CH385196A

CH385196A - Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate

Info

Publication number: CH385196A
Application number: CH779260A
Authority: CH
Inventors: Thesing Jan Dr Dipl-Chem; Seitz Georg Dr Dipl-Chem; Rudolf Prof Dr Med Hotovy; Siegmund Dr Med Sommer
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1959-08-01
Filing date: 1960-07-08
Publication date: 1964-12-15
Also published as: GB913866A; BE593463A; SE302957B; DE1110159B; FR978M

Description

Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Amino- norcamphanderivate
Aus den belgischen Patentschriften Nrn. 557 666 und 557 667 sind in 5-Stellung alkylsubstituierte 6 Amino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptane und-heptene bekanntgeworden, die ganglienblockierende Wirkung besitzen.

Eine gleichartige Wirkung besitzen die im DBP Nummer 1039 061 beschriebenen N-substituierten Derivate des 3-Amino-isocamphans, die in 2-Stellung zwei Methylgruppen tragen und am Stickstoff durch niedere Alkylreste substituiert sind. Ferner schützt das DBP Nr. 1 001 257 die Herstellung von blutdruck steigernden 1, 4-Endomethylen-cyclohexylaminen.

Ausserdem wird in Experientia, Band 14, S. 222 (1958), über die blutdrucksenkende und ganglienblockierende Wirkung von methylensubstituierten 3 Amino-norcamphanen berichtet.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer analeptisch wirksamer N-substituierter Amino-norcamphanderivate.

Es wurde gefunden, dass die Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.1
worin x=l oder 2, Rj=Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyloder heterocyclischer Rest, der gegebenenfalls einoder mehrfach substituiert sein kann, R2 = H, Alkyl oder Aryl, R3 und R4 = H, Alkyl-, Cycloalkyl-oder Aralkylrest, wobei diese Reste gleich, verschieden oder Bestandteile eines Ringes sein können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, wobei die einzelnen Reste Ri bis R4 nicht mehr als 15 C Atome besitzen, mit der Massgabe, dass R3 und R4 nicht gleichzeitig Methyl bedeuten, wenn R =Phenyl, R2 = H und x = 1 ist,

sowie deren Säureadditions- salze und quatemäre Ammoniumverbindungen starke analeptische Wirkung aufweisen, ohne gleichzeitig den Blutdruck zu erhöhen oder die Herztätigkeit zu beeinflussen. Die neuen Verbindungen sind von ausgezeichneter Verträglichkeit und zeigen keinerlei Nebenwirkungen. Gegenüber der aus der Literatur bekannten ähnlichsten Verbindung, dem 2-Phenyl-3-dimethyl- amino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptan, zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen eine deutliche Wirkungssteigerung. So ist z.

B. das 2-p-Fluor-phenyl-3-dimethyl- amino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptan zweimal, das 2-Phenyl 3-äthylamino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptan und das 2-Phenyl 3-diäthylamino-bicyclo-(2, 2, 1)-heptan dreimal wirksamer als die bekannte Verbindung.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel II, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
EMI1.2
am Stickstoff ein-oder mehrfach substituiert. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II können in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel II können nach allen üblichen Methoden der Substitution von Wasserstoffatomen, die mit einem Stickstoffatom verbunden sind, aus den entsprechenden primären Aminen in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Alkyl-oder Aralkylhalogeniden in üblicher Weise in die am Stickstoff monooder disubstituierten Verbindungen überführen. Man kann sie ferner mit Aldehyden unter Bildung Schiffscher Basen kondensieren und diese entweder hydrieren oder mit einem Alkylierungsmittel behandeln und anschliessend hydrolysieren. Ebenso gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel II, wenn man ein Amin der Formel I mit einem Aldehyd in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt. Weiterhin kann man z. B. eine Verbindung der Formel I mit einem vorzugsweise niederen aliphatischen Alkohol in Anwesenheit von Raney-Nickel umsetzen. Bei dieser Reaktion werden in sehr guter Ausbeute sekundäre Amine der allgemeinen Formel II erhalten. Es ist ferner möglich, ein Amin der Formel I nach den üblichen Methoden, z.

B. durch Umsetzung mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid, zu acylieren und in dem so erhaltenen Acylderivat die CO-Gruppe nach üblichen Methoden, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, zur CHL-Gruppe zu reduzieren.

Durch Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einer Säure erhält man ein entsprechendes Säureadditionssalz. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. Beispielsweise kann man die folgenden Salze herstellen :
Chlorid, Orthophosphat, Nitrat, Sulfat, Maleat,
Fumarat, Citrat, Ascorbat, Tartrat, Oxalat,
Methansulfonat, Natriumdisulfonat,
Hemisuccinat, Propionat, Butyrat, Acetat usw.

Die Herstellung der quaternären Verbindungen kann erfolgen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit allen zur Quaternierung geeigneten Verbindungen, z. B. Alkyl- oder Aralkylhalogeniden, Dialkylsulfat usw.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten primären Amine kann man in an sich bekannter Weise herstellen, z. B. nach den in J. Am. Soc., Band 61, S. 521 (1939), Band 73, S. 5068 (1951), und J. Org. Chem., Band 8, S. 373 (1943), beschriebenen Verfahren. Die Umsetzung erfolgt durch Dienaddition von co-Nitro- styrol bzw. kernsubstituierten undloder ss-alkylierten Nitrostyrolderivaten an Cyclopentadien oder Cyclohexadien mit anschliessender Hydrierung. Anstelle von Cyclopentadien kann auch Dicyclopentadien verwendet werden.

In der nachfolgenden Tabelle sind einige der er findungsgemässen Verbindungen zusammengestellt :
Nr. R1 R2 R3 R4 X Smp. Hydrochlorid (a) Sdp. Base (b) 1CgHgHHCHgla==198
2 C6H5 H CH3 CH3 1 a=240¯
3 C6H5 H CH3 CH3 1 a = 2060
4CHgHHCgHgla =192
5 C6H5 H C2H5 C2H5 1 a = 2220
6 C6H5 H CH3 C2H5 1 a=200¯
7 C6H5 H H i-C3H7 l a=206¯ 8 C6Hs H CH3 i-C3H7 1 b = 138 (2 mm)
9 C6H5 H H Cyclohexyl 1 b=145¯ (0, 05 mm) 10 C6Hs H CH3 Cyclohexyl 1 b = 165 (0, 1 mm)

11 C6H5 H H n-C3H7 1 a=184¯ 12 C6Hs H H n-C4H9 1 a = 185 13 C6H5 H C2H5 n-C3H7 1 a=175¯ 14 o-FC6H4 H CH3 CH3 1 a=268¯ 15 m-FC6H4 H CH3 CH3 1 a = 258 16 p-FC6H4 H CH3 CH3 1 a = 222 17 p-CH30C6H4 H CH3 CH3 1 a = 265o 18 p-HO-C6H4 H CH3 CH3 1 a = 2840 19 3-4(OCH3)2C6H3 H CH3 CH3 1 a=257¯ 203. 4 (OH) 2C6H3 H CH3 CH3 1 a = 2560 21 p-CH3C6H4 H CH3 CH3 1 a = 246 22 Cyclohexyl H CH3 CH3 1 a = 242 Smp. Hydrochlorid (a) Sdp.

Base (b) 23 C6Hs CH3 CH3 CH3 1 b = 113 (0, 4mm) 24 C6Hs H H CH3 2 a = 272 25 C6H5 H CH3 CH3 2 a = 2600 26 a-Naphthyl H CH3 CH3 1 a= 3070 27 ss-Pyridyl H CH3 CH3 1 a = 2430 Nr. R1 R2 R3+R4 X Smp. Hydrochlorid (a)
Sdp. Base (b) 28 C6H5 H pyrrolidino 1 a = 216 29 C6H5 H piperidino 1 a = 222 30 C6H5 H morpholino 1 a=258
Die neuen Verbindungen können als Analeptica in der Humanmedizin verwendet werden. Sie entfalten eine milde zentrale Erregung mit bemerkenswert geringem Einfluss auf den Blutkreislauf.

Damit besitzen sie einen erheblichen Vorteil gegenüber den üblichen Substanzen mit anregender Wirkung, wie z. B. Coffein oder Amphetamin, da sie auch bei Patienten mit hohem Blutdruck verwendet werden können. In klinischen Versuchen zeigten die Verbindungen nach der Erfindung eine Steigerung der Spontanaktivität und des Leistungsniveaus. Als Indikationen kommen vor allem Hypotonie, Kreislaufschwäche, Erschöpfungs- zustände, Parkinsonismus und Narkolepsie in Frage.

Beispiele 1. 2-Phenyl-3-methylamino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptan
37, 46 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo- (2, 2, 1)-heptan werden mit 22 g Benzaldehyd 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Man befreit die entstandene Schiffsche Base durch Evakuieren von dem bei der Reaktion gebildeten Wasser, mischt mit 20 g Dimethylsulfat und erwärmt 4 Stunden auf 80-85".

Nach dem Erkalten löst man in Wasser, säuert mit wenig Salzsäure an und wäscht den entstandenen Benzaldehyd mit Ather aus. Die saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene Base in Ather aufgenommen. Der Abdampfnickstand des Äthers gibt beim Destillieren 28 g Base vom Sdp. 25 = 158-162 .

Das in Essigester mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther bei 198 .

2. 2-Phenyl-3-äthylamino-bicyclo-(2, 2, 1)-heptan a) 28, 05 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo- (2, 2, 1)-heptan werden mit 6, 9 g Acetaldehyd unter Kühlung vermischt. Man erwärmt noch 20 Minuten auf dem Dampfbad unter Rückfluss und befreit das Reaktionsprodukt im Vakuum bei 60"vom Wasser. Die rohe Base wird in 300 cm3 Methanol gelöst und mit 2 g vorreduziertem Platinoxyd hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und schüttelt neutrale Nebenprodukte mit Ather aus.

Die wässrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisiert und ausgeäthert. Aus der Atherlösung gewinnt man 13, 2 g Base vom Sdp. o 1 =128-131".

Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 192 . b) 25 g 2-Phenyl-3-amino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptan werden mit 15 g Raney-Nickel und 75 cm39 absolutem Alkohol 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Filtrat vom Katalysator neutralisiert man mit verdünn- ter Salzsäure und destilliert im Vakuum bis zur Trockne.

Das als Rückstand verbleibende Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Aceton oder Di oxan-Petroläther gereinigt. Ausbeute 21, 5 g vom Smp. 191 .

3. 2-Phenyl-3-diäthylamino-bicyclo-(2, 2, 1)-heptan
3, 8 g des nach Beispiel 2 hergestellten 2-Phenyl 3-äthylamino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptan-hydrochlorids werden mit 20 cm3 Pyridin und 3, 8 g Acetanhydrid 12 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die während des Stehens klar gewordene Lösung wird im Vakuum völlig abdestilliert. Den Rückstand reibt man mit Wasser an, nimmt das Unlösliche in Ather auf und wäscht den Ather mit verdünnter Säure, Bikar bonatlösung und Wasser. Die als Abdampfrückstand des Äthers erhaltene kristallisierte Acetylverbindung (2, 6 g) wird als Rohprodukt weiterverarbeitet.

Man löst sie in 20 cm3 absolutem Ather und versetzt mit einem kleinen tJberschuss Lithiumalanat in 25 cm3 absolutem Ather. Dann wird zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und noch einige Minuten unter Rückfluss gekocht. Die mit 5 g Weinsäure in 50 cm3 Wasser vorsichtig versetzte Lösung wird mit Natronlauge stark alkalisiert. Aus dem abgetrennten Ather erhält man die gesuchte Base als Abdampfrückstand.

Nach Lösen in Essigester und Zugabe ätherischer Salzsäure erhält man 2, 6 g Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 222 schmilzt.

4. 2-Phenyl-3-cyclohexylamino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptan
18, 7 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo- (2, 2, 1)-heptan werden mit 10 g Cyclohexanon 20 Stunden auf 100 erwärmt. Man kühlt ab, löst die rohe Schiffsche Base in I80 cm3 Methanol und hydriert nach Zusatz von 2 g vorreduziertem Platinoxyd bei 3 atü. Nach 30 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Man filtriert vom Katalysator ab und erhält aus dem eingeengten Filtrat nach der Destillation 18, 2 g Base vom Sdp. 005 = 145 .

5. 2-Phenyl-3-cyclohexylmethylamino-bicyclo (2, 2, 1)-heptan
10, 75 g des nach Beispiel 5 hergestellten 2-Phenyl3-cyclohexylamino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptans werden mit 5, 5 g Ameisensäure und 3, 82 cm3 33volumprozentiger Formaldehydlösung 4 Stunden auf 100 erwärmt.

Nach Abkühlen wird mit verdünnter Natronlauge alkalisiert und ausgeäthert. Aus dem Ather erhält man 9, 6 g Base vom Sdp. o, l = 165 .

6. 2-Phenyl-3-äthylpropylamino-bicyclo (2, 2, 1)-heptan
43, 07 g des nach Beispiel 2 erhaltenen 2-Phenyl 3-äthylamino-bicyclo-(2, 2, 1)-heptans werden mit
12, 3 g n-Propylbromid 12 Stunden im Bombenrohr auf 120 erwärmt. Nach Abkühlen verdünnt man mit absolutem Äther, trennt vom ausgeschiedenen 2 Phenyl-3-äthylpropylamino-bicyclo-(2, 2, 1)-heptan- hydrobromid ab und schüttelt die Ätherlösung des Reaktionsproduktes mit etwas Acetanhydrid und so viel Soda, dass das Gemisch alkalisch bleibt. Aus der Atherlösung wird die gesuchte Base vom Sdp. i = 138 als Abdampfrückstand erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 175 .

7. 2-Phenyl-3-dimethylamino-3-methyl-bicyclo (2, 2, 1)-heptan
7, 6 g 2-Phenyl-3-methyl-3-aminobicyclo- (2, 2, 1)heptan, 6, 9 g Ameisensäure und 7, 5 g Formaldehydlösung (30% ig) werden 10 Stunden auf 100 erwärmt.

Man äthert die abgekühlte und alkalisierte Lösung aus und erhält aus dem gewaschenen und getrockneten Ather 7, 0 g Base vom Sdp. 0, 4 = 1130.

8. 2-Phenyl-3-dimethylamino-bicyclo (2, 2, 2)-octan
7, 75 g 2-Phenyl-3-amino-bicyclo- (2, 2, 2)-octanhydrochlorid werden mit 4, 42 g Natriumformiat, 3, 15 cm3 Ameisensäure und 6, 9 g Formaldehydlösung (30% ig) 10 Stunden auf 100 erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 9 beschrieben.

Aus der rohen Base erhält man 7, 2 g des Hydrochlorids, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol Ather bei 2601, schmilzt.

9. 2- (a-Naphthyl)-3-dimethylamino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptan
Man stellt aus 5, 5 g 2-(a-Naphthyl)-3-amino- bicyclo- (2, 2, 1)-heptan-hydrochlorid durch Alkalisieren, Ausschütteln mit Methylenchlorid und Abdestillieren des Lösungsmittels die freie Base her und versetzt sie mit 16, 4 g 35% iger Formaldehydlösung und 4, 6 g Ameisensäure. Nach dreistündigem Erhitzen auf 120 wird aufgearbeitet wie in Beispiel 9 beschrieben.

Man erhält 3, 8 g des Hydrochlorids vom Smp. 307 .

10. 2-(ss-Pyridyl)-3-dimethylamino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptan
7, 4 g 2-(ss-Pyridyl)-3-amino-bicyclo-(2, 2, 1)-hep- tan werden mit 7, 9 g Ameisensäure, 1 cm3 Wasser und 8, 7 g 30% iger Formaldehydlösung 12 Stunden auf 100 erwärmt. Man versetzt mit 39, 5 cm3 n-Salzsäure, destilliert im Vakuum bis zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Alkohol-Ather um. Das so erhaltene Dihydrochlorid schmilzt bei 243 .

11. 2-Phenyl-3-pyrrolidino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptan
9, 35 g 2-Phenyl-3-amino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptan werden mit 11, 8 g Tetramethylenbromid und 50 g 10% iger Natronlauge 10 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler gekocht. Die ölige Base wird nach dem Abkühlen ausgeäthert und aus der Atherlösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die aus dem Säureauszug beim Alkalisieren sich abscheidende Base wird ausgeäthert und aus dem mit Natriumsulfat getrockneten Ather durch Eindampfen gewonnen.

Man nimmt den Rückstand in Aceton auf, neutralisiert mit ätherischer Salzsäure und erhält nach Zugabe von Ather 12, 3 g rohes 2-Phenyl-3-pyrrolidino-bicyclo (2, 2, 1)-heptan-hydrochlorid vom Smp. 207". Beim Umkristallisieren aus Aceton oder Dioxan steigt der Smp. auf 216 .

12. 2-Phenyl-3-piperidino-bicyclo-(2, 2, 1)-heptan
Analog Beispiel 14 erhält man durch Umsetzung von 9, 35 g 2-Phenyl-3-amino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptan mit 12, 65 g Pentamethylenbromid 2-Phenyl-3-piperidinobicyclo- (2, 2, 1)-heptan-hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 2220 schmilzt.

13. 2-Phenyl-3-morpholino-bicyclo- (2, 2, 1)-heptan
Aus 9, 35 g 2-Phenyl-3-amino-bicyclo- (2, 2, 1)-hep- tan und 7, 9 g ,/-Dichlordiäthyläther erhält man analog Beispiel 11 2-Phenyl-3-morpholino-bicyclo (2, 2, 1)-heptan-hydrochlorid vom Smp. 258 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Amino-norcamphanderivate, dadurch gekennzeichnet, dal3 man in einer Verbindung der Formel I EMI5.1 Ri = Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-oder heterocyclischer Rest, der gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert ist, R2 = H, Alkyl, Aryl, x = 1 oder 2, wobei die einzelnen Reste nicht mehr als 15 C-Atome besitzen, ein oder beide Wasserstoffatome der Aminogruppe durch Alkyl-, Aralkyl-oder Cycloalkylreste ersetzt, wobei die einzelnen Reste zusammen nicht mehr als 15 C-Atome besitzen und die Alkylrestegegebenenfalls über ein weiteres Heteroatom-mitein- ander verbunden sein können, mit der Massgabe,

dass nicht beide Wasserstoffatome gleichzeitig durch Methyl substituiert sein dürfen, wenn Rl = Phenyl, R2 = H und x = 1 ist.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die N-substituierten Amino-norcamphanderivate durch Umsetzung mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt werden.