CH337847A - Verfahren zur Herstellung von Isoindolinverbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Isoindolinverbindungen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfah  ren zur Herstellung von     quaternisierten        Benz[f]iso-          indolinverbindungen    der allgemeinen Formel  
EMI0001.0005     
    in welcher R Wasserstoff, eine     Alkyl-,        Alkenyl-,          Aralkyl-    oder     Dialkylaminoalkylgruppe    bedeuten  kann.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der genannten Verbindungen ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man     2,3-bis-Brommethyl-naphthalin     mit Ammoniak oder einem primären Amin in einem  organischen Lösungsmittel umsetzt und die gebildete       Benz[f]indolinbase    mit einem     Quaternisierungsmittel     behandelt. Als organische Lösungsmittel eignen sich  z. B. Methanol, Äther,     Dioxan,        Tetrachlorkohlen-          stoff,    Benzol usw. Als primäre Amine können     Alkyl-          amine,    wie z.

   B.     Methylamin,        Äthylamin    oder     Pro-          pylamin,        Alkenylamine,    wie z. B.     Allylamin,        Aralkyl-          amine,    wie z. B.     Benzylamin,    oder     Dialkylamino-          alkylamine,    wie z. B.     Dimethylaminomethylamin,        Di-          methylaminoäthylamin,        Diäthylaminoäthylamin,        Di-          methylaminopropylamin    usw., verwendet werden.

   Es  ist dabei vorteilhaft, mindestens 3     Mol    Ammoniak  bzw. primäres Amin pro     Mol        2,3-bis-Brommethyl-          naphthalin    einzusetzen. Die Reaktion wird zweck  mässig bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 80 ,  am besten zwischen 20 bis 50 , durchgeführt.  



  Die     Ouaternisierung    wird zweckmässig in einem  Lösungsmittel, wie z. B. Methanol,     durchgeführt.    Als       Quaternisierungsmittel    eignen sich z. B.     Alkylhalo-          genide,        Aralkylhalogenide,        Benzolsulfonsäurealkyl-          ester    usw.

      Die erfindungsgemäss hergestellten     quaternisier-          ten        Benz[f]isoindolinverbindungen    der oben ange  führten Formel wirken pharmakologisch dem Adre  nalin bzw.     5-Hydroxytryptamin    entgegen und können  deshalb als blutdruckregulierende Mittel verwendet  werden. Bevorzugt ist das     quaternisierte        2-Methyl-          benz[f]isoindolin.     



  <I>Beispiel 1</I>  47 g     2,3-Dimethyl-naphthalin,    107 g     n-Brom-          succinimid    und 0,4 g     Benzoylperoxyd    werden unter  Rühren in 450     cms        Tetrachlorkohlenstoff    zum Sie  den unter     Rückfluss    erwärmt. Nach einer Stunde wer  den weitere 0,4 g     Benzoylperoxyd    zugegeben und  das Erwärmen unter     Rückfluss    während einer weite  ren Stunde fortgesetzt.

   Dann wird noch einmal 0,4 g       Benzoylperoxyd    zugegeben und die Mischung wäh  rend weiteren 4 Stunden unter     Rückfluss        erwärmt.     Das Rühren wird unterbrochen, worauf die festen  Anteile im Kolben an die Oberfläche steigen. Die  Mischung wird heiss vom ungelösten     Succinimid    ab  filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur  Trockne eingeengt; die     Badtemperatur    wird auf 50   gehalten. Der kristallisierte Rückstand wird mit  200     cm3    Benzol übergossen, aufgerührt und filtriert.

    Das so erhaltene rohe     2,3-bis-Brommethyl-naphtha-          lin        schmilzt    bei     122-125 .    Das Rohprodukt     wird     in 4mal sein Volumen an kochendem     Tetrachlor-          kohlenstoff    gelöst. Beim Abkühlen erhält man reines       2,3-bis-Brommethyl-naphthalin    in Form     hellgelber     Kristalle vom Schmelzpunkt 134-135 .  



  31,4 g     2,3-bis-Brommethyl-naphthalin    werden  bei Raumtemperatur in 200     cm3        Dioxan    gelöst. Un  ter Kühlen wird diese Lösung     einem    Gemisch von  14 g     Monomethylamin    in 150 cm?, Benzol zugegeben.  Beim Stehen scheidet sich ein fester Körper ab. Er  wird nach 24 Stunden     abfiltriert.    Das     Filtrat    wird  im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rück-      stand mit Ammoniak und Äther ausgeschüttelt.

   Die  Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft; sie  hinterlässt eine gelbe     kristallisierte    Masse von rohem       2-Methyl-benz[f]isoindolin.    Durch     Umkristallisieren     aus einer Mischung von Äther und     Ligroin    gewinnt  man die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 121  bis     123 .     



  1,5 g     2-Methyl-benz[f]isoindolin    werden in einer  Mischung von 20     cm3    Methanol und 1     cm3        Methyl-          jodid    gelöst. Nach wenigen Minuten beginnt die       quatemäre    Verbindung auszukristallisieren.

   Nach     24-          stündigem    Stehen werden die Kristalle     abfiltriert    und  die     quaternäre    Verbindung aus ungefähr 50     cm3     Wasser     umkristallisiert.    Das erhaltene     2,2-Dimethyl-          benz[f]isoindoliniumjodid    schmilzt bei 277-279 .  <I>Beispiel 2</I>  4,35 g     2,3-bis-Brommethyl-naphthalin    werden in  50     cm3    Benzol gelöst. Die Lösung wird auf einmal  einer Mischung von 4 g     Äthylamin    und 30     cm3    Ben  zol zugegeben.

   Die Mischung wird sogleich     trüb    und  die Temperatur steigt auf 35 . Nach 24stündigem  Stehen wird die Mischung filtriert und das Filtrat  wiederholt mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die  vereinigten Säureextrakte werden     abfiltriert    und mit  wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt; es fällt     2-          Äthyl-benz[f]isoindolin    aus. Die freie Base wird mit  Äther     extrahiert.    Die getrocknete Ätherlösung wird  mit alkoholischer     Bromwasserstoffsäure    neutralisiert,  was     sofortiges    Auskristallisieren von     2-Äthyl-benz-          [f]isoindolin-hydrobromid    zur Folge hat.

   Das Salz  wird aus     Isopropanol    umkristallisiert; Schmelzpunkt  213-214 .  



  2 g     Äthyl-benz[f]isoindolin-hydrobromid    werden  durch Behandeln mit Ammoniak in die freie Base       übergeführt.    Das     2-Äthyl-benz[f]isoindolin    wird in  Äther aufgenommen und mit 1     cm3        Methyljodid    ver  setzt. Beim Stehen bilden sich Kristalle von     2-Me-          thyl-2-äthyl-benz[f]isoindoliniumjodid.    Durch Umkri-         stallisieren    aus     AlkohollÄther    erhält man die reine  Verbindung vom Schmelzpunkt 212-213 .  



  <I>Beispiel 3</I>  4 g     2,3-bis-Brommethyl-naphthalin    werden in  50     cm3        Tetrachlorkohlenstoff    gelöst und mit 4 cm?,       Allylamin    versetzt. Nach 24stündigem Stehen wird  die Mischung zuerst mit Wasser und dann mit ver  dünnter Salzsäure     extrahiert.    Die Säureauszüge wer  den vereinigt und mit einem     Überschuss    von Ammo  niak alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base,     2-Allyl-          benz[f]isoindolin,    wird in Benzol aufgenommen.  Nach     Abdestillieren    des Lösungsmittels     destilliert     man das zurückbleibende Öl im Vakuum.

   Der Siede  punkt des     2-Allyl-benz[f]isoindolins    liegt bei 195 bis       2001>/15-20    mm.  



  1 g     2-Allyl-benz[f]isoindolin    wird in 40     cm3     Äther gelöst und mit 0,5     cm3        Methyljodid    bei Raum  temperatur versetzt. Nach Stehen über Nacht bilden  sich Kristalle, die aus     AlkoholfÄther    umkristallisiert  werden. Das gebildete     2-Allyl-2-methyl-benz[f]iso-          indolinium-jodid    schmilzt bei 168-169 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von quaternisierten Isoindolinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3-bis-Brommethyl-naphthalin mit Ammo niak oder einem primären Amin in einem organi schen Lösungsmittel umsetzt und die gebildete Benz- [f]isoindolinbase mit einem Quaternisierungsmittel behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Tempe ratur zwischen etwa 10 und 80 durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als primäres Amin Methylamin verwendet wird.