Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-piperidin-monocarbonsäureaniliden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Piperidin-mono- carbonsäureaniliden der Formel:
EMI0001.0005
In der Formel bedeutet R1 eine Alkylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe oder ein Chloratom, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine nie dere Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe, und R4 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe. Ferner kön nen R.",
R3 und R4 auch gleichzeitig Wasserstoff bedeuten. Verbindungen der oben erwähnten Formel wurden bisher in der Literatur nicht beschrieben.
Die genannten Amide erwiesen sich als ausge zeichnete Lokalanästhetika mit im Verhältnis zu ihrer Wirksamkeit niedriger Toxizität.
Erfindungsgemäss werden die genannten Verbin dungen durch Hydrierung der entsprechenden Pyri- din-carbonsäureanilide und Alkylierung des ring gebundenen Stickstoffes hergestellt. Die Ausgangs stoffe werden ihrerseits zweckmässig hergestellt, indem man ein Pyridin-monocarbonsäurehalogenid in der üblichen Weise mit einem Anilin, vorzugs weise in einem organischen Lösungsmittel, umsetzt. Das derart erhaltene Anilin wird vorteilhaft kata lytisch hydriert, worauf der ringgebundene Stick stoff alkyliert wird. Die Hydrierung kann mittels ge wöhnlichen Hydrierungskatalysatoren in wässriger Lösung an einem Salz, z.
B. dem Hydrochlorid, oder in einem organischen Lösungsmittel am freien Amid durchgeführt werden. Die Reaktion verläuft am besten in alkoholischer Lösung in Gegenwart von 2 Mol Essigsäure oder in Eisessig allein, unter Ver wendung von Platinmohr als Katalysator. Die Hy drierung findet alsdann leicht bei 2-5 Atmosphä ren und einer Temperatur von 50-80 C statt.
Nach Beendigung der Hydrierung kann der Kataly sator abgesaugt werden, und sodann wird bei Ver wendung von Alkohol als Lösungsmittel NaOH in Form einer 40-50 /o-igen wässrigen Lösung in sol cher Menge zugesetzt, welche der verwendeten Essigsäure äquivalent ist. Durch Hinzufügen eines gleichen Volumens Äther erhält man eine vollstän dige Ausfällung des Natriumacetats. Nach dem Ab filtrieren des Acetats und Eindampfen zur Trockene erhält man das hydrierte Amid in nahezu völlig reiner Form.
Bei der Verwendung von Eisessig als Lösungsmittel setzt man eine dem Anilid äquiva lente Menge konzentrierte Salzsäure zu und ver dampft zur Trockene. Das erhaltene Hydrochlorid wird sodann in Wasser aufgenommen und mit Alkali ausgefällt.
Die Alkylierung des ringgebundenen Stickstoffes lässt sich sehr leicht mit Hilfe der üblichen Alkylie- r ungsmittel durchführen. Bemerkenswert ist dabei das Fehlen komplizierter Nebenreaktionen. Die Äthylierung kann beispielsweise erfolgen, indem man während 1/4 bis 3 Stunden mit überschüssigem Diäthylsulfat auf rund 100 C erhitzt.
Das alkylierte Produkt wird sodann mit Äther, Benzol oder einem andern geeigneten Lösungsmittel in Form eines äthylschwefelsauren Salzes ausgefällt, die Lösung wird abdekantiert, und das Produkt wird anschlie ssend in Wasser aufgenommen und mittels Aktiv- kohle gereinigt. Die freie Base wird durch Zusatz von Alkali extrahiert. Nach dem Abfiltrieren oder Extrahieren und Eindampfen zur Trockene ist das Produkt rein genug, um zur Darstellung von Salzen zu dienen.
Die Alkylierung kann ferner leicht mittels andern Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden oder Ameisensäure und Formalin, durchgeführt wer den.
Für therapeutische Zwecke verwendet man zweckmässig die Salzverbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren. Als am besten geeignet erwiesen sich dabei die Hydrochloride.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 141,5 Gewichtsteilen Picolin- säurechlorid in 500 Gewichtsteilen Toluol, die durch Umsetzen einer Suspension von picolinsaurem Na trium in Toluol mit Phosphorpentaeldorid und an schliessendem Filtrieren der Lösung erhalten wurde, wird unter kräftigem Rühren mit 180 Gewichtsteilen, 2,6-Dimethyl-anilin versetzt. Die Temperatur kann bis auf 80 C steigen, worauf man die Flüssigkeit kühlt.
Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird die Temperatur während einer Stunde auf 80G C gehalten, worauf zweimal mit 10 o/oiger Salzsäure, das erste Mal mit 400 Gewichtsteilen und das zweite Mal mit 100 Gewichtsteilen, extrahiert wird. Die salzsaure Lösung wird sodann mit Aktivkohle be handelt und mit Alkali bis zum PH-Wert 2,5 aus gefällt; bei diesem Punkt fällt das Picolinsäure-2,6- dimethyl-anilid in kristalliner Form aus, während; das überschüssige 2,6-Dimethyl-anilin in Lösung bleibt.
Nach dem Abfiltrieren und Trocknen wird das Picolinsäure-2,6-dimethyl-anilid zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens in 700 Gewichts teilen Eisessig aufgenommen. Die Lösung wird so dann mittels Wasserstoffgas in Gegenwart von 4-5 Gewichtsteilen Platinoxyd bei 5 Atmosphären und 80 C hydriert, bis die berechnete Menge Wasser stoffgas aufgenommen wurde. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abgesaugt, worauf das Filtrat mit 100 Gewichtsteilen konzentrierter Salzsäure ver mischt und im Vakuum zur Trockene eingedampft wird. Der Eindampfungsrückstand wird in 1000 Ge wichtsteilen Wasser gelöst und mit Aktivkohle be handelt, bis der pH-Wert auf rund 5,5 eingestellt ist.
Durch vorsichtiges Hinzufügen von Alkali er hält man einen kristallinen Niederschlag von Pipe- colinsäure-2,6-dimethyl-anilid; dieses Anilid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 10 Gewichtsteile Pipecolinsäure-2,6-dimethyl-anilid werden mit 20 Gewichtsteilen Diäthylsulfat versetzt und während 3 Stunden auf 90-100 C erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden 200 Volumteile Äther zugesetzt und nach kräftigem Rühren während 5 bis 10 Minuten abdekantiert. Diese Prozedur wird mit weiteren 100 Volumteilen Äther wiederholt; sodann wird die als dickes, kristallhaltiges Öl ausgefallene Substanz in Wasser aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und mit Alkali gefällt. Bei vorsichtiger Ausfällung erhält man N-Äthyl-pipecolinsäure-2,6- dimethyl-anilid in kristalliner Form.
<I>Beispiel</I> 10 Gewichtsteile Pipecolinsäure-2,6-dimethyl- anilid, das gleich wie im Beispiel 1 hergestellt wurde, werden in 20 Volumteilen Methanol gelöst und mit 5 Gewichtsteilen Kaliumkarbonat und 5,2 Ge wichtsteilen Dimethylsulfat vermischt. Nach Kochen am Rückfluss während 6 Stunden und unter Rühren wird die Lösung filtriert und zur Trockene einge dampft.
Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und mit Alkali gefällt, worauf man N-Methyl-pipecolinsäure- 2,6-dimethyl-anilid in kristalliner Form erhält.
<I>Beispiel 3</I> 178 Gewichtsteile Nicotinsäurechlorid - hydro- chlorid werden in 500 Gewichtsteilen trockenem Benzol suspendiert, und 141,5 Gewichtsteile 2-Chlor-6-methyl-anilin unter den gleichen Bedin gungen wie im Beispiel 1 eingetragen. Nach Ab saugen, Waschen und Trocknen des gebildeten Hy- drochlorids von Nicotinsäure-2-chlor-6-methyl-anilid wird dasselbe in Wasser aufgenommen und mit Lauge bis zum pH 6 gefällt, worauf die in kristalliner Form ausfallende Base in beinahe quantitativer Aus beute abfiltriert werden kann.
Nach dem Trocknen wird die Base zur Durchführung des erfindungsge mässen Verfahrens in 550 Gewichtsteilen Alkohol gelöst, mit 120 Gewichtsteilen Essigsäure und 4-5 Gewichtsteilen Platinoxyd vermischt und darauf bei einem Wasserstoffgasdruck von 2-5 kg/cm2 und 50 C hydriert. Wenn kein Wasserstoffgas mehr auf genommen wird, filtriert man den Katalysator ab und vermischt das Filtrat mit 80 Gewichtsteilen einer 40-50 ohigen wässrigen Lösung von NaOH und 500 Gewichtsteilen Äther.
Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag von Natriumacetat abgesaugt und das Filtrat bis zur Kristallisation eingeengt oder direkt zur Trockene eingedampft. 10 Gewichtsteile des direkt zur Trockene eingedampften Rückstandes (oder des kristallisierten Produktes) werden mit 20 Gewichtsteilen Diäthylsulfat versetzt und während 30 Minuten auf 100 C erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur fügt man 40 Teile Wasser hinzu und extrahiert das überschüssige Diäthylsulfat mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Äther.
Die von Äther und Diäthylsulfat befreite Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und mit Alkali ge fällt, worauf N-Athyl-nipecotinsäure-2-chlor-6-me- thyl-anilid in kristalliner Form ausfällt. <I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von 141,5 Gewichtsteilen Isonico- tinsäurechlorid in 500 Gewichtsteilen trockenem Toluol wird unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 mit 121 Gewichtsteilen 2-Äthyl-anilin um gesetzt.
Beim weiteren Vorgehen und Hydrieren, gemäss Beispiel 3 erhält man Isonipecotinsäure-2- äthyl-anilid. 10 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in 20 Volumteilen n-Butylalkohol gelöst und, mit 5-Gewichtsteilen Kaliumcarbonat und 5,9 Ge wichtsteilen n-Butylbromid vermischt. Nach Kochen am Rückfluss während 10 Stunden unter Rühren wird die Lösung abgekühlt, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in ver dünnter Salzsäure aufgenommen, mit Aktivkohle be handelt und mit Alkali gefällt, worauf man N-n- Butyl-isonipecotinsäure-2-äthyl-anilid in kristalliner Form erhält.