennzeichnet, dass man 5-     Nitro-          2-furyl-    bzw.     5-Nitro-2-furfuryliden-semicarbazone     der Formel  
EMI0001.0040     
    in welcher B einen     Alkanol-(2)-Rest    bedeutet,     cyclisiert.       Die     Cyclisierung    wird     zweckmässigerweise    unter  Verwendung eines Kondensationsmittels, z. B.     Thio-          nylchlorid,    durchgeführt.

      Durch     Verseifung    der     Cyclisierungsprodukte     kann man daraus die entsprechenden     2-Oxazolidone     erhalten.    
EMI0002.0001     
    In einem     22-Liter-Dreihalskolben,    der mit einem       Rückflusskühler,        Rührer    und Thermometer versehen  ist, werden 2,32 kg     5-Nitro-2-furfuryl-aldehyd-2-(2-          oxy-äthyl)-semicarbazon    und 7 Liter getrocknetes  Benzol vorgelegt. Unter gutem Rühren wird zu dieser  Suspension     eine    Lösung von 4,9 kg     Thionylchlorid     in 5 Liter Benzol hinzugefügt; wobei so erwärmt  wird, dass die Temperatur 40-45  C beträgt.

   Nach  dem die heftige Gasentwicklung nachgelassen hat,  wird die Suspension eine Stunde auf 55-65  C     er-          hitzt.    Anschliessend wird das Reaktionsgemisch ge  kühlt und der Niederschlag abgesaugt. Die Aus  beute an     N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-          imino-oxazolidin-hydrochlorid    beträgt 2,40 kg (96      /o,);     Schmelzpunkt 190 C. Das erhaltene Produkt wird  in die freie Base übergeführt, indem es     in    mög  lichst wenig Wasser gelöst und nach Filtration mit  einer kalten 10     1/oigen        Sodalösung    versetzt wird.

   Die  freie Base kann zur weiteren Reinigung aus Äthanol  umkristallisiert werden; Schmelzpunkt 170-171  C.  



  Das erfindungsgemäss erhaltene     N-(5-Nitro-fur-          furyliden)-3-amino-2-imino-oxazolidin    kann wie folgt  in ein     Salz    übergeführt werden: Es wird in einer  möglichst geringen Menge siedendem Methanol ge  löst und     mit    einem geringen     LTberschuss    an     konz.     Schwefelsäure versetzt. Beim Kühlen kristallisiert das  saure Sulfat aus; es schmilzt bei 203  C unter Zer  setzung.

   Analog hierzu wird bei der Behandlung  der freien Base in heissem Methanol mit einem     L7ber-          schuss    von     fl-Naphthalinsulfonsäure    das neutrale  Salz erhalten, das bei 222-224  C unter Zersetzung  schmilzt.  



  Das     N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-imino-          oxazolidin-hydrochlorid    lässt sich in das entspre  chende     2-Oxazolidon    überführen, indem man es mit    kalter, salpetriger Säure oder heissem Wasser oder  verdünnter Säure behandelt. Schmelzpunkt des     Ox-          alidons:    253-256  C.

    
EMI0002.0031     
         1-Hydrazino-2-propanol    (erhalten durch Um  setzung eines Gemisches von 250 g     Hydrazinhydrat     und 40g     NaOH    mit 94,5 g     1-Chlor-2-propanol    bei  einer Temperatur von 95  C) wird mittels     Kalium-          cyanat    in üblicher Weise in     2-(2-Oxy-propyl)-semi-          carbazid    übergeführt. Durch Umsetzung mit     5-Nitro-          furfurol    erhält man das     5-Nitro-2-furfurylaldehyd-2-          (2-oxy-propyl)-semicarbazon    vom Schmelzpunkt 195  bis 196  C.  



  Zur Durchführung des erfindungsgemässen Ver  fahrens werden 20 g dieses     Semicarbazons    unter  Kühlung im Eisbad zu 63,6     cm-'        Thionylchlorid     gegeben. Die Temperatur steigt auf 40  C, und es  tritt Gasentwicklung ein. Wenn die heftige Reak  tion nachgelassen hat, wird die Mischung noch  45 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen.  Die dunkelbraune Lösung wird dann in 500     cmj     Äther gegossen, wobei die gummiartigen Kristalle  des rohen     N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-          methyl-2-imino-oxazolidin-hydrochlorids    ausfallen.

    Dieses wird in die freie Base übergeführt, indem  es in möglichst     wenig    Wasser gelöst wird, sodann  die Lösung mit     Sodalösung    schwach alkalisch ge  macht und der Niederschlag     abfiltriert    wird. Der  trockene Niederschlag wird aus Nitromethan um  kristallisiert; Schmelzpunkt 170-173 C.  



  Das rohe     N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-5-          methyl-2-imino-oxazolidin-hydrochlorid    ist zur über  führung in das     Oxazolidon    geeignet. Schmelzpunkt  des     Oxazolidons    252-254  C.  
EMI0002.0057     
         1-Hydrazino-2-hexanol    (hergestellt durch Umset  zung eines Gemisches von 42 g     Hydrazinhydrat    und  8 g     NaOH    mit 30 g     1-Brom-2-hexanol    bei einer    Temperatur von 95  C) wird mit     Kaliumcyanat    in  das     2-(2-Oxy-hexyl)-semicarbazid    übergeführt.

   Zu  dieser Lösung     wird        5-Nitro-2-furfurylaldehyd    hin-      zugefügt; man erhält     5-Nitro-2-furfurylaldehyd-2-(2-          oxy-hexyl)-semicarbazon    vom Schmelzpunkt 131 bis  132  C.  



  10 g dieser Verbindung werden zur     Durchfüh-          s        rung    des erfindungsgemässen Verfahrens zu einem  Überschuss von     Thionylchlorid    hinzugefügt. Nach  Zugabe von Äther zu der Lösung erhält man     einen     Niederschlag (5 g), welcher in absolutem Alkohol,    der 10 Olle Äther enthält, gelöst wird. Man behandelt  mit Tierkohle und fällt mit absolutem Äther aus;  Schmelzpunkt 139-140  C.  



  Durch Erhitzen von     N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-          3-amino-    5     -n-butyl-    2     -imino-oxazolidin-        hydrochlorid     in Wasser lässt sich das     N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-          3-amino-5-n-butyl-2-oxazolidon    erhalten; Schmelz  punkt 194  C.

    
EMI0003.0015     
         2-(1-Methyl-2-oxy-äthyl)-semicarbazid    (erhalten  durch Behandlung von     2-Hydrazino-l-propanol    mit       Kaliumeyanat)    wird mit     5-Nitro-furfurol    zum 5-Ni       tro-2-furfurylaldehyd-2-(1-methyl-2-oxy-äthyl)-semi-          carbazon    umgesetzt. Der Schmelzpunkt dieses     Semi-          carbazons    liegt bei 204-205  C.  



  5     cm-'        Thionylchlorid    werden zur Durchführung  des erfindungsgemässen Verfahrens mit 0,6 g     5-          Nitro-    2     -furfurylaldehyd-    2     -(1-methyl    - 2 -     oxy    - äthyl)-         semicarbazon    versetzt, wobei Gasentwicklung statt  findet und die Farbe der Lösung hellgelb wird.

   Das  so erhaltene     N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-4-          methyl-2-imino-oxazolidin-hydrochlorid        schmilzt    bei       202-203         C;        Ausbeute        94        %.     



  Durch     Erhitzen    einer Lösung dieser Verbindung  in Wasser lässt sich     N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-          amino    - 4 -     methyl    - 2 -     oxazolidon    vom Schmelzpunkt  199-200  C gewinnen.  
EMI0003.0045     
    57 g     ss-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein-2-(2-oxy-äthyl)-          semicarbazon    vom Schmelzpunkt 209-210  C (her  gestellt aus     5-Nitro-2-furyl-aerolein    und     2-Oxy-          äthylsemicarbazid)    werden mit 250     cm3        Thionyl-          chlorid    behandelt.

   Es findet Gasentwicklung statt,  wobei der rote Niederschlag schnell gelb wird. Man  lässt 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, fil  triert dann ab und wäscht mehrere Male mit     trok-          kenem    Äther. Man erhält 44,7 g N-(5-Nitro-2       furyl)-acrylal-3-amino-2-imino-oxazolidin-hydrochlo-          rid    vom Schmelzpunkt 229  C (unter Zersetzung).

    Das     Hydrochlorid    wird in die freie Base umgewan  delt, indem man es in kaltem Wasser löst, die Lö-         sung        klärt    und     dann    mit     Sodalösung    auf einen     pH-          Wert    von etwa 9 bringt. Der orangefarbene, volumi  nöse Niederschlag der freien Base wird     abfiltriert,     mit Wasser gewaschen und gut getrocknet. Nach  dem     Umkristallisieren    aus absolutem     Äthanol     schmilzt die Verbindung bei l82  C; Ausbeute  32,3 g.  



  Das rohe     N-(5-Nitro-2-furyl)-acrylal-3-amino-2-          imino-oxazolidin    kann durch Erhitzen mit verdünn  ter Säure in das entsprechende     Oxazolidon    umge  wandelt werden. Schmelzpunkt 270 C (unter Zer  setzung).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Hydrazinoverbindungen der 5-Nitro-furan-Reihe der Formel EMI0003.0074 in welcher A den Rest eines 3-Amino-2-imino-ox- azolidins, R Wasserstoff oder einen Methylrest be deuten und n = 0 oder 1 ist, dadurch gekenn- zeichnet, dass man ein 5-Nitro-2-furyl- bzw.

   5-Nitro- 2-furfurvliden-semicarbazon der Formel EMI0004.0001 in welcher B einen Alkanol-(2)-Rest bedeutet, cycii- siert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Cyclisierungsprodukte in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.