Verfahren zur Herstellung neuer Aldehyd-Derivate
Gegenstand des schweiz. Patentes Nr. 306510 ist ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Aldehydderivates, das erhalten wird durch Umsetzung von Methionin mit Formaldehyd und eine bedeutende bakterizide und bakteriostatische Wirkung aufweist.
Es wurde nun gefunden, dass die Umsetzungsprodukte, wie sie erhalten werden durch Umsetzung von schwefelfreien Monoamino-mono- oder -dicarbon- säuren oder Diamino-monocarbonsäuren mit Aldehyden, die 1-10 C-Atome enthalten, in alkalischer bis neutraler Lösung in freier Form oder als Salze ebenfalls eine bakterizide und bakteriostatische Wirkung gegen eine grosse Anzahl von gram-negativen und gram-positiven Bakterien besitzen, die weit stärker ist als die der einzelnen Reaktionskomponenten, selbst wenn diese gemeinsam appliziert werden,
Als aliphatische, schwefelfreie Monoaminomonokarbonsäuren kommen z. B. oder bB-Alanin, Glykokoll usw., als Monoamino-dikarbonsäuren z. B.
Glutaminsäure, Asparaginsäure usw. und als Diamino-monokarbonsäuren z. B. Arginin oder Lysin in Betracht.
Als Aldehyde mit 1--10 Kohlenstoffatomen kann man sowohl aliphatische als auch karbozyklische oder heterozyklische Aldehyde verwenden. Bevorzugt werden Formaldehyd, Acetaldehyd, Benzaldehyd, Anisaldehyd, Furfural, Nitrofurfural usw.
Zur Durchführung der Umsetzung ist die Anwesenheit äquivalenter Mengen an Basen nicht er forderlich; es genügt, wenn das an sich saure Reaktionsgemisch so weit alkalisiert wird, dass sein pH-Wert mindestens 7 beträgt.
Als Basen können z. B. Metallhydroxyde verwendet werden, wobei diejenigen der Alkalimetalle mit dem entstandenen Aldehyd-Aminosäure-Umsetzungsprodukt in Wasser leicht lösliche Salze bilden, während die mit Erdalkalien entstehenden Salze schwerer löslich sind. Die Erdalkalisalze können auch in einfacher Weise durch doppelte Umsetzung der Alkalisalze mit Erdalkalisalzlösungen erhalten werden.
Beispiel 1
10 Teile a-Alanin, suspendiert in 50 Teilen Wasser, werden durch Zugabe von 15 Teilen 1SB/oiger Natronlauge unter Erwärmen auf 50 bis 600 C in Lösung gebracht. Dann gibt man bei dieser Temperatur unter Rühren 8,5 Teile 40 Vol.o/cr Formaldehydlösung zu und lässt unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen.
Die erhaltene klare Lösung filtriert man anschliessend zur Entfernung der Na-ionen durch eine mit einem Kationen-Austauschharz (wie Amberlite oder Dowex [Markenprodukte]) beschickte Säule, engt das Filtrat im Vakuum weitgehend ein und isoliert das N-Oxymethyl-cc-alanin durch Ausfällung mit Aceton. Es bildet nach Umkristallisieren aus wässrigem Aceton farblose Kristalle, die in Wasser leicht löslich sind.
Beispiel 2
Verwendet man bei einem Ansatz gemäss Beispiel 1 zur Alkalisierung 22,5 Teile 200/obiger Natronlauge (= 1 Äquivalent), so erhält man ein Re aktionsgemisch, aus welchem durch Eindampfen im Vakuum direkt das Na-Salz des N-Oxymethyl-aalanins gewonnen werden kann. Dieses stellt ein farbloses, bis 3000 C nicht schmelzendes Pulver dar, das in Wasser mit alkalischer Reaktion sehr leicht löslich ist.
Beispiel 3
In eine Suspension von 10 Teilen a-Alanin in 50 Teilen Wasser trägt man unter Rühren 4,5 Teile festes Calciumhydroxyd ein. Dann lässt man unter Rühren 8,5 Teile 40 Vol.O/o Formaldehydlösung zutropfen, engt im Vakuum weitgehend ein und bringt das entstandene N-Oxymethyl-a-alanin durch Behandlung mit abs. Alkohol zur Kristallisation. Die Verbindung stellt ein farbloses, bis 300 C nicht schmelzendes Pulver dar, das in Wasser mässig löslich ist.
Verwendet man unter sonst gleichbleibenden Bedingungen in den vorstehenden Beispielen statt a-Alanin das fi-Alanin, so erhält man N-Oxymethyl fl-alanin, das ähnliche Eigenschaften aufweist wie das isomere a-Derivat.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 10 Teilen Glykokoll in 75 Teilen 4 0/obiger Natronlauge gibt man 10 Teile 40 Vol.O/o Formaldehydlösung und lässt anschliessend mehrere Stunden stehen.
Die erhaltene klare Lösung filtriert man anschliessend zur Entfernung der Na-ionen durch eine mit einem Kationen-Austauschharz (wie Amberlite oder Dowex ) beschickte Säule, engt das Filtrat im Vakuum weitgehend ein und isoliert das N-Oxymethyl-glykokoll durch Ausfällung mit Aceton. Es bildet nach Umkristallisieren aus wässrigem Aceton farblose Kristalle, die in Wasser leicht löslich sind.
Beispiel 5
Verwendet man bei einem Ansatz gemäss Beispiel 4 zur Auflösung 90 Teile 6 0/obiger Natronlauge (= 1 Äquivalent), so erhält man ein Reaktionsgemisch, aus welchem durch Eindampfen im Va- kuum direkt das Na-Salz des N-Oxymethyl-glykokolls gewonnen werden kann. Dieses stellt ein farbloses, bis 300o nicht schmelzendes Pulver dar, das in Wasser mit alkalischer Reaktion sehr leicht löslich ist.
Beispiel 6
In eine Lösung von 10 Teilen Glykokoll in 50 Teilen Wasser trägt man unter Rühren 5,5 Teile festes Calciumhydroxyd ein. Dann lässt man unter Rühren 10 Teile 40 Vol.O/o Formaldehydlösung zutropfen, engt im Vakuum weitgehend ein und bringt das entstandene N-Oxymethyl-glykokoll durch Behandlung mit abs. Alkohol zur Kristallisation. Die Verbindung stellt ein farbloses, bis 300o nicht schmelzendes Pulver dar, das in Wasser mässig löslich ist.
Beispiel 7
10 Teile Glutaminsäure, suspendiert in 40 Teilen Wasser, werden durch Zugabe von 20- Teilen 15 0/obiger Natronlauge in Lösung gebracht. Dann gibt man unter Rühren 6 Teile 40 Vol.O/o Formaldehydlösung zu, lässt mehrere Stunden stehen und filtriert die erhaltene klare Lösung anschliessend zur Entfernung der Na-ionen durch eine mit einem Kationenaustauschharz (wie Amberlite oder Dowex ) beschickte Säule. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, dann trennt man eventuell ausgeschiedene Glutaminsäure ab und isoliert das Reaktionsprodukt durch Ausfällung mit abs. Alkohol. Man erhält so die N-Oxymethyl-glutaminsäure als farblose, in Wasser leicht lösliche Kristalle.
Beispiel 8
Verwendet man bei einem Ansatz gemäss Beispiel 7 zur Alkalisierung 36 Teile 15 15 /oiger Natronlauge (= 2 Äquivalente), so erhält man ein Reaktionsgemisch, aus welchem durch Eindampfen im Vakuum direkt das Dinatriumsalz der N-Oxymethylglutaminsäure gewonnen werden kann. Dieses stellt ein farbloses, bis 300o C nicht schmelzendes Pulver dar, das in Wasser mit alkalischer Reaktion sehr leicht löslich ist.
Beispiel 9
10 Teile Glutaminsäure, suspendiert in 50 Teilen Wasser, werden durch Zugabe von 50 Teilen 150/oiger Kalilauge in Lösung gebracht, dann gibt man unter Rühren 6 Teile 40 Vol. /o Formaldehydlösung und später 20 Teile 400/oige Calciumchloridlösung zu. Nach mehrstündigem Stehen wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 30 Teilen Alkohol ausgefällt, abgenutscht und wiederholt mit verdünntem Alkohol gewaschen. Das so erhaltene Dicalciumsalz der N-Oxymethylglutaminsäure ist ein farbloses, bis 300o C nicht schmelzendes Pulver, das in Wasser mässig löslich ist.
Beispiel 10
10 Teile Asparaginsäure, suspendiert in 40 Teilen Wasser, werden durch Zugabe von 25 Teilen 15 /oiger Natronlauge in Lösung gebracht. Dann gibt man unter Rühren 5,6 Teile 40 Vol.O/o Formaldehydlösung zu, - lässt mehrere Stunden stehen und filtriert die erhaltene klare Lösung anschliessend zur Entfernung der Na-ionen durch eine mit einem Kationenaustauschharz (wie Amberlite oder Dowex ) beschickte Säule. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, dann isoliert man das Reaktionsprodukt durch Ausfällung mit abs. Alkohol und erhält so die N-Oxymethyl-asparaginsäure als farblose, in Wasser leicht lösliche Kristalle.
Beispiel 11
Verwendet man bei einem Ansatz gemäss Bei spiel 10 zur Alkalisierung 40 Teile 15 15 /oige Natron- lauge (= 2 Äquivalente), so erhält man ein Reaktionsgemisch, aus welchem durch Eindampfen im Vakuum direkt das Dinatriumsalz der N-Oxymethylasparaginsäure gewonnen werden kann. Dieses stellt ein farbloses, bis 300o C nicht schmelzendes Pulver dar, das in Wasser mit alkalischer Reaktion sehr leicht löslich ist.
Beispiel 12
In eine Suspension von 10 Teilen Asparaginsäure in 70 Teilen Wasser trägt man unter Rühren 6 Teile festes Calciumhydroxyd ein, eventuell vorhandene Verunreinigungen werden aus der entstandenen Lösung durch Filtration entfernt. Man lässt nun 6 Teile 40 Vol.O/o Formaldehydlösung zufliessen und fällt nach einigem Stehen das Dicalciumsalz der N-Oxymethyl-asparaginsäure durch Zugabe von Alkohol aus. Dieses stellt ein farbloses, bis 300 C nicht schmelzendes Pulver dar, das in Wasser mässig löslich ist.
Beispiel 13
10 Teile Arginin-monochlorhydrat, gelöst in 60 Teilen Wasser, werden unter Rühren mit 3,5 Teilen festem Calciumhydroxyd versetzt, dann gibt man zu der entstandenen Lösung 7,2 Teile 40 Vol.8/o Formaldehydlösung zu. Man lässt einige Stunden stehen, engt anschliessend im Vakuum weitgehend ein, fällt das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Alkohol aus, nutscht ab und wäscht gründlich mit Alkohol.
Das so erhaltene Formaldehydderivat des Arginin-Ca stellt ein farbloses, bis 300o C nicht schmelzendes Pulver dar, das in Wasser mässig löslich ist.
Process for the preparation of new aldehyde derivatives
Subject of switzerland. Patent No. 306510 is a process for the preparation of a new aldehyde derivative, which is obtained by reacting methionine with formaldehyde and has a significant bactericidal and bacteriostatic effect.
It has now been found that the reaction products as obtained by reacting sulfur-free monoamino-mono- or dicarboxylic acids or diamino-monocarboxylic acids with aldehydes containing 1-10 carbon atoms in alkaline to neutral solution in free form or as salts also have a bactericidal and bacteriostatic effect against a large number of gram-negative and gram-positive bacteria, which is far stronger than that of the individual reaction components, even if these are applied together,
As aliphatic, sulfur-free monoaminomonocarboxylic acids come z. B. or bB-alanine, glycocolla, etc., as monoamino-dicarboxylic acids z. B.
Glutamic acid, aspartic acid, etc. and as diamino-monocarboxylic acids e.g. B. arginine or lysine into consideration.
Both aliphatic and carbocyclic or heterocyclic aldehydes can be used as aldehydes with 1--10 carbon atoms. Formaldehyde, acetaldehyde, benzaldehyde, anisaldehyde, furfural, nitrofurfural, etc. are preferred.
To carry out the reaction, the presence of equivalent amounts of bases is not required; it is sufficient if the acidic reaction mixture is made alkaline to such an extent that its pH value is at least 7.
As bases, for. B. metal hydroxides can be used, those of the alkali metals with the resulting aldehyde-amino acid reaction product in water form readily soluble salts, while the salts formed with alkaline earths are less soluble. The alkaline earth salts can also be obtained in a simple manner by double reaction of the alkali salts with alkaline earth salt solutions.
example 1
10 parts of a-alanine, suspended in 50 parts of water, are brought into solution by adding 15 parts of 1NB /% sodium hydroxide solution while warming to 50 to 600.degree. Then at this temperature, with stirring, 8.5 parts of 40 vol.o / cc formaldehyde solution are added and the mixture is allowed to cool to room temperature while stirring.
The clear solution obtained is then filtered to remove the Na ions through a column charged with a cation exchange resin (such as Amberlite or Dowex [branded products]), the filtrate is largely concentrated in vacuo and the N-oxymethyl-cc-alanine is isolated through Precipitation with acetone. After recrystallization from aqueous acetone, it forms colorless crystals which are easily soluble in water.
Example 2
If 22.5 parts of 200 / above sodium hydroxide solution (= 1 equivalent) are used for alkalization in a batch according to Example 1, a reaction mixture is obtained from which the sodium salt of N-oxymethyl-aalanine can be obtained directly by evaporation in vacuo can. This is a colorless powder that does not melt up to 3000 C and is very easily soluble in water with an alkaline reaction.
Example 3
4.5 parts of solid calcium hydroxide are introduced into a suspension of 10 parts of a-alanine in 50 parts of water with stirring. Then 8.5 parts of 40 vol. O / o formaldehyde solution are added dropwise with stirring, the mixture is largely concentrated in vacuo and the N-oxymethyl-a-alanine formed is treated with abs. Alcohol for crystallization. The compound is a colorless powder that does not melt up to 300 C and is moderately soluble in water.
If, under otherwise unchanged conditions, in the preceding examples,-alanine is used instead of α-alanine, N-oxymethyl fl-alanine is obtained, which has properties similar to the isomeric α-derivative.
Example 4
10 parts of 40% by volume of formaldehyde solution are added to a solution of 10 parts of glycocolla in 75 parts of 40% of the above sodium hydroxide solution and the mixture is then left to stand for several hours.
The clear solution obtained is then filtered to remove the Na ions through a column charged with a cation exchange resin (such as Amberlite or Dowex), the filtrate is largely concentrated in vacuo and the N-oxymethyl-glycocoll is isolated by precipitation with acetone. After recrystallization from aqueous acetone, it forms colorless crystals which are easily soluble in water.
Example 5
If 90 parts of the above sodium hydroxide solution (= 1 equivalent) are used for dissolution in a batch according to Example 4, a reaction mixture is obtained from which the sodium salt of N-oxymethyl-glycocoll is obtained directly by evaporation in vacuo can. This is a colorless powder that does not melt up to 300o and is very easily soluble in water with an alkaline reaction.
Example 6
5.5 parts of solid calcium hydroxide are introduced into a solution of 10 parts of glycol in 50 parts of water, with stirring. Then, while stirring, 10 parts of 40 vol. O / o formaldehyde solution are added dropwise, the mixture is largely concentrated in vacuo and the N-oxymethyl-glycocolla formed is treated with abs. Alcohol for crystallization. The compound is a colorless, up to 300o non-melting powder that is moderately soluble in water.
Example 7
10 parts of glutamic acid, suspended in 40 parts of water, are brought into solution by adding 20 parts of 15% of the above sodium hydroxide solution. Then 6 parts of 40% by volume formaldehyde solution are added with stirring, the mixture is left to stand for several hours and the clear solution obtained is then filtered through a column filled with a cation exchange resin (such as Amberlite or Dowex) to remove the Na ions. The filtrate is concentrated in vacuo, then any glutamic acid which may have precipitated is separated off and the reaction product is isolated by precipitation with abs. Alcohol. In this way, N-oxymethylglutamic acid is obtained as colorless crystals which are readily soluble in water.
Example 8
If 36 parts of 15% sodium hydroxide solution (= 2 equivalents) are used for alkalization in a batch according to Example 7, a reaction mixture is obtained from which the disodium salt of N-oxymethylglutamic acid can be obtained directly by evaporation in vacuo. This is a colorless powder that does not melt up to 300o C and is very easily soluble in water with an alkaline reaction.
Example 9
10 parts of glutamic acid, suspended in 50 parts of water, are brought into solution by adding 50 parts of 150% strength potassium hydroxide solution, then 6 parts of 40% by volume formaldehyde solution and later 20 parts of 400% calcium chloride solution are added with stirring. After standing for several hours, the reaction product is precipitated by adding 30 parts of alcohol, suction filtered and washed repeatedly with dilute alcohol. The dicalcium salt of N-oxymethylglutamic acid obtained in this way is a colorless powder that does not melt up to 300 ° C. and is moderately soluble in water.
Example 10
10 parts of aspartic acid, suspended in 40 parts of water, are brought into solution by adding 25 parts of 15% sodium hydroxide solution. Then, while stirring, 5.6 parts of 40 vol. O / o formaldehyde solution are added - left to stand for several hours and the clear solution obtained is then filtered through a column filled with a cation exchange resin (such as Amberlite or Dowex) to remove the Na ions. The filtrate is concentrated in vacuo, then the reaction product is isolated by precipitation with abs. Alcohol and so receives the N-oxymethyl-aspartic acid as colorless, easily soluble in water crystals.
Example 11
If 40 parts of 15% sodium hydroxide solution (= 2 equivalents) are used for alkalization in a batch according to Example 10, a reaction mixture is obtained from which the disodium salt of N-oxymethylaspartic acid can be obtained directly by evaporation in vacuo. This is a colorless powder that does not melt up to 300o C and is very easily soluble in water with an alkaline reaction.
Example 12
6 parts of solid calcium hydroxide are introduced into a suspension of 10 parts of aspartic acid in 70 parts of water with stirring; any impurities present are removed from the resulting solution by filtration. 6 parts of 40 vol. O / o formaldehyde solution are now allowed to flow in and, after standing for a while, the dicalcium salt of N-oxymethyl-aspartic acid is precipitated by adding alcohol. This is a colorless powder that does not melt up to 300 C and is moderately soluble in water.
Example 13
10 parts of arginine monochlorohydrate dissolved in 60 parts of water are mixed with 3.5 parts of solid calcium hydroxide with stirring, then 7.2 parts of 40% by volume of formaldehyde solution are added to the resulting solution. The mixture is left to stand for a few hours, then largely concentrated in vacuo, the reaction product is precipitated by adding alcohol, filtered off with suction and washed thoroughly with alcohol.
The formaldehyde derivative of arginine-Ca obtained in this way is a colorless powder that does not melt up to 300 ° C. and is moderately soluble in water.