CH337542A

CH337542A - Process for obtaining a sedative active ingredient

Info

Publication number: CH337542A
Authority: CH
Inventors: Emil Prof Dr Schlittler; Johannes Dr Mueller
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1953-06-26
Filing date: 1953-06-26
Publication date: 1959-04-15

Description

  

      Verfahren        zur        Gewinnung        eines    sedativen     Wirkstoffes       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Gewinnung eines nachfolgend als     Re-          serpin    bezeichneten sedativen Wirkstoffes aus Pflan  zen der     Rauwolfia-Arten    in reiner Form insbeson  dere aus dem Wurzelmaterial von     Rauwolfia        serpen-          tina        Benth.     



  Es wurde gefunden, dass man zu     Reserpin    in  reiner     Form    gelangen kann, wenn man einen sedativ  wirksamen, mit     Hilfe    eines Alkohols aus Pflanzen  material von     Rauwolfia-Arten    erhaltenen, nicht mit  Wasser behandelten Rückstand mit einem     wässrigen,     schwach sauren Mittel behandelt, wobei man eine       wässrige    Lösung erhält, welche das entsprechende       Reserpinsalz    enthält,

   dass man das     Reserpinsalz    mit  einem mit Wasser höchstens teilweise mischbaren  organischen Lösungsmittel behandelt und dass man  alsdann das     Reserpin    unter Verwendung eines Ad  sorptionsmittels isoliert. Dabei kann man z. B. die       wässrige    saure     Reserpinsalzlösung    direkt mit einem  mit Wasser höchstens teilweise mischbaren organi  schen Lösungsmittel behandeln, oder man kann auch  ein aus der     wässrigen    sauren Lösung gewonnenes  festes Salz des     Reserpins    mit dem organischen Lö  sungsmittel behandeln.  



       Reserpin    bildet, aus Aceton in der Hitze um  kristallisiert, schwach gelbliche Kristalle vom F. 262  bis 263  (unter Zersetzung);     [a.]D    - -117  (Chloro  form). Es lässt sich auch aus einer Mischung von  Chloroform und Äther     umkristallisieren.        Reserpin     ist eine schwache Base und bildet ein     schwerlösliches          Hydrochlorid    vom F.     22111    (unter Zersetzung) und  ein     Pikrat    vom F. 183-186 . Das leichtlösliche  Acetat ist nur in überschüssiger verdünnter Essig  säure beständig.

   Ausserdem ist das     Reserpin    unlös  lich in Wasser und     Petroläther,    mässig löslich in Ben  zol, Äther, kaltem Alkohol und kaltem Aceton und         leicht        löslich        z.        B.        in        Chloroform,        10%iger        Essig-          säure    oder verdünnter Phosphorsäure.  



  Als Ausgangsmaterial bedient man sich z. B.  eines rohen, zur Trockne eingedampften     Alkohol-          wie        Methanolextraktes    des fein zerriebenen Pflanzen  materials von     Rauwolfia-Arten,    insbesondere des       Wurzelmaterials    von     Rauwolfia        serpentina        Benth.     



  Man kann z. B. wie folgt vorgehen: Der oben  genannte Extrakt wird mit dem     wässrigen    sauren  Mittel, insbesondere der     wässrigen    Lösung einer nie  deren Fettsäure, wie z. B. von Ameisensäure, Essig  säure,     Propionsäure,    oder einer Phosphorsäure oder  eines sauren Salzes     einer    mehrbasischen Säure, mehr  mals extrahiert. Die so erhaltene sedativ wirksame  saure Lösung kann zur Weiterverarbeitung entweder  auf ein kleineres Volumen eingeengt oder mit Wasser  verdünnt oder unverändert belassen werden.

   Dieser  Auszug wird dann mit einem mit Wasser höchstens  teilweise mischbaren organischen Lösungsmittel, vor  zugsweise mit einem     halogenierten    Kohlenwasser  stoff, wie Chloroform,     Äthylenchlorid,        Methylen-          chlorid    oder     Trichloräthylen,    oder auch mit Benzol  oder Essigester, mehrmals extrahiert. Die organische  Lösung wird dann neutral gewaschen, wodurch die  Base wieder freigesetzt wird, und zur Trockne ein  gedampft.

   Anschliessend wird der     Eindampfrückstand     an einem     Adsorptionsmittel,    insbesondere einem mit  telstarken     Adsorptionsmittel,    wie mässig aktivem Alu  miniumoxyd, Kieselsäure,      Hyflo         (Markenprodukt),     oder einem andern Silikat,     chromatographiert.    Das       Reserpin    lässt sich durch     Petroläther-Benzol-Ge-          mische        eluieren.    Es kristallisiert in Gegenwart von  wenig Aceton spontan. Die Reinigung kann z. B.

    durch     Umkristallisieren    aus heissem Aceton, Alkohol  oder aus einer     Chloroform-Äther-Mischung    vorge-           nommen    werden. Das     Reserpin    soll therapeutische  Verwendung finden.  



  Im nachfolgenden Beispiel besteht zwischen Ge  wichtsteil und     Volumteil    die gleiche Beziehung wie  zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tempe  raturen sind in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  1000 Gewichtsteile gemahlene Wurzeln von     Rau-          wolfia        serpentina        Benth.    werden mit 1000     Volum-          teilen    Methanol angefeuchtet und drei- bis viermal  mit je 2000     Volumteilen    Methanol unter 10- bis     16-          stündigem    Rühren und jeweiligem     Abnutschen    extra  hiert. Mit     Vorteil    wird von der     zweiten    Extraktion  an auf etwa 65  erwärmt.  



  100 Gewichtsteile des eingedampften Methanol  extraktes werden mit 70     Gewichtsteilen         Hyflo      Super     Cel    vermischt und mit 100     Volumteilen     15     01o        iger    Essigsäure angefeuchtet.

   Hierauf wird das  Gemisch drei- bis viermal mit je 150     Volumteilen          15o/oiger    Essigsäure extrahiert, wobei es jeweils zer  rieben,     abgenutscht    und der Rückstand mit 100       Volumteilen        15        %        iger        Essigsäure        gewaschen        wird.     Die vereinigten     Essigsäureauszüge    werden mit total  750     Volumteilen    Chloroform extrahiert, die Extrakt  lösung mit Wasser gewaschen,

   mit     Natriumsulfat    ge  trocknet und     im    Vakuum zur Trockne eingedampft,  wobei man 20     Gewichtsteile    Rückstand erhält. Der  Rückstand wird in 200     Volumteilen    Benzol bei 30  bis 40  gelöst, vom ungelösten Rückstand     abfiltriert     und das Filtrat eingedampft. 34 Gewichtsteile des  so erhaltenen Rückstandes werden in 400     Volum-          teilen    Benzol gelöst, mit 100     Volumteilen        Petrol-          äther    versetzt, wobei ein Teil der Substanz ausflockt,  und auf eine Säule von 800 Gewichtsteilen Alumi  niumoxyd gegeben.

   Dann wird mit einem Gemisch  von     Petroläther    und Benzol     im        VolumverhäItnis    1:4  nachgewaschen, gegebenenfalls unter Druck, wobei  zuerst ein     inaktives    hellgelbes Öl,     hernach    etwa 0,6       Gewichtsteile    einer     inaktiven        Kristallfraktion    vom  F. 238-239  und anschliessend die oft von einem  roten Farbstoff begleitete sedativ wirksame Substanz       eluiert    wird.

   Nun wird das erste     Lösungsmittelge-          misch    nacheinander durch Benzol und ein Gemisch  von Benzol und Aceton     im        Volumverhältnis    2:1  ersetzt, wodurch der letzte Rest des aktiven Mate  rials aus der Säule entfernt wird. Die     Eluatfraktionen     werden nach dem     Eindampfen    mit wenig Aceton ver  setzt; sie     kristallisieren    dann meist innert kurzer  Zeit. Durch     Abnutschen    und Waschen mit     einem     Gemisch aus gleichen     Volumteilen    Aceton und Äther  und mit Aceton kann die kristallisierte Substanz  leicht isoliert werden.

   Man erhält 4,5-5 Gewichts  teile     eines        Rohkristallisates    vom F. etwa 250 . Die    weitere Reinigung geschieht durch     Umlösen    aus hei  ssem Aceton oder aus einem Gemisch von Chloro  form und Äther, wobei das fast farblose     Reserpin          vom        F.        262-263         (unter        Zersetzung),        [u]        D        =-118      (Chloroform), erhalten wird.



      Process for obtaining a sedative active ingredient The present invention relates to a process for obtaining a sedative active ingredient, hereinafter referred to as reserpin, from plants of the Rauwolfia species in pure form, in particular from the root material of Rauwolfia serpentina Benth.



  It has been found that you can get to reserpine in pure form if you treat a sedative, obtained with the help of an alcohol from plant material of Rauwolfia species, not treated with water residue with an aqueous, weakly acidic agent, wherein one receives an aqueous solution containing the corresponding reserpine salt,

   that the reserpine salt is treated with an organic solvent which is at most partially miscible with water and that the reserpine is then isolated using an adsorbent. You can z. B. treat the aqueous acidic reserpine salt solution directly with a water-at most partially miscible organic solvent, or you can also treat a solid salt of reserpine obtained from the aqueous acidic solution with the organic solvent.



       Reserpine, crystallized from acetone in the heat, forms pale yellowish crystals with a melting point of 262 to 263 (with decomposition); [a.] D - -117 (chloro form). It can also be recrystallized from a mixture of chloroform and ether. Reserpine is a weak base and forms a sparingly soluble hydrochloride of F. 22111 (with decomposition) and a picrate of F. 183-186. The easily soluble acetate is only stable in excess dilute acetic acid.

   In addition, reserpine is insoluble in water and petroleum ether, moderately soluble in benzene, ether, cold alcohol and cold acetone and easily soluble in z. B. in chloroform, 10% acetic acid or dilute phosphoric acid.



  As a starting material one uses z. B. a raw, evaporated to dryness alcohol such as methanol extract of the finely ground plant material of Rauwolfia species, especially the root material of Rauwolfia serpentina Benth.



  You can z. B. proceed as follows: The above extract is mixed with the aqueous acidic agent, in particular the aqueous solution of a fatty acid never used, such as. B. of formic acid, acetic acid, propionic acid, or a phosphoric acid or an acidic salt of a polybasic acid, extracted several times. The sedative acidic solution obtained in this way can either be concentrated to a smaller volume for further processing or diluted with water or left unchanged.

   This extract is then extracted several times with an organic solvent that is at most partially miscible with water, preferably with a halogenated hydrocarbon such as chloroform, ethylene chloride, methylene chloride or trichlorethylene, or with benzene or ethyl acetate. The organic solution is then washed neutral, whereby the base is released again, and evaporated to dryness.

   The evaporation residue is then chromatographed on an adsorbent, in particular a medium-strong adsorbent such as moderately active aluminum oxide, silica, Hyflo (branded product), or another silicate. The reserpine can be eluted with petroleum ether-benzene mixtures. It crystallizes spontaneously in the presence of a little acetone. The cleaning can e.g. B.

    by recrystallization from hot acetone, alcohol or a chloroform-ether mixture. The reserpine is said to be used therapeutically.



  In the example below, the relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.



  <I> Example </I> 1000 parts by weight of ground roots of Rauwolfia serpentina Benth. are moistened with 1000 parts by volume of methanol and extracted three to four times with 2000 parts by volume of methanol each with 10 to 16 hours of stirring and suction filtration. It is advantageous to heat to around 65 from the second extraction.



  100 parts by weight of the evaporated methanol extract are mixed with 70 parts by weight of Hyflo Super Cel and moistened with 100 parts by volume of 150% acetic acid.

   The mixture is then extracted three to four times with 150 parts by volume of 15% acetic acid, each time being rubbed and suction filtered and the residue is washed with 100 parts by volume of 15% acetic acid. The combined acetic acid extracts are extracted with a total of 750 parts by volume of chloroform, the extract solution is washed with water,

   dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo, giving 20 parts by weight of residue. The residue is dissolved in 200 parts by volume of benzene at 30 to 40, the undissolved residue is filtered off and the filtrate is evaporated. 34 parts by weight of the residue obtained in this way are dissolved in 400 parts by volume of benzene, 100 parts by volume of petroleum ether are added, some of the substance flocculating, and the solution is poured onto a column of 800 parts by weight of aluminum oxide.

   Then it is washed with a mixture of petroleum ether and benzene in a volume ratio of 1: 4, if necessary under pressure, whereby first an inactive light yellow oil, then about 0.6 part by weight of an inactive crystal fraction of F. 238-239 and then often of a red dye accompanying sedative substance is eluted.

   Now the first solvent mixture is successively replaced by benzene and a mixture of benzene and acetone in a volume ratio of 2: 1, whereby the last remainder of the active material is removed from the column. After evaporation, the eluate fractions are added with a little acetone; they then usually crystallize within a short time. The crystallized substance can easily be isolated by suction filtration and washing with a mixture of equal parts by volume of acetone and ether and with acetone.

   4.5-5 parts by weight of crude crystals from F. about 250 are obtained. The further purification is done by dissolving from hot acetone or from a mixture of chloroform and ether, whereby the almost colorless reserpine of F. 262-263 (with decomposition), [u] D = -118 (chloroform), is obtained.

Claims

PATENT CLAIM A method for obtaining reserpine, characterized in that a sedative, obtained with the help of an alcohol from plant material of Rauwolfia species, not treated with water residue is treated with an aqueous, weakly acidic agent, an aqueous solution being treated which contains the corresponding reserpine salt,

that the reserpine salt is treated with an organic solvent which is at most partially miscible with water and that the reserpine is then isolated using an adsorbent. SUBClaims 1. The method according to claim, characterized in that the resulting aqueous, acidic solution containing the reserpine salt is at most partially with a water. treated with miscible organic solvents. 2. The method according to claim and sub-claim 1, characterized in that one starts from root material of Rauwolfia species. 3.

Method according to claim and the sub-claims 1 and 2, characterized in that Rauwolfia serpentina Benth. goes out. 4. The method according to claim and the sub-claims 1-3, characterized in that the aqueous acidic agent used is the aqueous solution of a lower fatty acid. 5. The method according to claim and the sub-claims 1-3, characterized in that a dilute aqueous solution of a phosphoric acid is used as the aqueous acidic agent. 6th

Process according to patent claim and the sub-claims 1-5, characterized in that the acidic solution obtained containing the reserpine salt is extracted with a halogenated hydrocarbon. 7. The method according to claim and the sub-claims 1-6, characterized in that the organic extract obtained is treated with an adsorbent and the reserpine is purified by crystallization. B.

A method according to patent claim and the sub-claims 1-7, characterized in that the organic extract obtained is chromatographed on aluminum oxide and the reserpine is purified by crystallization.