CH336068A - Verfahren zur Herstellung von Amiden von N-Alkyl-piperidin-monocarbonsäuren oder N-Alkyl-pyrrolidin-a-monocarbonsäuren - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von     Amiden    von     N-Alkyl-piperidin-monocarbonsäuren     oder     N-Alkyl-pyrrolidin-a-monocarbonsäuren       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren zur Herstellung von     Amiden    von     N-Alkyl-          piperidin-monocarbonsäuren    oder     N-Alkyl-pyrroli-          din-a-monocarbonsäuren    der Formeln:

    
EMI0001.0011     
    In diesen Formeln bedeuten R1 eine     Alkylgruppe,          R2    eine niedere     Alkylgruppe    oder ein     Chloratom,        R3     ein Wasserstoffatom, eine     Hydroxylgruppe,    eine  niedere     Alkylgruppe    oder eine     Alkoxygruppe    und       R4    ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine niedere       Alkylgruppe    oder eine     Alkoxygruppe.        Ferner    können       R@,    R3 und     R4    auch gleichzeitig Wasserstoff bedeu  ten.

   Verbindungen der obigen Formeln wurden bis  her in der Literatur nicht beschrieben.  



  Diese     Amide    haben sich als ausgezeichnete Lokal  anästhetika erwiesen, die im Verhältnis zu ihrer  Wirksamkeit eine sehr niedrige Toxizität besitzen.  



  Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen  durch Umsetzen eines Piperidin-monocarbonsäure-         halogenids    oder eines     Pyrrolidin-a-monocarbonsäure-          halogenids    oder eines ihrer Salze mit einem die Reste       R2,        R3    und R4 aufweisenden     Anilin    und     Alkylierung     des dem     heterocyclischen    Ring gehörigen Stickstoffes  dargestellt. Die Umsetzung mit Anilin wird vorzugs  weise in einem organischen Lösungsmittel und in  Gegenwart einer überschüssigen Menge des Anilins  durchgeführt.

   Bemerkenswert ist das Fehlen ver  wickelter Nebenreaktionen bei der anschliessenden       Alkylierung        mit    üblichen     Alkylierungsmitteln.     



  Die für die Umsetzung benötigten     Halogenide     der     Piperidinmonocarbonsäuren    und der     Pyrrolidin-          a-monocarbonsäure    werden zweckmässig hergestellt,  indem man die Säure oder deren Hydrochlorid in       Acetylchlorid        dispergiert    und in die Suspension       Phosphorpentachlorid    einträgt.

   Nach Filtrieren und  Waschen mit einem wasserfreien Lösungsmittel ist  das     Halogenid    verwendungsbereit, wobei man es  wiederum     in    einem geeigneten Lösungsmittel     disper-          giert,    oder es kann     im    Vakuum getrocknet und ge  lagert werden.  



  Für therapeutische Zwecke verwendet man diese       Amide    am besten in Form ihrer Salzverbindungen  mit organischen oder anorganischen Säuren, vor  zugsweise als     Hydrochloride.       <I>Beispiel 1</I>    170 Gewichtsteile     Prolylchlorid-hydrochlorid    wer  den in 1000     Teilen    Aceton suspendiert und sodann  mit 350 Teilen     2-Chlor-6-methyl-anilin    versetzt. Die  Zugabe erfolgt rasch, und es findet eine nahezu voll  ständige Auflösung statt.

   Das Reaktionsgemisch wird  rund     x%    Stunde lang gekocht, wobei das Hydrochlo  rid von     Prolyl-2-chlor-6-methyl-anilid    zu kristallisie  ren     beginnt.    Nach dem Abkühlen wird der Nieder-      schlag     abfiltriert    und mit Aceton gewaschen. Zur  weiteren Reinigung wird der Niederschlag in Wasser  aufgenommen, das     pH    auf etwa 5,5 eingestellt und  die Lösung mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.  Äther, extrahiert, um das begleitende     2-Chlor-6-          methyl-anilin    aus der Lösung zu entfernen.

   Nach  dem Abtrennen des Lösungsmittels wird die ver  bleibende     wässrige    Lösung mit Aktivkohle behandelt  und das Produkt mit     Alkali        gefällt.    Die Fällung  wird     abfiltriert    und im Vakuum getrocknet. 10 Ge  wichtsteile des     nunmehr    reinen     Prolyl-2-chlor-6-me-          thyl-anüids    werden in 2     Volumteilen        n-Butanol    ge  löst.

   Diese Lösung wird mit 5 Gewichtsteilen     Ka-          liumcarbonat    und 5 Teilen     n-Butylbromid    versetzt,  worauf das Reaktionsgemisch während 12 Stunden  am     Rückfluss    gekocht und gerührt wird. Die Lösung  wird durch Filtration vom     Kaliumbromid    getrennt  und zur Trockene eingedampft.

   Der     Eindampfungs-          rückstand    wird in verdünnter Salzsäure aufgenom  men, mit Aktivkohle behandelt und mit Alkali erneut       gefällt.    Das     ausfallende        N-n-Butyl-prolyl-2-chlor-6-          methyl-anilid    ist     kristallin    und nach dem Filtrieren,  Waschen und Trocknen genügend rein, um zur Dar  stellung der Salze zu dienen.    <I>Beispiel 2</I>    Analog wie im Beispiel 1 werden 184 Gewichts  teile des Hydrochlorids von     Pipecolinsäurechlorid     mit 363 Teilen     2,6-Dimethyl-anilin    umgesetzt.

   Man  erhält     Pipecolinsäure-2,6-dimethyl-anilid.    Man ver  setzt 10 Teile dieses Produktes mit 20 Teilen     Di-          äthylsulfat    und hält die Mischung während 3 Stunden  auf einem Dampfbad. Nach Abkühlen auf Zimmer  temperatur werden 40     Teile    Wasser hinzugefügt, und  das überschüssige     Diäthylsulfat    wird mit     Hilfe    eines  geeigneten     Lösungsmittels,    z. B. Äther, extrahiert.  Die von Lösungsmittel und     Diäthylsulfat    befreite  Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und mit Al  kali gefällt.

   Das ausfallende     N-Äthyl-pipecolinsäure-          2,6-dimethyl-anüid    ist kristallin. Der Niederschlag  wird     abfiltriert,    gewaschen und getrocknet.    <I>Beispiel 3</I>    10 Gewichtsteile     Pipecolinsäure-2,6-dimethyl-          anilid,    das     wie    im Beispiel 2 dargestellt wurde, wer  den in 20     Volumteilen    Methanol gelöst, und in die  Lösung werden 10 Gewichtsteile     Dimethylsulfat    ein  getragen.

   Diese Lösung wird sodann     während    10  Standen am     Rückfluss    gekocht, worauf     das    Methanol  im Vakuum     abdestilliert    wird. Der Rückstand wird  in 40 Teilen Wasser aufgenommen und mit Alkali  gefällt. Die ausgefällte Base, welche anfänglich dazu  neigt, sich als Öl abzuscheiden, das später kristalli  siert, wird     abfiltriert    und gewaschen. Ohne vorheri  ges     Trocknen    wird dieselbe in verdünnter     Salzsäure     gelöst, mit Aktivkohle behandelt, erneut gefällt, fil  triert und gewaschen.

   Auf diese Weise erhält man  kristallines     N-Methyl-pipecolinsäure-2,6-dimethyl-          anilid.       <I>Beispiel 4</I>  10 Gewichtsteile     Pipecolinsäure-2,6-dimethyl-ani-          lid,    das wie im Beispiel 2 hergestellt wurde, werden in  60 Teilen     Toluol    gelöst, worauf 6,4 Teile     Cyclopen-          tylbromid    und 5 Teile     Kaliumcarbonat    zugesetzt  werden.

   Nach 10stündigem Kochen am     Rückfluss     unter ständigem Rühren wird die Lösung     filtriert     und zur Trockene     eingedampft.    Der Rückstand wird  in verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Aktiv  kohle behandelt und mit Alkali     gefällt,    wobei man       N-Cyclopentyl-pipecolinsäure-2,6-dimethyl-anilid    in  kristalliner Form erhält.

      <I>Beispiel 5</I>    Entsprechend wie im Beispiel 1 werden 184 Ge  wichtsteile Hydrochlorid von     Pipecolinsäurechlorid     mit 579 Teilen     2,6-Dimethyl-4-n-butoxy-anilin    um  gesetzt, wobei man     Pipecolinsäure-2,6-dimethyl-4-n-          butoxy-anilid    erhält. 10 Teile davon werden in 20       Volumteilen    Methylalkohol gelöst. In diese Lösung  werden 4,2 Gewichtsteile     Dimethylsulfat    und 4 Teile       Kaliumcarbonat    eingetragen. Die Mischung wird  während 10 Stunden unter Rühren am     Rückfluss    ge  kocht, abgekühlt, filtriert und zur Trockene einge  dampft.

   Nach Aufnehmen des Rückstandes in ver  dünnter Salzsäure, Behandeln mit Aktivkohle und  erneutem Ausfällen mit Alkali erhält man     N-Methyl-          pipecolinsäure-2,6-dimethyl-4-n-butoxy-anilid.       <I>Beispiel 6</I>    Entsprechend wie im     Beispiel    1 werden 184 Ge  wichtsteile Hydrochlorid von     Nipecotinsäurechlorid          mit    263 Teilen     2-Äthyl-anilin    umgesetzt, wobei man       Nipecotinsäure-2-äthyl-anilid    erhält. 10 Teile davon  werden in 20     Volumteilen        Isopropylalkohol    gelöst.

    In diese Lösung werden 5,3 Gewichtsteile     Isopropyl-          bromid    und 5 Teile     Kaliumcarbonat    eingetragen.  Die Mischung wird während 12 Stunden unter Rüh  ren am     Rückfluss    gekocht, filtriert und zur Trockene  eingedampft. Nach Auflösen des Rückstandes in ver  dünnter Salzsäure und erneutem     Ausfällen    mit Al  kali     erhält    man     N-Isopropyl-nipecotinsäure-2-äthyl-          anilid    als freie Base.

      <I>Beispiel 7</I>    Entsprechend wie im Beispiel 1 werden 184 Ge  wichtsteile Hydrochlorid von     Nipecotinsäurechlorid     mit     2,6-Dimethyl-4-oxy-anfin    umgesetzt; dabei er  hält man     Nipecotinsäure-2,6-dimethyl-4-oxy-anilid.     10 Teile davon werden in 60 Teilen     Toluol    gelöst,  und in die Lösung werden 6,6 Teile     Cyclohexylbro-          mid    und 5 Teile     Kaliumcarbonat    eingetragen. Nach       10stündigem    Kochen am     Rückfluss    unter Rühren  wird die Lösung abgekühlt, filtriert und eingedampft.

    Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufge  nommen, mit     Aktivkohle    behandelt und mit Alkali       erneut        gefällt.    Man erhält     N-Cyclohexyl-nipecotin-          säure-2,6-dimethyl-4-oxy-anilid    in     kristalliner    Form.

        <I>Beispiel 8</I>  Entsprechend wie im Beispiel 1 werden 184 Ge  wichtsteile Hydrochlorid von     Isonipecotinsäurechlo-          rid    mit 279 Teilen Anilin zu     Isonipecotinsäureanilid     umgesetzt. 10 Teile davon werden in 20     Volumteilen     Methanol gelöst, und mit 6,2 Gewichtsteilen     Dime-          thylsulfat    und 5,5 Teilen     Kaliumcarbonat    versetzt.  Die Mischung wird während 10 Stunden unter Rüh  ren am     Rückfluss    gekocht, abgekühlt, filtriert und  eingedampft.

   Nach Aufnehmen in verdünnter Salz  säure, Behandeln mit Aktivkohle und erneutem  Fällen mit Alkali erhält man     N-Methyl-isonipecotin-          säureanilid    in kristalliner Form.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Amiden von N- Alkyl-piperidin-monocarbonsäure oder N-Alkyl-pyr- rolidin-a-monocarbonsäuren der Formeln:

   EMI0003.0017 wo R1 eine Alkylgruppe, R2 eine niedere Alkyl- gruppe oder ein Chloratom, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, ein Chloratom oder eine Alk oxygruppe, oder R2, R3 und R4 gleichzeitig Wasser stoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein Piperidinmonocarbonsäurehalogenid oder ein Pyrrolidin-a-monocarbonsäurehalogenid mit einem Anilin, das die Reste R2, R3 und R4 aufweist, um setzt, und dass man darauf den dem heterocyclischen Ring gehörigen Stickstoff alkyliert. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Hydrochlorid von Pro- lylchlorid mit 2-Chlor-6-methyl-anilin zu Prolyl-2- chlor-6-methyl-anüid umsetzt, welches man sodann mit n-Butylbromid zu N-n-Butyl-prolyl-2-chlor-6- methyl-anilid umsetzt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Hydrochlorid von Pipe- colinsäurechlorid mit 2,6-Dimethyl-anilin zu Pipe- colinsäure-2,6-dimethyl-anilid umsetzt, welches man sodann mit Diäthylsulfat zu N-Äthyl-pipecolinsäure- 2,6-dimethyl-anilid umsetzt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Pipe- colinsäure-2,6-dirnethyl-anüid mit Dimethylsulfat zu N-Methyl-pipecolinsäure-2,6-dimethyl-anilid umsetzt. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Pipe- coasäure-2,6-dimethyl-anilid mit Cyclopentylbro- mid zu N-Cyclopentyl-pipecolinsäure-2,6-dimethyl- anilid umsetzt. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Hydrochlorid von Pipe- colinsäurechlorid mit 2,6-Dimethyl-5-n-butoxy-anilin zu Pipecolinsäure-2,6-dimethyl-4-n-butoxy-anilid um setzt, welches man dann mit Dimethylsulfat zu N- Methyl-pipecolinsäure-2,6-dimethyl-4-n-butoxy-anilid umsetzt. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Hydrochlorid von Nipe- cotinsäurechlorid mit 2-Äthyl-anilin zu Nipecolin- säure-2-äthyl-anüid umsetzt, welches man dann mit Isopropylbromid zu N-Isopropyl-nipecotinsäure-2- äthyl-anilid umsetzt. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Hydrochlorid von Nipe- cotinsäure-chlorid mit 2,6-Dimethyl-4-oxy-anilin zu Nipecotinsäure-2,6-dimethyl-4-oxy-anilid umsetzt, welches man dann mit Cyclohexylbromid zu N-Cy- clohexyl-nipecotinsäure-2,6 - dimethyl- 4-oxy- anilid umsetzt. B.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Hydrochlorid von Iso- nipecotinsäurechlorid mit Anilin zu Isonipecotin- säureanilid umsetzt, welches man dann mit Dimethyl- sulfat zu N-Methyl-isonipecotinsäureanilid umsetzt.