Verfahren zur Herstellung von Mandelsäurebenzylester
Man erhält Lösungen von Alkali- und Erdalkalimandelaten durch Neutralisation von Mandelsäure oder auch direkt durch Verseifung von Dichloracetophenon mit Natronlauge oder Calciumhydroxyd (vgl.
Organic Syntheses Bd. 23 [1943], S. 48-51; USA Patentschrift Nr. 2562861; Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft Bd. 64 [1931], S. 2644 ; deutsche Patentschrift Nr. 824201). Die durch Ansäuern dieser alkalischen Laugen erhaltenen Lösungen von freier Mandelsäure wurden eingedampft und aus den erhaltenen trockenen Salzgemischen die Mandelsäure mit Benzol oder Äther extrahiert (vgl. Organic Syntheses Coll. Vor. 1 [1941], S. 336 ; R. Asmus: Organische Synthesen [1937], S. 333). Man kann auch Mandelsäure aus ihren wässrigen Lösungen durch Ausschütteln mit Äther gewinnen (vgl. Organic Syntheses Bd. 23 [1943], S. 48-51; Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft Bd. 64 [1931], Seite 2644).
Die Verwendung von Äther hat aber erhebliche Nachteile, weil der Verteilungskoeffizient zwischen Wasser und Äther (1 2) nicht besonders günstig liegt und weil die Verwendung von Äther erhebliche technische Vorsichtsmassregeln erfordert. Die nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhaltene Mandelsäure hat man dann mit Benzylalkohol nach bekannten Methoden in Mandelsäurebenzylester übergeführt.
Es hat sich nun gezeigt, dass sich Mandelsäure ausserordentlich leicht in Benzylalkohol löst (32,8% bei 220) und dass der Verteilungskoeffizient zwischen Wasser und Benzylalkohol den überaus günstigen Wert von 1 : 10 besitzt. Dieser Wert steigt auf 1 : 15, wenn die wässrige Phase etwa 9% Natriumchlorid enthält. Eine solche Lösung erhält man bei der Verseifung von 1 Mol Dichloracetophenon mit 4 Mol Ätznatron als etwa 10% ige Lösung und anschliessendem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure.
Aus diesen Beobachtungen ergibt sich nun das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Mandelsäurebenzylester, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man zur Freisetzung von Mandelsäure eine wässrige Lösung von Alkalimandelat mit Salzsäure im Überschuss versetzt, die frei gewordene Mandelsäure mit Benzylalkohol extrahiert und die auf diese Weise erhaltene benzylalkoholische Mandelsäurelösung erhitzt.
Eine vorteilhafte Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens ist die folgende:
Die durch Verseifen von Dichloracetophenon erhaltene alkalische Lösung wird mit Salzsäure bis zum pwWert 1 angesäuert und dann im Gegenstromverfahren bei 30-35" mit einer geeigneten Zentrifuge oder einer ähnlichen Vorrichtung zunächst mit etwa 5 Vol. % Benzol extrahiert, um gelblich gefärbte Nebenprodukte zu beseitigen, und dann die Mandelsäure mit Benzylalkohol aus der Lösung quantitativ extrahiert. Die so erhaltene benzylalkoholische Lösung der Mandelsäure wird dann durch Erhitzen auf höhere Temperatur in bekannter Weise unter azeotroper Entfernung des Reaktionswassers zu Mandelsäurebenzylerster verestert.
Es ist natürlich auch ohne weiteres möglich, saure Verseifungslösungen von Mandelsäurenitril in der geschilderten Weise aufzuarbeiten.
Zur Wiedergewinnung des in der wässrigen Phase gelösten Benzylalkohols kann die Lösung noch einmal mit 5 Vol. % Benzol behandelt werden. Von dem erhaltenen Gemisch wird der grösste Teil des Benzols abdestilliert, um erneut eingesetzt zu werden. Das verbleibende Gemisch aus Benzylalkohol und Benzol wird entweder der Veresterungslösung zugesetzt oder aber zur Extraktion der Mandelsäure mitverwendet.
Die wesentlichen Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens bestehen darin, dass die bisher übliche Extraktion der getrockneten Mandelsäure in Fortfall kommt und dass die Gewinnung von Mandelsäurebenzylester ohne Zwischenstufe infolge des Einsatzes von Benzylalkohol als Extraktions- und Reaktionsmittel durchgeführt werden kann.
Der erfindungsgemäss erhaltene Mandelsäurebenzylester findet als Spasmolytikum in Arzneimitteln Verwendung.
Beispiel
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 200 g Dichloracetophenon mit 160 g Ätznatron, gelöst in 1400 cm3 Wasser, bei etwa 500 zu Natriummandelat verseift. Die gelblich gefärbte Verseifungslösung wird nun zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit Salzsäure bis zur Erreichung des p-Wertes 1 angesäuert und mit 100 cm3 Benzol ausgeschüttelt.
Nach Abtrennung der Benzollösung wird aus der nun farblosen Lösung die Mantelsäure in 3 Portionen mit insgesamt 500 cm3 Benzylalkohol extrahiert. Die benzylalkoholische Lösung von Mandelsäure wird nach Zusatz von 80 cm3 Benzol erwärmt und innerhalb von 3-4 Stunden unter azeotroper Entfernung des Reaktionswassers verestert. Nach erfolgter Veresterung wird das restliche Benzol und gleich anschliessend im Vakuum der Überschuss an Benzylalkohol abdestilliert. Der erhaltene Rohester wird aus Methylalkohol oder einem andern Lösungsmittel, z. B. 60% Der Essigsäure, umkristallisiert. Es werden 174 g Ester mit dem Schmelzpunkt 93,60 erhalten, was einer Ausbeute von 68 /a, bezogen auf Dichloracetophenon, entspricht.
Process for the production of mandelic acid benzyl ester
Solutions of alkali and alkaline earth almondates are obtained by neutralizing mandelic acid or directly by saponifying dichloroacetophenone with sodium hydroxide or calcium hydroxide (cf.
Organic Syntheses Vol. 23 [1943], pp. 48-51; USA Patent No. 2562861; Reports of the German Chemical Society Vol. 64 [1931], p. 2644; German Patent No. 824201). The solutions of free mandelic acid obtained by acidifying these alkaline lyes were evaporated and the mandelic acid was extracted from the dry salt mixtures obtained with benzene or ether (cf. Organic Syntheses Coll. Vor. 1 [1941], p. 336; R. Asmus: Organische Synthesen [1937], p. 333). Mandelic acid can also be obtained from its aqueous solutions by shaking with ether (cf. Organic Syntheses Vol. 23 [1943], pp. 48-51; reports of the German Chemical Society, Vol. 64 [1931], page 2644).
The use of ether, however, has considerable disadvantages because the distribution coefficient between water and ether (1 2) is not particularly favorable and because the use of ether requires considerable technical precautionary measures. The mandelic acid obtained after evaporation of the solvent was then converted into benzyl mandelate with benzyl alcohol by known methods.
It has now been shown that mandelic acid dissolves extremely easily in benzyl alcohol (32.8% at 220) and that the distribution coefficient between water and benzyl alcohol has the extremely favorable value of 1:10. This value increases to 1:15 when the aqueous phase contains about 9% sodium chloride. Such a solution is obtained by saponifying 1 mole of dichloroacetophenone with 4 moles of caustic soda as an approximately 10% solution and then acidifying it with dilute hydrochloric acid.
From these observations, the present process according to the invention for the preparation of mandelic acid benzyl ester results, which is characterized in that an aqueous solution of alkali almondate is mixed with excess hydrochloric acid in order to release mandelic acid, the mandelic acid released is extracted with benzyl alcohol and the obtained in this way Benzyl alcoholic mandelic acid solution heated.
An advantageous embodiment of the method according to the invention is the following:
The alkaline solution obtained by saponifying dichloroacetophenone is acidified with hydrochloric acid to a pw value of 1 and then extracted in a countercurrent process at 30-35 "with a suitable centrifuge or a similar device, initially with about 5% by volume of benzene in order to remove yellowish by-products. and then the mandelic acid is extracted quantitatively from the solution with benzyl alcohol. The benzyl alcoholic solution of mandelic acid thus obtained is then esterified in a known manner by heating to a higher temperature with azeotropic removal of the water of reaction to give mandelic acid benzyl ester.
It is of course also easily possible to work up acidic saponification solutions of mandelonitrile in the manner described.
To recover the benzyl alcohol dissolved in the aqueous phase, the solution can be treated again with 5% by volume of benzene. Most of the benzene is distilled off from the mixture obtained in order to be used again. The remaining mixture of benzyl alcohol and benzene is either added to the esterification solution or used to extract the mandelic acid.
The main advantages of the process according to the invention are that the previously customary extraction of the dried mandelic acid is no longer necessary and that benzyl mandelate can be obtained without an intermediate stage due to the use of benzyl alcohol as the extraction and reaction agent.
The mandelic acid benzyl ester obtained according to the invention is used as an antispasmodic in medicaments.
example
To produce the starting material, 200 g of dichloroacetophenone are saponified with 160 g of caustic soda, dissolved in 1400 cm3 of water, at about 500 cm to form sodium mandrelate. To carry out the process according to the invention, the yellowish colored saponification solution is now acidified with hydrochloric acid until the p-value 1 is reached and shaken out with 100 cm3 of benzene.
After the benzene solution has been separated off, the jacket acid is extracted from the now colorless solution in 3 portions with a total of 500 cm3 of benzyl alcohol. The benzyl alcoholic solution of mandelic acid is heated after adding 80 cm3 of benzene and esterified within 3-4 hours with azeotropic removal of the water of reaction. After the esterification has taken place, the remaining benzene and immediately thereafter the excess benzyl alcohol is distilled off in vacuo. The crude ester obtained is made from methyl alcohol or another solvent, e.g. B. 60% of acetic acid, recrystallized. 174 g of ester with a melting point of 93.60 are obtained, which corresponds to a yield of 68 / a, based on dichloroacetophenone.