Verfahren zur Herstellung von Tropin-Derivaten Es wurde gefunden, dass man zu Tropinen der Formel I
EMI0001.0005
worin Ri Wasserstoff oder eine höchstens drei Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe, R2 Wasserstoff oder einen höchstens drei Kohlenstoff atome enthaltenden Alkylrest oder eine Arylgruppe bedeuten, gelangen kann,
indem man einerseits die Ketogruppe von Nortropinonen der Formel II
EMI0001.0015
worin R1 obige Bedeutung besitzt, zur CHOH- Gruppe reduziert, und anderseits deren sekundäre Aminogruppe mit einem Aldehyd der Formel III R2CHO III reduktiv alkyliert.
Gegenstand früherer Patente (Schweizer Patente Nrn.304716 vom 31. 1. 1955, 315588 vom 3l.8. 1956 und 324191 vom 15.9. 1957) war die Her stellung von Tropinon-Derivaten, darunter solchen der Formel IV
EMI0001.0026
durch Kondensation von Succindialdehyd, Äpfel- säure-dialdehyd oder O-Alkyl-äpfelsäure-dialdehyden mit Acetondicarbonsäure und primären Aminen.
Auch die Reduktion dieser Tropinon-Derivate zu den entsprechenden Tropinen ist schon bekannt (Schweizer Patente Nrn.325296 vom 31. 10. 1957 und 326779 vom 31. 12. 1957).
Das erfindungsgemässe Verfahren wird- beispiels weise so ausgeführt, dass man ein Nortropinon der Formel 1I in Gegenwart eines Aldehyds der Formel III mit katalytisch erregtem Wasserstoff unter Nor maldruck oder erhöhtem Druck bei Zimmertem peratur oder erhöhter Temperatur behandelt und das erhaltene Tropin der Formel I nach bekannten Methoden isoliert.
Man kann auch in einer ersten Stufe das Nor- tropinon der Formel II am Stickstoff auf die ge nannte Art alkylieren und in einer zweiten Stufe das erhaltene N-Alkyl-nortropinon zum N-Alkyl- nortropin reduzieren.
Oder man kann das Nortro- pinon der Formel II mit katalytisch erregtem oder naseierendem Wasserstoff zum entsprechenden Nor- tropin reduzieren und dieses anschliessend durch reduktive Alkylierung der sekundären Aminogruppe mittels Wasserstoff und eines Monoaldehyds der Formel III in das gewünschte Endprodukt über führen.
3e nachdem, ob man hierbei in der ersten Verfahrensstufe katalytisch erregten oder nascieren- den Wasserstoff verwendet, entstehen Verbindungen der Tropin- resp. der Pseudotropin-Reihe.
Die verfahrensgemäss hergestellten Tropine sind basische Substanzen, die mit Säuren beständige, kristallisierte Salze und mit Alkylhalogeniden quar- täre Ammoniumverbindungen bilden. Sie dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Verbindungen, indem sie zum Bei- spiel nach dem Verfahren der Schweizer Patente Nrn.325296 vom 31. 10. 1957 und 326779 vom 31. 12. 1957 zu Tropeinen acyliert werden können.
Diese zeichnen sich durch starke spasmolytische, Scopolamin-Atropin-ähnliche Wirkung aus.
<I>Beispiel 1</I> Man versetzt eine Lösung von 36,5g Aceton- dicarbonsäure, 13,5g Ammoniumchlorid und 85 g Natriumacetat in 2500 cm3 Wasser mit der salzsauren Lösung von Succindialdehyd, hergestellt durch halb stündiges Erhitzen von 19,8 g 2,5-Diäthoxy-tetra- hydrofuran in 500 cm3 0,1-n.Salzsäure auf 70 bis 75 und stellt den pH der Mischung mit konzentrierter Salzsäure auf 4,0 ein.
Nach dreitägigem Stehen bei 20 bis 25 ist der pH der Mischung auf 4,8 ge stiegen. Man macht mit Kaliumcarbonat gegen Lack mus alkalisch und extrahiert mehrmals mit total 3000 cm3 Chloroform. Der Rückstand des im Va kuum eingedampften, über Natriumsulfat getrock neten Chloroformextraktes wird in 100 cm3 Äther aufgenommen und die ätherische Lösung über Ka- liumhydroxyd getrocknet. Man dekantiert ab und leitet in die Lösung einen trockenen Kohlendioxyd strom ein, worauf Nortropinon-carbamat auskristalli siert.
Nortropinon-pikrat: Zers. P. 178 bis 180 nach Umkristallisieren aus Aceton/Äther.
Man hydriert die Lösung von 1,1g Nortropinon und 10 cms n-Butanol in 25 cms abs. Methanol mit Raney-Nickel (hergestellt aus 4 g Nickel-Alu- minium-Legierung) im Autoklaven bei 45 und einem Anfangsdruck von 60 atü.
Nach 7 Stunden wird neuer Katalysator zugesetzt und die Hydrierung weitere 5 Stunden unter den gleichen Bedingungen fortgesetzt. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung hinterlässt nach dem Eindampfen im Vakuum einen Rückstand, der durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird. Aus der unter 0,6 mm Hg bei 96 bis 99 übergehenden Fraktion wird das N-Butyl- nortropin-hydrocblorid hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 201 bis 203 schmilzt.
<I>Beispiel 2</I> Man hydriert die Lösung von 1,1g Nortropinon und 10 cm- frisch destilliertem Benzaldehyd in 25 cm3 abs. Methanol mit Raney-Nickel (herge stellt aus 4 g Nickel-Aluminium-Legierung) im Auto klaven während 7 Stunden bei 45 und einem An fangsdruck von 60 atü. Die vom Katalysator ab filtrierte Lösung hinterlässt nach dem Eindampfen im Vakuum einen Rückstand, der durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird.
Die Fraktion mit dem Siedepunkt 140 bis 145 bei 0,02 mm Hg be steht aus N-Benzyl-nortropin, verunreinigt mit wenig N-Benzyl-nortropinon.
<I>Beispiel 3</I> Die Lösung von 1,4 g Nortropinon-earbamat in 25 cms abs. Methanol wird 10 Minuten auf 40 erwärmt und im Autoklaven in Gegenwart von Raney-Nickel während 5 Stunden bei 40 bis 45 und einem Anfangsdruck von 60 atü hydriert. Man dampft die vom Katalysator abfiltrierte Lösung im Vakuum zur Trockne ein, versetzt die Lösung des Rückstandes in wenig abs. Äthanol mit Äther und fällt das Nortropin-carbamat durch Einleiten von trockenem Kohlendioxyd aus. Smp. 159 bis 161 .
Das so erhaltene Nortropinon-carbamat zeigt in Mi schung mit Nortropin-carbamat, das durch Oxydation von Tropin mit Kaliumferricyanid oder Kaliumper manganat (Willstätter, Ber. 29, 1575 [1896], Perrine, J. Org. Chem. 16, 1303 [1951]) gewonnen war, keine Depression des Schmelzpunktes.
Man bläst in eine Lösung von 500 mg Nortro- pin in 25 cms abs. Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel (hergestellt aus 2 g Nickel-Aluminium- Legierung) mit Hilfe eines trockenen Stickstoffstroms Formaldehyd (aus 6 g Paraformaldehyd) unter Küh lung mit Trockeneis/Aceton ein. Anschliessend wird bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck wäh rend 19 Stunden mit Wasserstoff geschüttelt.
Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung hinterlässt beim Eindampfen im Vakuum einen Rückstand, der direkt in das Hydrochlorid übergeführt wird. Zers.P. 280 nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther. Es handelt sich um Tropinhydrochlorid, das in Mischung mit Tropin-hydrochlorid, hergestellt durch Reduk tion des Tropinon-Salzes, keine Depression des Schmelzpunktes zeigt.
<I>Beispiel 4</I> Man versetzt eine Lösung von 73 g Aceton- dicarbonsäure, 27g Ammoniumchlorid und 170 g krist. Natriumacetat in 5000 cm, Wasser mit der salzsauren Lösung von O-Methyl-äpfelsäure-dialde- hyd, hergestellt durch halbstündiges Erhitzen von 40,5 g 2,3,5-Trimethoxy-tetrahydrofuran in 1000 em3 0,1-n.Salzsäure auf 70 bis 75 , und stellt den pH der Mischung mit konzentrierter Salzsäure auf 4,0 ein.
Nach dreitägigem Stehen bei 20 bis 25 ist der p1, auf 4,7 gestiegen, und die Kohlendioxyd-Entwick- lung hat aufgehört. Man macht mit Kaliumcarbonat gegen Lackmus alkalisch, sättigt mit Kochsalz und extrahiert mit total 3000 cm3 Chloroform. Der Rückstand des im Vakuum eingedampften, über Natriumsulfat getrockneten Chloroformextraktes wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. 6- Methoxy-nortropinon siedet unter 0,02 mm Hg bei 102 bis 104 .
Pikrat: Zers.P. 200 bis 201 nach Umkristalli sieren aus Methanol.
Man hydriert die Lösung von 3,1 g 6-Methoxy- nortropinon in 20 cm3 abs. Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel während 5 Stunden bei 40 bis 45 unter einem Anfangsdruck von 60 atü. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in wenig Methanol und Äther aufgenommen. Man leitet in diese Lö sung trockenes Kohlendioxyd ein, wobei sich 6- Methoxy-nortropin-carbamat abscheidet, das nach zweimaliger Wiederholung dieser Operation bei 119 bis 121 schmilzt.
Man bläst in eine Lösung von 500 mg 6-Meth- oxy-nortropin in 25 cm3 abs. Methanol in Gegen wart von Raney-Nickel (hergestellt aus 2 g Nickel- Aluminium-Legierung) mit Hilfe eines trockenen Stickstoffstroms Formaldehyd (aus 6 g Paraformalde- hyd) unter Kühlung mit Trockeneis/Aceton ein. Anschliessend wird bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck während 24 Stunden mit Wasser stoff geschüttelt, wobei etwa 450 cm3 Wasserstoff aufgenommen werden.
Die vom Katalysator abfil- trierte Lösung hinterlässt beim Eindampfen im Va kuum einen öligen Rückstand, der durch Behan deln mit methanolischer Salzsäure in das 6-Meth- oxy-tropin-hydrochlorid übergeführt wird.
Schmelz punkt 204 bis 206 (Zers.) nach zweimaligem Um kristallisieren aus Methanol/Äther. Die Substanz ist identisch mit 6-Methoxy-tropin-hydrochlorid, herge stellt durch Reduktion von 6 - Methoxy - tropinon.- hydrochlorid und zeigt in Mischung damit keine Depression des Schmelzpunktes.
<I>Beispiel 5</I> Man versetzt eine Lösung von 73g Acetondi- carbonsäure, 27g Ammoniumchlorid und 170 g kristallisiertem Natriumacetat in 5000 cm3 Wasser mit der salzsauren Lösung von O-Äthyl-äpfelsäure- dialdehyd, hergestellt durch halbstündiges Erhitzen von 51 g 2,3,5-Triäthoxy-tetrahydrofuran in 1000 cm3 0,1-n.Salzsäure auf 70 bis 75 und stellt den pH der Mischung mit konzentrierter Salzsäure auf 4,0 ein.
Nach dreitägigem Stehen bei 20 bis 25 ist der PH der Mischung auf 4,9 gestiegen. Man macht mit Kaliumcarbonat gegen Lackmus alkalisch und extrahiert mit total 3000 cm3 Chloroform. Der Rückstand des im Vakuum eingedampften, über Natriumsulfat getrockneten Chloroformextraktes wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. 6-Äthoxy-nortropinon siedet unter 0,01 mm Hg zwi schen 95 und 105 .
6-Äthoxy-nortropinon-pikrat: Zers.P. 174-175 nach Umkristallisieren aus Methanol.
Man hydriert die Lösung von 9 g 6-Äthoxy- nortropinon in 50 cm3 abs. Äthanol in Gegenwart von Raney-Nickel während 5 Stunden bei 40 bis 45 unter einem Anfangsdruck von 60 atü. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Destillation im Hochvakuum gereinigt.
6-Äthoxy-nortropin siedet bei 0,02 mm Hg zwischen 100 und 120 .
Man bläst in eine Lösung von 500 mg 6- Äthoxy-nortropin in 25 cm3 abs. Äthanol in Gegen wart von Raney-Nickel (hergestellt aus 2 g Nickel- Aluminium-Legierung) mit Hilfe eines trockenen Stickstoffstroms Formaldehyd (aus 6 g Paraformalde- hyd) unter Kühlung mit Trockeneis/Aceton ein. An schliessend wird bei Zimmertemperatur unter Atmo- sphärendruck während 24 Stunden mit Wasserstoff geschüttelt, wobei etwa 350 cm3 Wasserstoff auf genommen werden.
Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung hinterlässt beim Eindampfen im Vakuum einen Rückstand, der in 20 cm3 abs. Äthanol auf genommen und durch Tierkohle filtriert wird. Aus dem Eindampfrückstand der Äthanollösung wird durch Behandeln mit Methylbromid direkt das kristallisierte 6-Äthoxy-tropin-brommethylat herge stellt.
Schmelzpunkt nach dreimaligem Umkristalli- sieren aus Äthanol 226 bis 227 (Zers.). Die Sub stanz ist identisch mit 6-Äthoxy-tropin-brommethylat, hergestellt aus 6-Äthoxy-tropinon durch Reduktion und anschliessende Quartärisierung und zeigt in Mi schung damit keine Depression des Schmelzpunktes.
<I>Beispiel 6</I> Man schüttelt die Lösung von 500 mg 6-Meth- oxy-nortropin (hergestellt durch katalytische Hy drierung von 6-Methoxy-nortropinon, wie in Bei spiel 4 beschrieben) und 5 g n-Butanol in 25 cm3 abs. Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel (hergestellt aus 2 g Nickel-Aluminium-Legierung) während 24 Stunden bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck mit Wasserstoff. Die vom Kataly sator abfiltrierte Lösung hinterlässt nach dem Ein dampfen im Vakuum einen Rückstand,
der durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird. N-Butyl- 6-methoxy-nortropin siedet unter 0,25 mm Hg bei 110 bis 115 . Durch Behandeln mit Methylbromid wurde N-Butyl - 6 - methoxy-nortropin-brommethylat hergestellt.
Schmelzpunkt 177 bis l78 (Zers.) nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther. Die Substanz ist identisch mit N-Butyl-6-methoxy-nortropin-brom- methylat, hergestellt aus N-Butyl-6-methoxy-nortro- pinon durch Reduktion und anschliessende Quartäri- sierung, und zeigt in Mischung damit keine Depres sion des Schmelzpunktes.
<I>Beispiel 7</I> Man schüttelt die Lösung von 500 mg 6-Meth- oxy-nortropin (hergestellt durch katalytische Hydrie rung von 6-Methoxy-nortropinon, wie in Beispiel 4 beschrieben) und 5 cms frisch destilliertes Benz aldehyd in 25 cm3 abs. Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel (hergestellt aus 2 g Nickel-Alu- minium-Legierung)
während 20 Stunden bei Zimmer temperatur und Atmosphärendruck mit Wasserstoff. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung hinterlässt nach dem Eindampfen im Vakuum einen Rück stand, der durch Destillation im Hochvakuum ge reinigt wird. N-Benzyl-6-methoxy-nortropin siedet unter 0,02 mm Hg bei 118 bis 133 .
<I>Beispiel 8</I> In die siedende Lösung von 4,1 g 6-Methoxy- nortropinon in 60 cms abs. Äthanol werden unter Rühren portionenweise 4 g Natrium eingetragen. Man destilliert hierauf das Reaktionsgemisch mit Wasserdampf und extrahiert den mit Kochsalz ge sättigten Rückstand mit total 400 cm3 Chloroform. Der Eindampfrückstand des über Natriumsulfat ge trockneten Chloroformextraktes wird im Hoch vakuum destilliert.
Siedepunkt des 6 - Methoxy- pseudo-nortropins 110 bis 120 unter 0,4 mm Hg.
Man bläst in die Lösung von 700 mg 6-Meth- oxy-pseudo-nortropin in 25 cm3 abs. Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel (bereitet aus 2 g Nickel- Aluminium-Legierung) mit Hilfe eines trockenen Stickstoffstroms Formaldehyd (aus 6 g Paraform- aldehyd) unter Kühlung mit Trockeneis/Aceton ein und schüttelt während 15 Stunden bei Zimmertem peratur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff,
wobei etwa 350 em3 Wasserstoff aufgenommen werden. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und aus dem Rück stand, nach Reinigung durch Destillation im Hoch vakuum, mit Methylbromid direkt das 6-Methoxy- pseudo-tropin-brommethylat hergestellt, das nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 271 bis 274 unter Zersetzung schmilzt und in Mischung mit 6-Methoxy-pseudo-tropin-brommethy- lat,
hergestellt aus 6-Methoxy-tropinon durch Re duktion mit Natrium und Äthanol und anschliessende Quartärisierung, keine Depression des Schmelzpunk tes zeigt.
<I>Beispiel 9</I> Man bläst in eine Lösung von 2,0 g Nortropinon in 100 cm3 abs. Methanol mit Hilfe eines trockenen Stickstoffstroms Formaldehyd (aus 24 g Paraform- aldehyd) unter Kühlung mit Trockeneis/Aceton ein und gibt Raney-Nickel zu (hergestellt aus 8 g Nickel Aluminium-Legierung). Anschliessend wird bei Zim mertemperatur unter Atmosphärendruck während 18 Stunden mit Wasserstoff geschüttelt.
Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung hinterlässt beim Ein dampfen im Vakuum einen öligen Rückstand, der im Vakuum destilliert wird, wobei zvrischen <B>110</B> bis l15 bei 13 mm Hg Tropinon als hellgelbes, dünn flüssiges Öl übergeht. Zur Identifizierung wird das Hydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 188 bis 190 aus Alkohol/Äther.
Die Substanz ist identisch mit Tropinon-hydro- chlorid, hergestellt aus Succindialdehyd, Methyl- amin und Aeetondicarbonsäure, und zeigt in Mi schung damit keine Depression des Schmelzpunktes.
Das erhaltene Tropinon-hydrochlorid wird in Methanol mit Raney-Nickel bei 45 und einem Anfangsdruck von 60 at. während 5 Stunden hy driert.
Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird das Lö sungsmittel im Vakuum entfernt und das Tropin- hydrochlorid aus Äthanol/Äther zur Kristallisation gebracht. Schmelzpunkt 278 bis 281 (Zers.).