CH336070A - Verfahren zur Herstellung von Isoindolinverbindungen - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Herstellung    von     Isoindolinverbindungen       Die     vorliegende        Erfindung        betrifft    ein     Verfahren     zur Herstellung von     Benz[f]isoindolinverbindungen     der allgemeinen     Formel     
EMI0001.0010     
    in welcher R Wasserstoff, eine     Alkyl-,        Alkenyl-,        Aral-          kyl-    oder     Dialkylaminoalkylgruppe    bedeuten kann.  



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    zur     Herstellung     der genannten Verbindungen ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man     2,3-bis-Brommethyl-naphthalin          mit    Ammoniak oder einem primären Amin in einem  organischen Lösungsmittel umsetzt. Die so erhaltene       Benz[f]indolinbase    kann     erwünschtenfalls    in ein     Salz     übergeführt werden. Als organische Lösungsmittel  eignen sich zum Beispiel Methanol, Äther,     Dioxan,          Tetrachlorkohlenstoff,    Benzol usw. Als primäre  Amine können     Alkylamine,    wie z.

   B.     Methylamin,          Äthylamin    oder     Propylamin,        Alkenylamine,    wie z. B.       Allylamin,        Aralkylamine,    wie z. B.     Benzylamin,    oder       Dialkylaminoalkylamine,    wie z. B.     Dimethylamino-          methylamin,        Dimethylaminoäthylamin,        Diäthylamino-          äthylamin,        Dimethylaminopropylamin    usw., verwen  det werden.

   Es ist dabei vorteilhaft, mindestens 3     Mol     Ammoniak bzw. primäres Amin pro     Mol        2,3-bis-          Brommethyl-naphthalin    einzusetzen. Die Reaktion  wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa 10  und 80 , am besten zwischen 20 bis 50 , durch  geführt.  



  Die Salze lassen sich aus den freien Basen durch  Umsetzung mit starken Säuren, wie beispielsweise  Salzsäure,     Bromwasserstoffsäure    oder Phosphorsäure,  in einem Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Alkohol  usw., herstellen.    Die     erfindungsgemäss    hergestellten     Benz[f]isoindo-          linverbindungen    der oben angeführten     Formel    sowie  deren     Salze    wirken     pharmakologisch    dem Adrenalin  bzw.     5-Hydroxytryptamin    entgegen und können des  halb als     blutdruckregulierende    Mittel verwendet wer  den.

   Bevorzugt sind das     2-Methyl-benz[f]isoindolin     und dessen Salze.  



  <I>Beispiel 1</I>  47 g     2,3-Dimethyl-naphthalin,    107 g     n-Bromsuc-          cinimid    und 0,4 g     Benzoylperoxyd    werden unter Rüh  ren in 450     em3        Tetrachlorkohlenstoff    zum Sieden  unter     Rückfluss    erwärmt.

   Nach einer Stunde werden  weitere 0,4 g     Benzoylperoxyd    zugegeben und das Er  wärmen unter     Rückfluss    während einer weiteren  Stunde     fortgesetzt.        Dann    wird noch einmal 0,4 g     Ben-          zoylperoxyd    zugegeben und die Mischung     während     weiteren 4 Stunden unter     Rückfluss    erwärmt. Das  Rühren wird unterbrochen, worauf die festen Anteile  im Kolben an die Oberfläche steigen.

   Die Mischung  wird heiss vom ungelösten     Succinimid        abfiltriert    und  das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne  eingeengt; die     Badtemperatur        wird    auf 50  gehalten.  Der kristallisierte Rückstand wird mit 200     cm3    Ben  zol übergossen, aufgerührt und filtriert. Das so erhal  tene rohe     2,3-bis-Brommethyl-naphthalin        schmilzt     bei 122-125 . Das Rohprodukt wird in viermal     sein     Volumen an kochendem     Tetrachlorkohlenstoff    gelöst.

    Beim Abkühlen erhält man reines     2,3-bis-Brom-          methyl-naphthalin    in Form hellgelber Kristalle vom  Schmelzpunkt 134-135 .  



  8 g     2,3-bis-Brommethyl-naphthalin    werden bei  Raumtemperatur mit 200     cm3    einer     l0o/oigen    Am  moniaklösung in Methanol gerührt. Die     bis-Brom-          methylverbindung    löst sich langsam auf. Nach unge  fähr einer Stunde beginnt die Kristallisation. Man  rührt während weiteren 15 Stunden und filtriert.  Das     Filtrat    wird zur Trockne eingeengt und der      Rückstand mit ungefähr 400     cm3        5o/oiger    Salzsäure  gerührt.

   Die Lösung wird vom ungelösten Material       abfiltriert    und mit einem     überschuss    an Ammoniak       alkalisch    gestellt. Das in Freiheit gesetzte     Benz[f]iso-          indolin    wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung  wird gewaschen und getrocknet. Zur     Herstellung    des  salzsauren     Salzes        neutralisiert    man diese Lösung mit       alkoholischer    Salzsäure.

   Das     Benz[f]isoindolin-hydro-          chlorid    fällt bald aus und wird aus absolutem Alko  hol     umkristallisiert;        Schmelzpunkt    273-274 .    <I>Beispiel 2</I>  31, 4 g     2,3-bis-Brommethyl-naphthalin    werden bei  Raumtemperatur in 200     cm3        Dioxan    gelöst. Unter  Kühlen     wird    diese Lösung einem Gemisch von 14 g       Monomethylamin    in 150     cm3    Benzol zugegeben. Beim  Stehen scheidet sich ein fester Körper ab.

   Er wird  nach 24 Stunden     abfiltriert.    Das Filtrat wird im Va  kuum zur     Trockne    eingeengt und der Rückstand mit  Ammoniak und Äther ausgeschüttelt. Die Äther  lösung wird getrocknet und eingedampft; sie hinter  lässt eine gelbe     kristallisierte    Masse von rohem     2-Me-          thyl-benz[f]isoindolin.    Durch     Umkristallisieren    aus  einer Mischung von Äther und     Ligroin    gewinnt man  die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 121-123 .  



  Zur Gewinnung der Salze kann man wie folgt  vorgehen: Eine Ätherlösung der rohen Base wird     mit     alkoholischer     Bromwasserstoffsäure        neutralisiert.    Es       kristallisiert    sofort     2-Methyl-benz[f]isoindolin-hydro-          bromid    aus. Durch     Umkristallisieren    aus Alkohol er  hält man das reine     Salz    vom     Schmelzpunkt    231 bis  233 .  



  Eine Ätherlösung der freien Base     wird    mit alko  holischer Salzsäure neutralisiert. Es     kristallisiert    so  fort     2-Methyl-benz[flisoindolin-hydrochlorid    aus.  Nach dem     Umkristallisieren    aus Alkohol schmilzt es  bei     264-265 .     



  18 g der freien Base werden mit 50     cm3    Wasser       gerührt.        Verdünnte        Phosphorsäure        (30        %)        wird        lang-          sam    zugegeben, bis die Mischung kongosauer ist. Die  Suspension wird dann erwärmt, bis sich eine klare  Lösung gebildet hat. Die Lösung wird mit Tierkohle  geschüttelt und heiss filtriert. Beim Abkühlen kristal  lisiert das Phosphat aus.

   Es wird filtriert und in einer  heissen Mischung von 150     cm3    Wasser und 0,5     cm3          85oioiger    Phosphorsäure gelöst, worauf die Lösung  filtriert und mit einer gleichen Menge Alkohol ver  dünnt wird. Beim Abkühlen kristallisiert reines     2-Me-          thyl-benz[f]isoindolin-phosphat    vom     Schmelzpunkt          236-2371>    aus.  



  <I>Beispiel 3</I>  4,35 g     2,3-bis-Brommethyl-naphthalin    werden in  50     cm3    Benzol gelöst. Die Lösung wird auf     einmal          einer    Mischung von 4 g     Äthylamin    und 30     cm3    Ben  zol zugegeben. Die Mischung wird sogleich     trüb    und  die Temperatur steigt auf 35 . Nach 24stündigem  Stehen wird die Mischung filtriert und das Filtrat wie  derholt mit verdünnter     Salzsäure    extrahiert.

   Die ver-    einigten Säureextrakte werden     abfiltriert    und mit wäs  serigem Ammoniak     alkalisch    gestellt; es fällt     2-Äthyl-          benz[f]isoindolin    aus. Die freie Base wird mit Äther  extrahiert. Die getrocknete Ätherlösung wird mit alko  holischer     Bromwasserstoffsäure    neutralisiert, was so  fortiges     Auskristallisieren    von     2-Äthyl-benz[f]isoindo-          lin-hydrobromid    zur Folge hat. Das Salz wird aus     Iso-          propanol        umkristallisiert;        Schmelzpunkt    213-214 .

      <I>Beispiel 4</I>  6,3 g     2,3-bis-Brommethyl-naphthalin    werden bei  Raumtemperatur in 200     cm3        Dioxan    gelöst. Eine Lö  sung von 4 g     Isopropylamin    in 50     cm3        Dioxan    wird       portionsweise    zugegeben, was eine Steigerung der  Temperatur auf 45  zur Folge hat. Nach     24stündigem     Stehen bei     Raumtemperatur    werden 500     cm3    Wasser  zugefügt und die Mischung zur Trockne eingeengt.

    Der Rückstand wird mit Wasser und Äther     ausge-          rührt.    Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit ver  dünnter Salzsäure extrahiert. Eine feste Masse schei  det sich ab, und die Mischung wird filtriert. Der  feste Körper wird aus Wasser umkristallisiert und er  gibt     2-Isopropyl-benz[f]isoindolin-hydrochlorid    vom       Schmelzpunkt        250-251a.    Das     Salz    enthält ein     Mol     Kristallwasser.  



  <I>Beispiel 5</I>  4 g     2,3-bis-Brommethyl-naphthalin    werden in  50     cm3        Tetrachlorkohlenstoff    gelöst und mit 4     cm3          Allylamin    versetzt. Nach 24stündigem Stehen wird  die Mischung zuerst mit Wasser und dann mit ver  dünnter Salzsäure extrahiert. Die     Säureauszüge    wer  den vereinigt und mit einem     überschuss    von Ammo  niak     alkalisch    gestellt. Die freigesetzte Base,     2-Allyl-          benz[f]isoindolin,    wird in Benzol aufgenommen.

   Nach       Abdestillieren    des Lösungsmittels     destilliert    man das  zurückbleibende Öl im Vakuum. Der Siedepunkt des       2-Allyl-benz[f]insoindolins    liegt bei 195-200 /15 bis  20 mm.  



  Wenn man die Base in     Atherlösung    mit alkoho  lischer     Bromwasserstoffsäure    neutralisiert, fällt     2-A1-          lyl-benz[f]isoindolinhydrobromid    aus. Nach     Umkri-          stallisieren    aus Alkohol schmilzt das     Hydrobromid     bei 227-228 .  



  <I>Beispiel 6</I>  17 g     2,3-bis-Brommethyl-naphthalin    werden bei  Raumtemperatur in 400     cm3    Benzol gerührt und  langsam mit einer Lösung von 20 g     Benzylamin    in  100     cm3    Benzol versetzt.

   Die Mischung wird 48 Stun  den stehengelassen und dann vom     gebildeten        Benzyl-          aminhydrobromid        abfiltriert.    Das Filtrat wird im  Vakuum eingedampft und     hinterlässt    rohes     2-Benzyl-          benz[f]isoindolin.    Die rohe Base wird in 200     cm3    hei  sser     5o/oiger        Salzsäure    gelöst und filtriert. Beim Ab  kühlen     kristallisiert    reines     2-Benzyl-benz[f]isoindolin-          hydrochlorid    vom     Schmelzpunkt    224-225  aus.

    



  <I>Beispiel 7</I>  6,3 g     2,3-bis-Brommethyl-naphthalin    werden in  200     cm3        Dioxan    gelöst. Eine Lösung von 5,5 g 2-Di-           methylamino-äthylamin    in 50     cm3        Dioxan    wird zu  gegeben. Dabei erwärmt sich die Mischung, und ein  schweres öl scheidet sich ab. Nach Stehen über Nacht  wird die Mischung im Vakuum zur Trockne einge  engt, und der Rückstand wird mit Wasser und Äther  ausgeschüttelt. Die     Atherschicht    wird abgetrennt und  mehrmals mit verdünnter Salzsäure extrahiert.

   Die  vereinigten Säureauszüge werden mit einem über  schuss von Ammoniak alkalisch gestellt, worauf sich  das gebildete     2-(2-Dimethylaminoäthyl)-benz[f]iso-          indolin    als fester Körper abscheidet.  



  Die Base wird in Alkohol gelöst und mit alkoho  lischer Salzsäure neutralisiert. Man erhält     2-(2-Di-          methylaminoäthyl)    -     benz[f]isoindolin    -     dihydrochlorid.     Durch     Umkristallisieren    aus Methanol wird dieses  Salz gereinigt, worauf es bei 248-250  schmilzt.  



  <I>Beispiel 8</I>  9 g     2,3-bis-Brommethyl-naphthalin    und 9 g     3-Di-          methylaminopropylamin    werden bei Raumtemperatur  in 100     cm3        Dioxan    gerührt. Die Lösung erwärmt sich  und scheidet ein gelbes Öl aus. Man engt die Mi  schung im Vakuum ein. Der Rückstand wird     mit     Wasser und Äther ausgeschüttelt und die Äther  schicht mehrere Male mit verdünnter Salzsäure extra  hiert. Aus den vereinigten Säureauszügen wird das       2-(3-Dimethylaminopropyl)-benz[f]isoindolin    durch  Zugabe von     wässrigem    Ammoniak im     überschuss    be  freit; es stellt ein Öl dar.

      Die freie Base wird in Äther aufgenommen und  die     Atherlösung    mit alkoholischer Salzsäure neutrali  siert. Nach ungefähr     fünfstündigem    Stehen wird das  auskristallisierte     Dihydrochlorid        abfiltriert.    Durch       Umkristallisieren    aus Alkohol gewinnt man reines 2  (3-Dimethylaminopropyl)-benz[f]isoindolin-dihydro  chlorid vom Schmelzpunkt 256-258 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Isoindolinverbin- dungen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3-bis- Brommethyl-naphthalin mit Ammoniak oder einem primären Amin in einem organischen Lösungsmittel umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die gebildete Benz[f]isoindolinbase in ein Salz übergeführt wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Salz bildung eine anorganische Säure verwendet wird. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 10 und 80 durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als primäres Amin Methylamin verwendet wird.