CH338186A - Verfahren zur Herstellung eines oralen Antidiabetikums - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung eines oralen Antidiabetikums
Der menschliche Diabetes wird üblicherweise mit strengen Diätvorschriften und Insulin-Injektionen behandelt. Es hat aber in den letzten Jahrzehnten nicht an Versuchen gefehlt, das Insulin durch ein per-oral wirksames Antidiabetikum zu ersetzen. Die bisherigen Präparate, z. B. die Bisguanidine mit einem höhermolekularen Alkylenrest, haben wegen ihrer Toxizität auf die Dauer nicht befriedigt. Andere derartige Substanzen (Glucokinine) erwiesen sich als unzuverlässig in der Wirkung. Weitere Verbindungen sind im Tierexperiment als wirksam befunden worden, sind aber wegen ihren Nebenwirkungen, z. B. ihrer Toxizität, nicht in den klinischen Versuch gelangt. Zu der letzten Gruppe gehören heterocyclische Derivate des Sulfanilamids, nämlich Sulfanilylthiodiazole mit einem Athyl-, Isopropyl- oder Butylrest.



  Man wird aber von einem Antidiabetikum eine nur geringe Toxizität (insbesondere an der Leber, an den Nebennieren und am ZNS) und eine zuverlässige Wirkung verlangen müssen. Ausserdem ist es notwendig, dass die betreffende Substanz nicht stossartig, sondern kontinuierlich wirkt, damit bedrohliche Hypoglykämien vermieden werden.



   Es wurde nun gefunden, dass der in der Literatur in seinen physikalischen und chemischen Eigenschaften bislang nicht beschriebene   N-Sulfanilyl-N2-(n-    butyl)-harnstoff diesen Ansprüchen weitgehend entspricht. Es hat sich gezeigt, dass dieses Sulfonamid eine zuverlässige und gleichmässige Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel des Menschen bei ausgezeichneter Verträglichkeit hat sowie eine lange Verweildauer im Körper besitzt. Auf Grund dieser Eigenschaften liegt mit dem   N-Sulfanilyl-N2-(n-    butyl)-harnstoff erstmals ein brauchbares orales Antidiabetikum vor; diese Verbindung ist also von hervorragender Bedeutung für die Therapie des Diabetes mellitus.

   Der Befund ist um so überraschender, als zahlreiche andere Sulfonamide, soweit sie überhaupt eine blutzuckersenkende Wirkung besitzen, entweder toxisch sind und/oder der für die Aufrechterhaltung eines konstanten Blutspiegels erforderlichen Depotwirkung ermangeln.



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   N,-Sulfanilyl-N,-(n-butyl)-harnstoff,    welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man N,-(p  Nitro-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-harnstoff    der Formel
EMI1.1     
 reduziert.



   Die Reduktion kann in jeder für die Reduktion von Nitrobenzol zu Anilin üblichen Weise erfolgen; vorgezogen wird die Reduktion mit Wasserstoff und Nickelkatalysator.



   Der als Ausgangsmaterial benutzte   N-(p-Nitro-    benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-harnstoff kann nach den für die Gewinnung von Sulfonylharnstoffen üblichen Methoden hergestellt werden. Man kann zum Beispiel n-Butyl-isocyanat oder das entsprechende Carbaminsäurechlorid mit p-Nitro-benzolsulfonamid bzw. einem Alkalisalz davon umsetzen, oder p-Nitrobenzolsulfonyl-isocyanat (bzw. eine geeignete Verbindung, die unter den Reaktionsbedingungen in dieses Sulfonylisocyanat übergehen kann) mit n-Butylamin reagieren lassen, oder einen n-Butyl-isoharnstoff-alkyläther mit einem p-Nitro-benzolsulfonylhalogenid umsetzen und das entstandene Sulfonylisoharnstoffderivat durch Behandeln mit Halogenwasserstoffsäure in den Sulfonylharnstoff überführen, oder p-Nitro-benzolsulfonyl-guanidin   bzw. -thioharn-    stoff durch alkalische bzw.

   oxydative Hydrolyse in den Sulfonylharnstoff überführen.  



   Beispiel
135 Teile trockenes, feinverteiltes p-nitro-benzolsulfonamidsaures Natrium werden in 300 Volumteilen Nitrobenzol suspendiert und unter Rühren mit 30,6 Teilen n-Butylisocyansäureester versetzt.



   Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden auf 50 bis   60"C    gehalten, dann mit Wasser versetzt, mit Essigsäure phenolphthaleinneutral, jedoch lakmusalkalisch, eingestellt und filtriert. Die wässrige Lösung wird abgetrennt, ausgeäthert und angesäuert. Das gefällte Kondensationsprodukt wird mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Durch Reduktion mit Wasserstoff und Nickelkatalysator wird der   Nl-(p-Aminobenzolsulfonyl)-N2-mono-n-    hutyl-harnstoff erhalten; Fp.   140-142"C.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-Sulfanilyl-N2- (n-butyl)-harnstoff, dadurch gekennzeichnet, dass man Nl-(p-Nitro-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-harnstoff der Formel EMI2.1 reduziert.