CH335691A

CH335691A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von a-Amino-B-hydroxy-carbonsäuren

Info

Publication number: CH335691A
Authority: CH
Inventors: Balthasar Dr Hegedues
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1955-06-28
Filing date: 1955-06-28
Publication date: 1959-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von u-Amino-ss-hydroxy-carbonsäuren Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von a-Amino- ss-hydroxy-carbonsäuren der Formel
EMI0001.0007
in welcher R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine allenfalls monosubstituierte Phenylgruppe,

R Wasserstoff oder eine allenfalls monosubstituierte Aralkylgruppe und X eine hydrogenolytisch leicht abspaltbare Gruppe darstellen.

Die neuen Derivate sind kristallisierte Substan zen, die sich in Wasser nicht, in organischen Lö sungsmitteln mehr oder weniger leicht lösen. Sie stel len wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von antibiotisch wirksamen Stoffen dar: So kann man sie z. B. durch Veresterung mit einer Säure, reduktive Aufspaltung der erhaltenen Ester und Cyclisierung der gebildeten Hydroxamsäuren mittels basischer Mittel in antibiotisch wirksame Aminoisoxazolidon- verbindungen überführen.

Besonders geeignet sind dazu Verbindungen der Formel I, in welcher R1 Wasserstoff, R eine Benzylgruppe und X eine Carbobenzyloxy- oder Carballyloxygruppe darstellt, denn sie lassen sich auf dem angegebenen Synthese weg in das sogenannte Cycloserin , ein vor kurzem bekanntgewordenes Antibioticum, überführen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate von a-Amino-ss-hydroxy-carbon- säuren der Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0027
mit Hydroxylamin bzw. einem allenfalls monosubsti tuierten Aralkyläther von Hydroxylamin der Formel H2N-OR in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels umsetzt.

Besonders geeignete Ausgangsverbindungen sind solche der Formel 1I, in welcher Ri Wasserstoff und X das Carbobenzyloxyradikal darstellt. Wertvoll sind auch Ausgangssäuren der Formel II, worin R, Me- thyl oder Phenyl und X das Carbobenzyloxyradikal bedeuten. Als hydrogenolytisch leicht abspaltbare Gruppe kann X neben der Carbobenzyloxygruppe mit Vorteil auch eine Carballyloxygruppe darstellen.

Die Umsetzung der Säure11 mit dem Hydroxyl- amin bzw. den O-Äthern des letzteren ist leicht exo- therm. Es ist deshalb zweckmässig, das Reaktionsge misch zu kühlen. Als wasserabspaltende Mittel ver wendet man mit Vorteil N,N'-disubstituierte Carbo- diimide in ungefähr molaren Mengen. Besonders ge eignet ist das N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid. Die Reaktion wird am besten in einem indifferenten Lö sungsmittel, wie z.

B. Tetrahydrofuran, Dimethyl- formamid oder Dioxan, ausgeführt.

Eine besonders zweckmässige Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man die Säure der Formel 1I mit dem Hydroxyl- amin bzw. dessen O-Äther in Tetrahydrofuran löst und dieses Gemisch unter mässiger Kühlung mit N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt. Nach Abfil- trieren des gebildeten N,N'-Dicyclohexyl-harnstoffes kann aus dem Filtrat das Reaktionsprodukt nach Abdampfen des Lösungsmittels sofort rein erhalten werden.

Beispiel 1 41 Gewichtsteile DL-1-Carbobenzyloxyamino-2- hydroxypropionsäure werden mit 21 Gewichtsteilen O-Benzyl-hydroxylamin in 300 Raumteilen Tetra- hydrofuran gelöst. Unter Eiskühlung und Rühren lässt man eine Lösung von 36 Gewichtsteilen N,N'- Dicyclohexyl-carbodiimid in 50 Raumteilen Tetra- hydrofuran innert 10-15 Minuten zutropfen. Man rührt 3 Stunden ohne Kühlung weiter, saugt vom gebildeten N,N'-Dicyclohexyl-harnstoff ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab.

Das Reak tionsprodukt bleibt als kristallisierter Rückstand zu rück. Nach Umlösen aus Methanol schmilzt der er haltene 1-Carbobenzyloxyamino-2-hydroxy-propion- hydroxamsäure-O-benzyläther bei 107-109 .

Beispiel 2 46,1 Gewichtsteile ölige DL-1-Carbobenzoxy- amino-2-hydroxy-buttersäure (hergestellt durch Car bobenzoxylierung der 1-Amino-2-hydroxy-butter- säure [Threonin] in sodaalkalischer Lösung;

zähes, hellgelbes Öl, das nicht kristallisiert) und 22,4 Ge wichtsteile O-Benzyl-hydroxylamin werden in 150 Raumteilen Tetrahydrofuran gelöst und unter Eis kühlung und Rühren 37,7 Gewichtsteile N,N'-Di- cyclohexyl-carbodiimid, in wenig Tetrahydrofuran gelöst, zugetropft. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch 2-3 Stunden bei Zimmertemperatur wei ter, nutscht vom gebildeten N,

N'-Dicyclohexyl-harn- stoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das zurückbleibende Öl wird in 200 bis 300 Raumteilen Äther gelöst und in Eiswasser gekühlt. Der gebildete DL-1-Carbobenzoxyamino-2- hydroxy - buttersäure - hydroxamsäure- O -benzyläther beginnt sich bald als gallertige Masse abzuscheiden.

Man lässt über Nacht im Eisschrank stehen, nutscht ab und reinigt durch Umkristallisieren aus 250 Raum teilen Toluol. Schmelzpunkt 92-95 . Beispiel 3 50 Gewichtsteile 1-Carbobenzyloxyamino-2-hy- droxy-2-phenyl-propionsäure (hergestellt durch Car- bobenzoxylierung der 1-Amino-2-hydroxy-2-phenyl- propionsäure [ss-Phenyl-serin] in sodaalkalischer Lö sung;

Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Te- trachlorkohlenstoff 94-96 ) und 19,5 Gewichtsteile O-Benzyl-hydroxylamin werden in 300 Raumteilen Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung und Rühren 32,7 Gewichtsteile N,N'-Cyclohexyl-carbo- diimid, mit wenig Tetrahydrofuran vermischt, zuge- tropft. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch 2-3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter,

nutscht vom gebildeten N,N'-Dicyclohexyl-harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der zurückbleibende kristallisierte Rückstand wird mit Äther angeteigt, genutscht und reichlich mit Äther und Petroläther gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Toluol schmilzt der 1-Carbobenzyloxyamino-2- hydroxy-2-phenyl-propion-hydroxamsäure -O -benzyl- äther bei 160-163 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von a-Amino-ss-hydroxy-carbonsäuren der Formel EMI0002.0079 in welcher R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls monosubstituierte Aralkylgruppe, R, Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine allenfalls monosubstituierte Phenylgruppe und X eine hydrogenolytisch leicht abspaltbare Gruppe darstellt, dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel EMI0002.0086 mit Hydroxylamin bzw.

einem allenfalls monosubsti tuierten Aralkyläther von Hydroxylamin der Formel H.=N-OR in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass X ein Carbobenzyloxyradikal dar stellt. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass von 1- Carbobenzyloxyamino-2-hydroxy-propionsäure aus gegangen wird. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass von 1- Carbobenzyloxyamino-2-hydroxy-buttersäure ausge gangen wird. 4.

Verfahren gemäss Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von 1- Carbobenzyloxyamino - 2 - hydroxy - 2 - phenyl -pro- pionsäure ausgeht. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserabspaltendes Mittel ein N,N'-disubsti- tuiertes Carbodiimid in annähernd molarer Menge verwendet. 6.

Verfahren gemäss Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserabspaltendes Mittel N,N'-Dicyelohe- xyl-carbodiimid verwendet und die Reaktion in Te- trahydrofuran unter Kühlung durchführt.