CH337987A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen - Google Patents

Description

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 Verfahren zur Herstellung von    Penicillinsalzen   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von    Penicillinsalzen   des    1-Benzamido-1-phenyl-   3    -piperidino   -    propans   der Formel 
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 in der HP die saure Form eines Penicillins bedeutet. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Penicillin oder ein Salz eines solchen mit einer Base mit    1-Benzamido-l-phe-      nyl-3-piperidinopropan   oder einem Säuresalz desselben in Lösung umsetzt. 



  Beispielsweise geht man dabei so vor, dass man ein Penicillin und    1-Benzamido-l-phenyl-3-piperi-      dino-propan   zusammen in einem Lösungsmittel in Lösung bringt, in dem das    1-Benzamido-l-phenyl-3-      piperidino-propansalz   des Penicillins verhältnismässig unlöslich ist, wobei das Penicillin und das    1-Benz-      amido-l-phenyl-3-piperidino-propan   in solchen Mengen in Lösung gebracht werden, dass sich wesentlich mehr    1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidino-propan-Salz   des Penicillins bildet, als das Lösungsmittel zu lösen vermag, so dass eine Fällung erhalten wird, worauf die Fällung abgetrennt wird. 



  Das neue    Salz   kann ferner auch durch doppelte Umsetzung hergestellt werden, indem ein Salz des Penicillins mit einer Base mit einem Säuresalz des    1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidino-propans   umgesetzt wird. Diese Umsetzung wird am besten in einem Lösungsmittel durchgeführt, in dem alle chemischen Bestandteile mit Ausnahme des    1-Benzamido-l-phe-      nyl-3-piperidino-propan-Salzes   des Penicillins löslich sind, so dass eine leichte Isolierung dieser Substanz möglich ist. 



  Als Ausgangsstoffe kommen sowohl die natürlichen Penicilline, wie z. B. Penicillin G, Penicillin F, Penicillin X usw., als auch die biosynthetischen    Peni-      cilline,   wie z. B. Penicillin O, Penicillin V usw., in Frage. 



  Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Salze haben verschiedene Anwendungsgebiete. Sie sind durch die Fähigkeit gekennzeichnet, eine Lokalanästhesie von ausserordentlich langer Dauer zu erzeugen. Zum Beispiel kann das    1-Benzamido-l-phe-      nyl-3-piperidino-propan-Salz   des Penicillins G, wenn es in Form einer Lösung in einem pharmazeutisch brauchbaren Lösungsmittel zur    Infiltrationsanästhe-      sie   verwendet    wird,   eine 5 bis 7 Tage dauernde Anästhesie erzeugen. Das neue Salz zeichnet sich ferner durch die    Fähigkeit   aus, einen therapeutisch wirksamen    Penicillinblutspiegel   für längere Dauer zu erzeugen.

   Beispielsweise ergibt die intramuskuläre Verabreichung einer    wässrigen   Suspension des feinverteilten    1-Benzamido-1-phenyl-3-piperidino-pro-      pan-Salzes   des Penicillins G in einer Menge von etwa 300 000    Penicillineinheiten   im allgemeinen einen    Peni-      cillinblutspiegel,   der therapeutisch bis zu 48 Stunden wirksam ist. Die Injektion einer Suspension von 

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 600000 Einheiten ergibt in den meisten Fällen Blutspiegel, die 72 oder sogar 96 Stunden wirksam sind.

   Infolge der sehr    geringen      Löslichkeit   der    1-Benz-      amido-l-phenyl-3-piperidino-propan-Salze   der    Peni-      cilline   lässt sich das erfindungsgemässe Verfahren auch dazu anwenden, um Penicillin auf leichte und bequeme Weise aus seinen    wässrigen   Lösungen abzutrennen.

   Beispielsweise beträgt die Löslichkeit des    1-Benzamido-1-phenyl-3      -piperidino-propan-Salzes      des      Penicillins      G      in      Wasser      nur      etwa      0,15      %,      so      dass   sich das Penicillin G praktisch quantitativ in Form dieses Salzes ausfällen lässt.

   Wie zu erwarten ist, unterscheiden sich die    Löslichkeiten   des    1-Benzamido-      1-phenyl-3-piperidino-propan-Salzes   verschiedener Penicilline etwas; im allgemeinen liegen sie jedoch in der gleichen Grössenordnung wie die des    1-Benz-      amido-l-phenyl-3-piperidino-propan-Salzes   des Penicillins G. 



  Beispiel I    Penicillin-G-Salz   des    1-Benzamido-1-phenyl-3-      piperidino-propans.   



  Eine Lösung von 1,8 g    1-Benzamido-l-phenyl-3-      piperidino-propan-hydrochlorid   wird zu 2 g des Kaliumsalzes von    Penicillin   G zugegeben, die in 5    cm3   Wasser gelöst sind. Die Lösungen werden    gründlich   gemischt, und das Gemisch wird gekühlt. Es trennt sich ein Öl ab, das beim    Aufbewahren   in einem Kühlschrank langsam kristallisiert. Das Kristallisieren kann etwas beschleunigt werden, wenn man die Gefässwand gelegentlich mit einem Glasstab kratzt. Die erhaltenen    Kristalle   des    1-Benzamido-l-phenyl-3-      piperidino-propan-Salzes   des Penicillins G werden    abfiltriert,   mit destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. 



  Beispiel 2    Penicillin-G-Salz   des    1-Benzamido-l-phenyl-3-      piperidino-propans.   



  9 g    1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidino-propan-      hydrochlorid   werden in 180    em3      destilliertem   Wasser gelöst. Die Lösung wird    filtriert,   und Unter Rühren werden 10 g    Natriumpenicillin   G zugegeben, die in 25    cm3      destilliertem   Wasser gelöst sind. Es werden    Impfkristalle   des    Penicillin-G-Salzes   des    1-Benz-      amido-l-phenyl-3-piperidino-propans   aus einem früheren Herstellungsverfahren zugesetzt, um die Abscheidung der Verbindung als Öl zu verhindern.

   Die ausgeschiedenen Kristalle des    Penicillin-G-Salzes   des    1-Benzamido-1-phenyl-3-piperidino-propans   werden auf einem    Büchner-Trichter   gewonnen und mit 50    cm3   kaltem    destilliertem   Wasser gewaschen. Das    kristalline      Salz   wird zuerst in einem staubfreien Raum an der Luft -und dann in Vakuum über    wasserfreiem      Calciumchlorid   48 Stunden lang getrocknet.

   Die Ausbeute an    Penicillin-G-Salz   des    1-Benzamido-l-      phenyl-3-piperidino-propans   beträgt etwa 16 g oder    97,5%      der      Theorie,      bezogen      auf      die      Menge      des      ver-      wendeten   Penicillins G. Die Kristalle haben keinen bestimmten Schmelzpunkt,    sondern   zersetzen sich beim Erhitzen allmählich. Die Löslichkeit des Salzes in Wasser beträgt etwa 1,5    mg/cm3.   Die mikrobiologisch bestimmte antibiotische Wirksamkeit beträgt etwa 978    Oxford-Einheiten   pro mg.

   Die    LD.O   beträgt etwa 4279    T   179 mg/kg, wenn es Ratten subkutan    injiziert   wird. (Die    LD"O   des    1-Benzamido-l-phenyl-      3-piperidino-propanhydrochlorids   beträgt, wie gefunden wurde, etwa 112 mg/kg, wenn es Ratten subkutan verabreicht wird.) Beispiel 3    Penicillin-V-Salz   des    1-Benzamido-1-phenyl-3-      piperidino-propans.   



  3,5g    1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidino-propan-      hydrochlorid   werden in Wasser gelöst. Dieser Lösung werden 3,5 g    Penicillin   V    (Phenoxymethylpenicillin),   in einer verdünnten    Kaliumkarbonatlösung   gelöst, zugesetzt. Impfkristalle des    1-Benzamido-l-phenyl-      3-piperidino-propan-Salzes   des Penicillins V werden der    Penicillin-V-Lösung   zugesetzt, und die Lösung des    1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidino-propan-      hydrochlorids   wird unmittelbar darauf zugesetzt.

   Die erhaltenen Kristalle des    Penicillin-V-Salzes   des    1-      Benzamido-l-phenyl-3-piperidino-propans   werden    abfiltriert,   mit kaltem Wasser gewaschen und dann in einem staubfreien Raum an der Luft getrocknet. Die    Ausbeute      beträgt      etwa      95      %      der      Theorie.      Das      Peni-      cillin-V-Salz   des    1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidino-      propans   ist in Wasser etwas löslicher als das entsprechende    Penicillin-G-Salz;   sie beträgt nämlich etwa 6,13    mg/em3   Wasser. 



  Beispiel 4 Zu 10 Litern einer    wässrigen   Lösung von rohem    Kaliumpenicillin   G (200000 Einheiten pro    cm3),   wie sie zum Beispiel bei der industriellen Herstellung von Penicillin aus einer Pilzkultur erhalten wird, werden 15 Liter einer    wässrigen   Lösung von 1125 g 1    -Benzamido-1-phenyl-3-piperidino-propanhydro-      chlorid   zugesetzt, die Impfkristalle des    Penicillin-G-      Salzes   des    1-Benzamido-1-phenyl-3-piperidino-pro-      Pans   enthält. Die Lösung wird auf etwa 0  gekühlt und    gerührt,   bis die    Ausfällung   vollständig ist und eine etwaige ölige Fällung kristallin geworden ist.

   Das kristalline    Penicillin-G-Salz   des    1-Benzamido-l-      phenyl-3-piperidino-propans   wird dann    abfiltriert.   



  Das neue Salz kann wie gesagt auch aus der sauren Form des Penicillins und der basischen Form des    1-Benzamido-1-phenyl-3-piperidino-propans   hergestellt werden, z. B. wie folgt: Das    1-Benzamido-l-      phenyl-3-piperidino-propan   wird in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther. Chloroform,    1,2-Dichloräthan,      Methylendichlorid,      Kohlensäure-      diäthylester,   oder einem    Carbonsäurealkylester,   wie z. B. Äthyl- oder    Amylacetat,   gelöst werden.

   Diese Lösung wird dann mit einer Lösung gemischt, die ein    Moläquivalent   Penicillin enthält, das zuvor in bekannter Weise durch Einstellung des PH-Wertes einer    wässrigen      Penicillinlösung   auf 2,0 bis 2,2 und 

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 Extrahieren der sauren Lösung bei einer verhältnismässig niedrigen Temperatur zwischen etwa 0 und 10' C mit einem    unmischbaren   organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther,    Amylacetat,      Butylacetat,      n--Butanol,   Chloroform,    Methylendichlorid   oder    1,2-      Dichloräthan,   hergestellt worden war. Eine derartige Arbeitsweise ist im folgenden Beispiel beschrieben.

   Beispiel 5 Eine Lösung von 12,6 g    Kaliumpenicillin   G in 100    cm3   destilliertem Wasser wurde auf etwa 5  gekühlt. Der gekühlten Lösung wurden etwa 100 cm"    Amylacetat   zugesetzt, und dann wurde eine ausreichende Menge verdünnter Schwefelsäure langsam und unter Rühren zugesetzt, um den    pH-Wert   der    wässrigen   Phase auf 2,2 zu bringen. Das Gemisch wurde gründlich gerührt und der    Amylacetatteil   abgetrennt. Die    wässrige   Phase wurde erneut zweimal mit jeweils 30    cm3      Amylacetat   extrahiert.

   Die vereinigten    Amylacetatextrakte   wurden dreimal nacheinander mit jeweils 30    cm3   destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der filtrierten    Amylacetatlösung   wurde dann eine Lösung von 10 g    1-Benzamido-l-      phenyl-3-piperidino-propan   in 75    cm3   Chloroform zugesetzt. Nach gründlichem Mischen wurde die Lösung durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens gebracht und etwa 12 Stunden lang auf etwa - 101 gekühlt. Es schied sich eine kristalline Fällung des    1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidino-propan-Sal-      zes   des Penicillins ab, die    abfiltriert   und mit Äther gewaschen wurde.

   Die Ausbeute betrug 19,8 g oder etwa 97     /a   der Theorie. 



  Wenn die erfindungsgemäss erhältlichen Salze als Mittel zur    Herbeiführung   einer länger andauernden Anästhesie dienen sollen, so werden sie vorzugsweise in Lösung verwendet. Zur Herstellung der Lösung kann ein Lösungsmittel, wie z. B.    wässriges      Polyäthy-      lenglykol   200, verwendet werden. Beispielsweise kann eine Lösung für therapeutische Zwecke, die zur    Herbeiführung   einer lang andauernden Anästhesie geeignet ist, dadurch erhalten werden, dass man 0,045 g des    1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidino-pro-      pan-Salzes   des Penicillins G in 1    cm3   70prozentigen    wässrigen      Polyäthylenglykol-200   unter sterilen Bedingungen löst.

   Vor der Verwendung wird das Gemisch vorzugsweise leicht angewärmt, um sicherzustellen, dass das Salz vollständig gelöst ist. Suspensionen, die 1 oder 2    1/a   des    1-Benzamido-I-phenyl-3-      piperidino-propan-Salzes   des Penicillins G enthalten, ergeben gleichfalls eine langanhaltende anästhesierende Wirkung. 



  Ein    wässriges   medizinisches Präparat, das bei intramuskulärer Injektion einen länger anhaltenden therapeutisch wirksamen    Penicillinblutspiegel   aufrechtzuerhalten vermag, besteht zum Beispiel aus einer Suspension, die etwa 300 bis etwa 700 mg des fein zerteilten    Penicillin-G-Salzes   des 1-Benzamido-    1-phenyl-3-piperidinopropans   pro    cm3   der Suspension enthält. Das    Suspensionsmedium   kann entweder Wasser oder ein Pflanzenöl sein oder ein anderes für    parenterale   Verabreichung geeignetes Medium, wie z.

   B.    Kohlensäurediäthylester.   Die intramuskuläre Verabreichung von 1    cm3   der vorstehenden Suspension ergibt in den meisten Fällen einen therapeutisch wirksamen    Penicillinblutspiegel   von etwa 48- bis 96stündiger Dauer, und zwar in Abhängigkeit von der Konzentration und Menge der verabreichten Suspension. 



  Als Lösungsmittel kann man anstelle des obenerwähnten    wässrigen      Polyäthylenglykols-200   auch zum Beispiel    wässriges      Polyäthylenglykol-300,      wäss-      riges      Polyäthylenglykol-400,      wässriges      Polypropylen-      glykol-250   und dergleichen sowie andere für    paren-      terale   Verwendung geeignete Lösungsmittel verwenden. 



  Es können auch andere therapeutisch wirksame Bestandteile den ein    erfindungsgemäss   erhältliches    Salz   enthaltenden    medizinischen   Präparaten zugegeben werden. Weiterhin können die das Salz enthaltenden Zubereitungen auch    Suspensionsmittel,   oberflächenaktive Mittel und dergleichen enthalten, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Suspensionen von    Prokain-Penicillin   verwendet werden. 



  Das 1    -Benzamido-1-phenyl-3-piperidinopropan   kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch aus 101,5.g    ss-Piperidino-propiophe-      nonhydrochlorid,   das nach dem Verfahren von Adams    [Organic      Reactions,      Bd.   1, S.329 (1942)] hergestellt worden war, 31,4 g    Hydroxylaminhydrochlorid,   33,6 g    Natriumbicarbonat   und 200    cm3   Wasser wurde über Nacht bei Raumtemperatur abgestellt.

   Dem Reaktionsgemisch wurde dann eine Lösung von 43 g    Natriumhydroxyd   in 43    cm3   Wasser zugesetzt, und nach dem Kühlen wurde das ausgefallene    ss-Piperi-      dino-propriophenonoxim      abfiltriert.   Nach dem    Um-      kristallisieren   aus Methanol schmolz das    ss-Piperidino-      propiophenonoxim   bei 152 bis 153 . 



  Ein- Gemisch aus 10 g    Raney-Nickelkatalysator,   81,5 g    f-Piperidino-propiophenonoxim,   200    cm3   Äthanol und 75    cm3   flüssigem Ammoniak wurde in einen    Autoklaven   gegeben und eine Stunde lang bei 70 bis 110  und einem Druck von etwa 100    kg/em-'   hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde von dem Katalysator    abfiltriert,   und das Filtrat wurde unter    ver-      .      mindertem   Druck fraktioniert. Das bei der Reaktion entstandene    1-Phenyl-3-piperidino-propylamin   destillierte bei 133 bis 134  C und einem Druck von 1 mm    Hg.   



  Ein Gemisch aus 24 g    1-Phenyl-3-piperidino-pro-      pyl-amin,   24    cm3      Benzoylchlorid,   300    cm3   Benzol und 45    cm3   trockenem    Pyridin   wurde etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Eine ausreichende Menge    Äthyläther   wurde dann zugesetzt, um das während der Reaktion entstandene    1-Benz-      amido      -1-phenyl-   3 -    piperidino   -    propan-hydrochlorid   vollständig auszufällen. Die Fällung wurde    abfiltriert   

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 und durch    Umkristallisieren   aus einem Gemisch von    Isopropanol   und Äther gereinigt.

   Das so hergestellte    1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidin-propanhydrochlo-      rid      schmolz   bei etwa 188 bis 189  C. 



  Aus dem Salz kann die freie Base durch Behandlung einer    wässrigen   Lösung des Salzes mit einem Äquivalent Alkali und Isolieren der sich aus der Lö-    sung   abscheidenden freien Base erhalten werden. Die freie Base kann dann kristallisiert werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropans der Formel EMI4.10 in der HP die saure Form eines Penicillins darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Penicillin oder ein Salz eines solchen mit einer Base mit 1-Benz- amido-1-phenyl-3 -piperidinopropan oder einem Säuresalz desselben in Lösung umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die saure Form des Penicillins mit der basischen Form des 1-Benzamido-l-phe- nyl-3-piperidinopropans umsetzt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz des Penicillins mit einem Salz des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidino- propans umsetzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Wasser verwendet wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Penicillin G verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Penicillin V verwendet.