CH338185A

CH338185A - Verfahren zur Herstellung eines oral wirksamen Antidiabetikums

Info

Publication number: CH338185A
Authority: CH
Inventors: Haack Erich Dipl Dr Chem; Hagedorn Adolf Dipl Dr Chem
Original assignee: Boehringer & Soehne Gmbh
Priority date: 1955-07-02
Filing date: 1956-04-25
Publication date: 1959-05-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines oral wirksamen Antidiabetikums
Der menschliche Diabetes wird üblicherweise mit strengen Diätvorschriften und Insulin-Injektionen behandelt. Es hat aber in den letzten Jahrzehnten nicht an Versuchen gefehlt, das Insulin durch ein per-oral wirksames Antidiabetikum zu ersetzen. Die bisherigen Präparate, z. B. die Bisguanidine mit einem höhermolekularen Alkylenrest, haben wegen ihrer Toxizität auf die Dauer nicht befriedigt. Andere derartige Substanzen (Glucokinine) erwiesen sich als- unzuverlässig in der Wirkung. Weitere Verbindungen sind im Tierexperiment als wirksam befunden worden, sind aber wegen ihren Nebenwirkungen, z. B. ihrer Toxizität, nicht in den klinischen Versuch gelangt.

Zu der letzten Gruppe gehören heterocyclische Derivate des Sulfanilamids, nämlich Sulfanilylthiodiazole mit einem Athyl-, Isopropyl- oder Butylrest.

Man wird aber von einem Antidiabetikum eine geringe Toxizität (insbesondere an der Leber, an den Nebennieren und am ZNS) und eine zuverlässige Wirkung verlangen müssen. Ausserdem ist es notwendig, dass die betreffende Substanz nicht stossartig, sondern kontinuierlich wirkt, damit bedrohliche Hypoglykämien vermieden werden.

Es wurde nun gefunden, dass der in der Literatur in seinen physikalischen und chemischen Eigenschaften bislang nicht beschriebene N-Sulfanilyl-N2-(n- butyl)-harnstoff diesen Ansprüchen weitgehend entspricht. Es hat sich gezeigt, dass dieses Sulfonamid eine zuverlässige und gleichmässige Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel des Menschen bei ausgezeichneter Verträglichkeit hat sowie eine lange Verweildauer im Körper besitzt. Auf Grund dieser Eigenschaften liegt mit dem N-Sulfanilyl-N-(n- butyl)-harnstoff erstmals ein brauchbares orales Antidiabetikum vor; diese Verbindung ist also von hervorragender Bedeutung für die Therapie des Diabetes mellitus.

Der Befund ist um so überraschender, als zahlreiche andere Sulfonamide, soweit sie überhaupt eine blutzuckersenkende Wirkung besitzen, entweder toxisch sind und/oder der für die Aufrechterhaltung eines konstanten Blutspiegels erforderlichen Depotwirkung ermangeln.

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung dieses neuen oral wirksamen Diabetikums. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen N1-(p-Acylamino-benzolsulfonyl)-N2- (n-butyl)-harnstoff der Formel
EMI1.1
zum Nl-Sulfanilyl-N2-(n-butyl)-harnstoff verseift.

Vorzugsweise geht man vom Acetylderivat aus und erwärmt dieses einige Zeit mit überschüssigen Mengen wässrigen Alkalis.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Nl-(p- Acylamino-benzolsulfonyl)-N2 - (n - butyl) - harnstoffe können nach den für die Gewinnung von Sulfonylharnstoffen üblichen Methoden hergestellt werden.

Man kann zum Beispiel n-Butylisocyanat oder das entsprechende Carbaminsäurechlorid mit einem p Acylamino-benzolsulfonamid bzw. einem Alkalisalz davon umsetzen, oder ein p-Acylamino-benzolsulfonyl-isocyanat (bzw. eine geeignete Verbindung die unter den Reaktionsbedingungen in dieses Sulfonylisocyanat übergehen kann) mit n-Butylamin reagieren lassen, oder einen n-Butyl-isoharnstoffalkyläther mit einem p-Acylamino-benzolsulfonylhalogenid umsetzen und das entstandene Sulfonylisoharnstoffderivat durch Behandeln mit Halogenwasserstoffsäure in den Sulfonylharnstoff überführen, oder p-Acylamino-benzolsulfonyl-guanidin bzw. -thio harnstoff durch alkalische bzw. oxydative Hydrolyse in den Sulfonylharnstoff überführen.

Beispiel I a) 227 g (= 0,5 Mol) Di-(acetylsulfanilyl)-harnstoff werden mit 800 cm3 Wasser von 800 C vermischt und unter Rühren mit 36,6 g (= 0,5 Mol) n-Butylamin versetzt. Nach Zugabe des Amins wird die Reaktionsmischung völlig klar; bei weiterem Rühren kristallisiert schon in der Wärme das Di (acetylsulfanilyl)-harnstoff-butylaminsalz aus. Man rührt 3 Stunden nach, saugt dann die Kristalle ab und wäscht sie mit etwa 75 cm3 Wasser aus. Das Salz wird bei 100 C getrocknet.

Ausbeute 231 g (= 0,44 Mol), das sind 88 O/o der Theorie. Aus der Mutterlauge des Aminsalzes werden durch Ansäuern 22,1 g Di-(acetylsulfanilyl)harnstoff zurückgewonnen (9,8 O/o der Theorie). b) 231 g n-Butylaminsalz (0,44 Mol) werden im Trockenschrank 3 Stunden auf 142 C erhitzt. Dann wird das harte Reaktionsprodukt mit 200 cm3 Wasser erwärmt und fein pulverisiert. Man verdünnt mit 400 cm3 Wasser und 55 cm3 1 0n-NaOH und verrührt 1A Stunde; sodann wird vom ungelösten Acetylsulfanilamid abgesaugt. Durch Einleiten von CO2 in das alkalische Filtrat bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein wird der Rest des bei der thermischen Zersetzung entstandenen Acetylsulfanilamids ausgefällt.

Man saugt ab, erhitzt die Mutterlauge auf 50O C und stellt die Lösung mit 6n-HCl auf schwach kongosauer ein. Der Butyl-acetylsulfanilyl-harnstoff fällt als weisse, kristalline Masse aus.

Ausbeute: 113 g (= 0,36 Mol); 81,9/o der Theorie; F. 186-189" C. c) 113 g (= 0,36 Mol) Butyl-acetylsulfanilylharnstoff werden mit 220 cm5 5n-KOH auf 890 C erhitzt. Es entsteht ein steifer Kristallbrei. Beim weiteren Erhitzen im Wasserbad von 920 C und Rühren tritt klare Lösung ein. Nach rund zweistündigem Rühren bei 920 C fällt der Butyl-sulfanilylharnstoff in Form des schwer löslichen K-Salzes aus.

Man erhitzt die Mischung mit 300 cm5 Wasser auf etwa 800 C und erhält eine gelbliche Lösung, die mit Aktivkohle behandelt wird. Das klare Filtrat wird bei 55O C unter Rühren mit 6n-HCl schwach kongosauer gemacht. Der Butyl-sulfanilyl-harnstoff fällt hierbei kristallin aus. Er wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute: 92,5 g, das sind 95 O/o der Theorie; F. 140-142"C
Beispiel 2 a) 233 g Acetylsulfanilamid-Natrium werden mit 233 cm3 Triglykol homogen gerührt und dann mit 11 8 g Butylsenföl versetzt; die Reaktionsmischung ergibt einen Sirup, der 4 Stunden auf 850 C erhitzt wird. Hierauf wird die Mischung mit 1 Liter Chloroform und 1 Liter Wasser verrührt. Die Chloroformschicht wird noch zweimal mit je 250 cm3 Wasser geschüttelt. Die wässrigen Extrakte werden mit Salzsäure schwach phenolphthaleinalkalisch gemacht. Das nicht umgesetzte Acetylsulfanilamid fällt aus und wird abgesaugt. Das Filtrat wird mit Salzsäure bis auf pH 6,5 angesäuert, wobei sich eine schmierige Fällung aus der Reaktionslösung absetzt; diese wird abgetrennt.

Aus deren Mutterlauge wird der Butylacetylsulfanilyl-thioharnstoff durch Ansäuern bis auf den Umschlagspunkt von Kongopapier ausgefällt.

Ausbeute: 210 g. b) 210 g Butyl-acetylsulfanilyl-thioharnstoff werden in 1400 cm3 Aceton unter Erwärmen gelöst, mit 500 cm5 Wasser vermischt und unter Rühren und Kühlung auf 15 bis 20O C innerhalb 45 Minuten mit einer Lösung von 63 g NaNO, in 120 cm3 Wasser versetzt. Es entsteht eine Kristallsuspension, der man in 30 Minuten 240 cm3 25 /oigen Eisessig zufügt.

Man lässt 6 Stunden rühren und saugt dann den Butylacetylsulfanilyl-harnstoff, der mit Schwefel vermischt ist, ab. Das rohe Reaktionsprodukt wird in 1 Liter Wasser suspendiert und schwach phenolphthaleinalkalisch gemacht. Es wird vom ungelösten Schwefel abgesaugt. Aus dem Filtrat werden durch Ansäuern 250 g Butyl-acetylsulfanilyl-harnstoff vom F. 186 bis 1890C gewonnen. c) 250 g Butyl-acetylsulfanilyl-harnstoff werden mit 500 cm3 5n-KOH 2 Stunden unter Rühren auf 920 C erhitzt. Das feste Reaktionsprodukt wird durch Erwärmen mit 750 cm3 Wasser in Lösung gebracht und mit Aktivkohle gereinigt. Aus der auf 60O C erwärmten Lösung erhält man durch Ansäuern 187 g Butyl-sulfanilyl-harnstoff vom F. 139-141" C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines oral wirksamen Antidiabetikums, dadurch gekennzeichnet, dass man einen N-(p-Acylamino-benzolsulfonyl)-N.,-(n-butyl)- harnstoff der Formel EMI2.1 zum N-Sulfanilyl-N2-(n-butyl)-harnstoff verseift.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von der Acetylamino-Verbindung ausgeht.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung mit einem Überschuss eines wässrigen Alkalis unter Erwärmung vornimmt.