CH338455A - Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolizinen - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Herstellung    von neuen     Chinolizinen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfah  ren zur Herstellung von neuen,     Substituenten    auf  weisenden     Chinolizinen    und deren Salzen, welches  dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein im     iso-          cyclischen    Ring durch     Alkoxygruppen,    welche unter  sich verbunden sein können, substituiertes     2-Di-          cyanmethyliden-3-alkyl-1,2,3,4,6,

  7-hexahydro        benzo-          [a]chinolizin    verseift und     decarboxyliert,    die gebildete       Carbonsäure    mit einem durch     Alkoxygruppen,    wel  che unter sich verbunden sein können, kernsubsti  tuierten     ss-Phenyl-äthylamin    zum entsprechenden         Säureamid    kondensiert, letzteres durch Einwirkung  von wasserabspaltenden Mitteln     cyclisiert    und an  schliessend hydriert, wobei ein in den     isocyclischen     Ringen,     Alkoxygruppen,    die unter sich verbunden  sein können, aufweisendes 2 - [(1',2',3',

  4' -     Tetra-          hydro    -     isochinolyl-1')    -     methyl]        -3-alkyl-1,4,6,7-tetra-          hydro-benzo[a]chinolizin    gebildet wird.  



  Die Reaktionsfolge lässt sich anhand des nach  stehenden Reaktionsschemas veranschaulichen (No  menklatur: System Nr. 1958 aus     Patterson    und     Ca-          pell     <      The    Ring Index , New York 1940):  
EMI0001.0031     
    
EMI0002.0001     
           R1,        R2,        R3    bedeuten     Alkylgruppen,    meist niedere,  wie zum Beispiel     Methyl,    Äthyl,     Propyl,        Butyl,        Iso-          butyl,    und n eine ganze Zahl von 1 bis 4.  



  Zwei     benachbarte    Gruppen, 1110 bzw.     R30,    kön  nen auch miteinander verbunden sein, zum Beispiel  zu einer     Methylendioxybrücke.     



  Es ist nicht ausgeschlossen, dass in der     Carbon-          säure        II    und in den folgenden Reaktionsprodukten  die Doppelbindung im Ring C unter Umständen  auch     semicyclisch    verschoben sein könnte, so dass  der entsprechende Teil des Moleküls in solchen Fäl  len wie folgt formuliert werden müsste:  
EMI0003.0017     
    Die Ausgangsverbindungen, welche zum Teil be  kannt sind, lassen sich durch Kondensation der ent  sprechend     substituierten    2 -     Oxo    - 1,2,3,4,6,7 -     hexa-          hydro-benzo[a]chinolizine    mit     Malonsäuredinitril    ge  winnen.

   Ihrerseits kann man die     substituierten    2  Oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizine durch       Mannich-Kondensation    zwischen im aromatischen  Ring entsprechend substituierten     1-Carbalkoxymethyl-          1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinen,    monosubstituierten       Malonsäuredimethylestern    und Formalin, nachfolgen  der     Dieckmann-Kondensation,        Verseifung    und     De-          carboxylierung    der gebildeten     tricyclischen        Ketodi-          carbonsäureester    gewinnen.  



  Die     Verseifung    und     Decarboxylierung    der     Di-          cyanmethyliden-1,2,3,4,6,7-hexahydro    -     benzochinoli-          zine    I erfolgt zweckmässig durch Erwärmen auf  über 80  mit starken wässerigen Mineralsäuren, zum  Beispiel mit 15- bis 30prozentiger     Salzsäure,    oder  nicht zu stark verdünnter Schwefelsäure bis zur    Siedetemperatur, wodurch -die     semicyclische    Dop  pelbindung am Ring C gleichzeitig in den Ring ver  schoben wird. Der Zusatz von feinverteiltem Kupfer,  zum Beispiel Kupferpulver, ist dabei empfehlens  wert.

   Aus den mineralsauren Lösungen     kann    man  anschliessend nach Einengen und Lösen in Aceton  die Salze der     gebildeten        Carbonsäuren        1I    direkt kri  stallisiert erhalten. Es ist jedoch zweckmässiger,  den Rückstand der mineralsauren Lösungen in ver  dünnten Laugen zu lösen, mit Essigsäure anzu  säuern und die freien     Carbonsäuren        1I    daraus mit  tels geeigneten Lösungsmitteln, zum Beispiel Chloro  form oder     Methylenchlorid,    zu extrahieren.  



  Die Bildung der     Säureamide        III    aus den ge  wonnenen ungesättigten     Carbonsäuren    bzw. deren  Salzen und dem     kernsubstituierten        f-Phenyl    -     äthyl          amin    kann nach an sich bekannten Methoden er  folgen. Zum Beispiel kann man die     Carbonsäure     in einem     inerten    Lösungsmittel, wie Chloroform,  mit     Thionylchlorid    in das entsprechende Säurechlorid  überführen und letzteres auf das Amin     einwirken     lassen.

   Nach einer     andern    Ausführungsform kann  man die     Carbonsäure    und das Amin in einem mit  Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, zum Bei  spiel Benzol,     Toluol    oder     Xylol,    in     Gegenwart    eines  Kondensationsmittels, wie     Eisessig-Ammonacetat,    er  wärmen, wobei das sich bildende Wasser kontinuier  lich entfernt     wird.     



  Zwecks     Cyclisierung    der gewonnenen     Säure-          amide        III    lässt man nun auf dieselben wasserabspal  tende Mittel einwirken. Eine geeignete Ausführungs  form besteht zum Beispiel     darin,    dass man     die        Säure-          amide    mit einem     Phosphoroxyhalogenid,    zum Bei  spiel     Phosphoroxychlorid,    in einem     inerten    Lösungs  mittel, zum Beispiel     Toluol    oder Benzol, erwärmt.

    Die     gebildeten        Cyclisierungsprodukte    IV kristalli  sieren bei Anwendung von     Phosphoroxychlorid    als  wasserabspaltendes Mittel in der Regel aus der  Reaktionslösung in     Form    des wasserhaltigen     Di-          hydrochlorids    aus.

   Im Gegensatz zu den     Säureamiden     weisen sie im     Ultraviolettabsorptionsspektrum    cha-  
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           rakteristische    Absorptionsmaxima bei 240 bis  245     m11-,    290     mu,    302     bis    304     my,    354 bis 362       mtc    auf (in n/100 Salzsäure).  



  In der letzten Reaktionsstufe werden die     Cycli-          sierungsprodukte    IV einer Hydrierung unterworfen.  Dies erfolgt zum Beispiel katalytisch oder mit Vor  teil mittels chemischen Reduktionsmitteln, wie zum  Beispiel     Lithiumborhydrid,        Lithiumaluminiumhy-          drid,        Natriumborhydrid.    Je nach den angewandten  Reduktionsbedingungen gewinnt man Gemische von  zwei     stereoisomeren    Verbindungen oder     sterisch    ein  heitliche Endprodukte. Die ersteren können durch  fraktionierte     Kristallisation    in die     einzelnen    Kom  ponenten aufgetrennt werden.

   Um zu     sterisch    ein  heitlichen Endprodukten zu gelangen, führt man die  Hydrierung vorzugsweise mit     Lithiumaluminium-          hydrid    oder mit     Natriumborhydrid    in einem gegen  über diesen Reduktionsmitteln beständigen Lösungs  mittel, zum Beispiel Äther bzw. Methanol, durch.  



  Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren er  haltenen neuen,     Substituenten        aufweisenden        Chinoli-          zine    V stellen Basen dar, welche mit Mineralsäuren  gut     kristallisierende    wasserlösliche Salze geben. Sie  weisen im     Ultraviolettabsorptionsspektrum    charak  teristische Maxima bei 230 und 282     m1u    (in n/100       salzsaurer    Lösung) auf.

   Sie haben ausgeprägte     ex-          pektorationsfördernde    Eigenschaften und zeichnen  sich ferner durch ihre     amoebicide    Wirkung, insbe  sondere gegen     Entamoeba        histolytica,    aus. Sie sollen  deshalb als Heilmittel Verwendung finden.  



  <I>Beispiel 1</I>  1 Gewichtsteil     2-Dicyanmethyliden-3-äthyl-9,10-          dimethoxy-1,2,3,4,6,7    -     hexahydro-benzo[a]chinolizin     wird in 20 Raumteilen     20prozentiger    Salzsäure sus  pendiert, mit 0,05 Gewichtsteil Kupferpulver ver  setzt und 2 Stunden unter     Rückfluss    gekocht.

   Dann  wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit Aceton  aufgekocht, das nach dem Abkühlen kristallisierte  Gemisch von     2-Carboxymethyl-3-äthyl-9,10-dimeth-          oxy-1,4,        6,7-tetrahydro-benzo[a]        chinolizin-        hydrochlo-          rid    und     Ammonchlorid        abfiltriert,        in    wässeriger       Sodalösung    gelöst, mit Essigsäure bis zur     lackmus-          sauren    Reaktion versetzt,

       mit    Kochsalz gesättigt und  mit     Chloroform    extrahiert. Der     Chloroformextrakt     gibt nach dem     Einengen    und Aufkochen mit Aceton       2-Carboxymethyl-3-äthyl    - 9,10 -     dimethoxy        -1,4,6,7-          tetrahydro-benzo[a]chinolizin    vom     Schmelzpunkt    190  bis 195  (sintern ab 180 ). Das     Hydrochlorid    schmilzt  bei 216 bis     21811.     



  1 Gewichtsteil     2-Carboxymethyl-3-äthyl-9,10-di-          methoxy-1,4,6,7-tetrahyd'ro-benzo[a]chinolizin    wird  in 15     Raumteilen        Xylol        suspendiert,    mit 0,1 Ge  wichtsteil     Ammonacetat,    0,1 Raumteil Eisessig und  1 Gewichtsteil     Homoveratrylamin    versetzt und  während 24 Stunden unter     Rückfluss    gekocht, wobei  das bei der Reaktion gebildete Wasser     azeotrop     entfernt wird.

   Nach dem Abkühlen     verdünnt    man  mit dem gleichen Volumen     Xylol,    wäscht mit Wasser,  engt die     Xylollösung    ein und versetzt den Rück-    stand mit Äther. Das ausgeschiedene     kristalline    3  Äthyl-9,10-dimethoxy - 1,4,6,7 -     tetrahydro-benzo[a]-          chinolizinyl-2-essigsäure-homoveratrylamid        wird    nach  dem     Umlösen    aus Essigester in farblosen Blättchen  vom Schmelzpunkt 154 bis l55  erhalten.     Hydro-          jodid    Schmelzpunkt 175 bis 176 .  



  1 Gewichtsteil des     Homoveratrylamids    der     3-          Äthyl-9,        10-dimethoxy-1,4,6,7    -     tetrahydro-benzo[a]-          chinolizinyl-2-essigsäure    wird in 80 Raumteilen Ben  zol warm gelöst und mit 1 Gewichtsteil     Phosphoroxy-          chlorid    versetzt. Anschliessend lässt man 1 Stunde  in     einem    Bad von 80 , dann 24 Stunden bei Zim  mertemperatur stehen, dekantiert und löst die aus  geschiedenen     Kristalle    aus     Methanol-Äther    um.

   Das  luftgetrocknete     2-[6',7'-Dimethoxy-3',4'-dihydro-iso-          chinolyl-l')-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-        1,4,6,7-1          tetrahydro-benzo[a]chinolizin-        dihydrochlorid    -     hydrat          schmilzt    bei etwa 200  unter vorherigem     Sintern;     das saure     Oxalat-hydrat    schmilzt bei 174 bis 176 .

    Der Schmelzpunkt der aus dem     Dihydrochlorid-          hydrat    mit     Ammoniaklösung    freigesetzten kristall  wasserhaltigen Base liegt nach dem     Umlösen    aus  Äther bei 106 bis 108 .     UV.-Absorptionsspektrum     in n/100     HCl:    Maxima bei 240, 290, 304 und  354     ma.     



  5 Gewichtsteile     2-[(6',7'-Dimethoxy-3',4'-dihydro-          isochinolyl-1')-methyl]-3-äthyl-9,10-d'imethoxy-1,4,6,          7-tetrahydro    -     benzo[a]chinolizin    -     hydrat    werden in  500 Raumteilen absolutem Äther gelöst und unter  Rühren tropfenweise zu einer     Aufschlämmung    von  1 Gewichtsteil     Lithiumaluminiumhydrid    in 40 Raum  teilen Äther gegeben. Nach Beendigung der Reaktion  wird eine halbe Stunde unter     Rückfluss    gekocht, mit  Wasser zersetzt und die Ätherlösung dekantiert.

   Der  nach dem Einengen erhaltene Rückstand liefert in       methanolischer    Lösung nach Versetzen mit alkoho  lischer Salzsäure und Äther ein kristallines, kristall  wasserhaltiges     2-[6',7'-Dimethoxy    - l',2',3',4' - tetra       hydroisochinolyl-1')-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-          1,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin    -     dihydrochlorid     in Form von Prismen vom Schmelzpunkt 206 bis  208      (sintern    ab 195 ).     UV.-Absorptionsspektrum        in     n/100     HCl:

      Maxima bei 230     mit    und 282     mu.     <I>Beispiel 2</I>  1 Gewichtsteil     2-[6',7'-Dimethoxy-3',4'-dihydro-          isochinolyl-1')-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,          7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin-hydrat,    das nach den  Angaben in Beispiel 1 dargestellt wurde, wird in  50 Raumteilen Methanol gelöst und     portionenweise     mit 0,25 Gewichtsteilen     Natriumborhydrid    versetzt.  Nach 12stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird  zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Wasser ge  löst und die freigesetzte Base in Äther aufgenom  men.

   Das in Methanol mit alkoholischer Salzsäure  bereitete     Dihydrochlorid    kristallisiert nach Zugabe  von Äther in Form von     kristallwasserhaltigen    Pris  men. Schmelzpunkt 206 bis 208  unter     vorherigem     Sintern. Das     Dihydrochlorid    ist mit dem in Beispiel  1 dargestellten     Dihydrochlorid    identisch.

        <I>Beispiel 3</I>  3 Gewichtsteile 2 -     Carboxymethyl-3-äthyl-9,10-          dimethoxy-1,4,6,7    -     tetrahydro-benzo[a]chinolizin-hy-          drochlorid    (nach den Angaben von Beispiel 1 herge  stellt) werden in 10 Raumteilen Chloroform suspen  diert und unter Kühlen mit 2,5 Gewichtsteilen     Thio-          nylchlorid    versetzt. Nach 12 Stunden Stehen bei  Zimmertemperatur wird zur Trockne eingeengt, in  Chloroform gelöst und zur Entfernung des über  schüssigen     Thionylchlorids    erneut eingeengt.

   Der  Rückstand wird hierauf in 10 Raumteilen Chloro  form gelöst, das Ungelöste     abfiltriert    und das Fil  trat mit einer Lösung von 1 Gewichtsteil Homo  veratrylamin in 10 Raumteilen Chloroform versetzt.  Nach 24 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur  wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand     in    Benzol  gelöst, die     Benzollösung    einige Male mit Wasser  gewaschen, eingeengt und das     Homoveratrylamid     durch Versetzen mit Äther kristallisiert gewonnen.

    Nach dem     Umlösen    aus Essigester schmilzt das       Homoveratrylamid    des     2-Carboxymethyl    - 3 -     äthyl-          9,10-dimethoxy-1,4,6,7    -     tetrahydro-benzo[a]chinoli-          zins    bei 154 bis 155 .  



  Dieses     Homoveratrylamid    wird nach den An  gaben in Beispiel 1 in das     2-[(6',7'-Dimethoxy-3',4'-          dihydro-isochinolyl-1')-methyl]-3-äthyl-9,10    -     dimeth-          oxy    - 1,4,6,7 -     tetrahydro-benzo[a]chinolizin-dihydro;-          chlorid-hydrat    übergeführt. 3 Gewichtsteile des letz  teren werden in 50 Raumteilen Wasser gelöst und  über 0,3 Gewichtsteile     vorhydriertem    Platinoxyd  katalysator hydriert.

   Nach der Aufnahme der theo  retischen Menge     Wasserstoff    wird filtriert,     eingeengt     und der Rückstand aus     Methanol-Äther    kristalli  siert. Das in feinen Nadeln kristallisierende     2-[6',7'-          Dimethoxy-1',2',3',4'-        tetrahydro    -     isochinolyl-1')-me-          thyl]    - 3 -     äthyl    - 9,10 -     dimethoxy-1,4,6,

  7-tetrahydro-          benzo[a]chinolizin    -     dihydrochlorid    -     hydrat    schmilzt  nach dem     Umlösen    aus     Methanol-Äther    bei<B>231</B>  bis 233 .     UV.-Absorptionsspektrum    in n/100     HCl:     Maxima bei 230 und 282 mit.

   (Bei dieser Verbin  dung handelt es sich um ein     Stereoisomeres    der im  Beispiel 1 dargestellten Verbindung.)  <I>Beispiel 4</I>  1 Gewichtsteil     2-Carboxymethyl-3-äthyl        -9,10-          dimethoxy    - 1,4,6,7 -     tetrahydro    -     benzo[a]chinolizin     (nach den Angaben in Beispiel 1 hergestellt)     wird     in einer Mischung von 15 Raumteilen     Xylol,    0,1 Ge  wichtsteil     Ammonacetat,    0,1 Raumteil Eisessig und  1 Gewichtsteil     Homopiperonylamin    24 Stunden un  ter     Rückfluss    gekocht,

   wobei das gebildete Wasser       azeotrop    entfernt wird. Die     Xylollösung    wird nach  dem Erkalten mit dem gleichen Volumen     Xylol    ver  dünnt, mit Wasser gewaschen, eingeengt und der  Rückstand mit Äther zur Kristallisation gebracht.  Das     Homopiperonylamid    des 2 -     Carboxymethyl    -     3-          äthyl-9,10-        dimethoxy    - 1,4,6,7 -     tetrahydro-benzo[a]-          chinolizin    kristallisiert nach dem     Umlösen    aus Essig  ester in Form von farblosen Blättchen vom Schmelz  punkt 149 bis 150 .

      Die     Cyclisierung    mit     Phosphoroxychlorid    nach  den Angaben in Beispiel 1 liefert das 2-[6',7'-Methy       lendioxy-3',4'-dihydro-isochinolyl-1')-methyl]-3-äthyl-          9,10-dimethoxy    -1,4,6,7 -     tetrahydro-benzo[a]chinoli-          zin-dihydrochlorid-hydrat    vom     Schmelzpunkt    etwa  215  unter vorherigem Sintern.     UV.-Absorptions-          spektrum    in n/100     HCl:

      Maxima bei 245     mu,     288     my,    302     rau    und 362     mu.    Die Hydrierung  mit     Lithiumaluminiumhydrid    nach den im Beispiel 1  beschriebenen Angaben liefert ein     2-[(6',7'-Methylen-          dioxy    - 1',2',3',4' -     tetrahydro-isochinolylrl')-methyl]-          3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro    -     benzo[a]-          chinolizin,

      dessen     Dihydrochlorid-hydrat    nach dem       Umlösen    aus     Methanol-Äther    bei 220 bis 225  un  ter vorherigem Sintern schmilzt.     UV.-Absorptions-          spektrum    in n/100     HCl:        Maxima    bei 230 und  288     my.     



  <I>Beispiel 5</I>  8,4 Gewichtsteile 2-Dicyanmethyliden-3-n-hexyl       9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chino-          lizin    werden in einer Mischung von 54 Raumteilen  konzentrierter Salzsäure und 46     Raumteilen    Eisessig  gelöst und während 6 Stunden am     Rückfluss    gekocht.  Nach dem Einengen im Vakuum wird in verdünnter       Ammoniaklösung    gelöst, mit Kohle behandelt, fil  triert, mit Essigsäure bis zur sauren Reaktion auf  Lackmus versetzt und mit Chloroform extrahiert.

    Der nach dem Einengen der     Chloroformlösung    er  haltene Rückstand kristallisiert aus einer Mischung  von     Butylacetat-Petroläther    und liefert nach dem       Umlösen    aus Wasser das     2-Carboxy-methyl-3-n-hexyl-          9,10-dimethoxy        -1,4,6,7-tetrahydro    -     benzo[a]chinoli-          zin    vom Schmelzpunkt 151 bis 153 .  



  Das     Homoveratrylamid    des 2-Carboxymethyl-3       n-hexyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]-          chinolizins    wird nach den Angaben des Beispiels 1  bereitet; es schmilzt nach dem     Umlösen    aus     Äther-          Isopropyläther    bei 98 bis 100 .  



  Die     Cyclisierung    mit     Phosphoroxychlorid    nach  den Angaben in Beispiel 1 liefert das     2-[(6',7'-Di-          methoxy-        3',4'-        dihydroisochinolyl-1')    -     methyl]    - 3 - n     -          hexyl-9,10-dimethoxy-    1,4,6,7     -.tetrahydrorbenzo[a]-          chinolizin,    das ohne weitere     Reinigung    in Form der  freien Base in Methanol gelöst und mit     Natrium-          borhydrid    nach den Angaben von Beispiel 2 redu  ziert wird.

   Die nach dem Einengen auf übliche  Weise gewonnenen basischen Produkte werden in  verdünnter Salzsäure gelöst, eingeengt und der Rück  stand aus     Methanol-Äther    kristallisiert. Das     Di-          hydrochlorid    des     2-[(6',7'-Dimethoxy-1',2',3',4'-tetra-          hydro-isochinolyl-1')-methyl]-3-n-hexyl        -9,10-dimeth-          oxy    - 1,4,6,7 -     tetrahydro-benzo[a]chinolizins    schmilzt  nach dem     Umlösen    aus     Methanol-Äther    bei 220 bis  222  unter vorherigem Sintern.

   Das     UV.-Absorp-          tionsspektrum    in n/100     Salzsäure    zeigt Maxima bei  232     m@C    und 284     my.     



  Die gleiche Verbindung vom Schmelzpunkt 220  bis 222  kann auch durch katalytische Reduktion  von 2-[(6',7'-Dimethoxy-3',4'-dihydro-isochinolyl-1')-           methyl]-3-n-hexyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-          benzo[a]chinolizin    in     salzsaurer    Lösung über vor  hydriertem     Platinoxydkatalysator    bereitet werden.  



  Aus der Mutterlauge kristallisiert nach dem  Einengen, Lösen in Alkohol und Versetzen mit  Äther das     Dihydrochlorid    eines     2-[(6',7'-dimethoxy-          1',2',3',4'    -     tetrahydro    -     isochinolyl    -1') -     methyl]-3-n-          hexyl.-'@9,10-dimethoxy    - 1,4,6,7 -     tetrahydro-benzo[a]-          chinolizins    vom     Schmelzpunkt    248 bis 250 , das       als        Isomeres    der vorher beschriebenen Verbindung  zu betrachten ist.  



  <I>Beispiel 6</I>  Die     Verseifung    und     Decarboxylierung    des     2-Di-          cyanmethyliden-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,          7-hexahydro-benzo[a]chinolizins    (Schmelzpunkt 173  bis 175 ) nach den Angaben in Beispiel 5 führt zum       2-Carboxymethyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy        -1,4,6,7-          tetrahydro-benzo[a]-chinolizin,    das, aus Wasser um  gelöst,

   bei l10      schmilzt.    Die     Cyclisierung    des nach  den Angaben in Beispiel 1 bereiteten     Homoveratryl-          amids    mit     Phosphoroxychlorid    führt zum     2-[(6',7'-          Dimethoxy    - 3',4' - dihydro-isochinolyl-1')-methyl]-3       isobutyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahyd'ro-benzo[a]-          chinolizin,    dessen     Dihydrochloridhydrat    nach dem       Umlösen    aus Alkohol-Äther bei 205-206  schmilzt.

    Das     UV.-Absorptionsspektrum    in n/100 Salzsäure  zeigt Maxima bei 242, 290, 306 und 360     mu.    Die  aus der     wässrigen    Lösung des     Dihydrochlorids    mit       Pottaschelösung    abgeschiedene Base wird in Benzol  aufgenommen, die     Benzollösung        eingeengt,    der Rück  stand in Methanol gelöst und mit     Natriumborhydrid,     entsprechend den Angaben in Beispiel 2,     reduziert.     Nach dem Einengen im Vakuum wird mit Äther  extrahiert, die Ätherlösung mit verdünnter Salz  säure gewaschen und die salzsauren Extrakte ein  geengt. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton.

    Das     2-[(6',7'-Dimethoxy    - 1',2',3',4' -     tetrahydro-iso-          chinolyl-1')-methyl]-        3-isobutyl-9,10-dimethoxy--1,4,6,          7-tetrahydro    -     benzo[a]chinolizin    -     dihydroclüorid-hy-          drat    schmilzt nach dem     Umlösen    aus Alkohol-Äther  bei 243 bis 245 . Das UV: Absorptionsspektrum  in n/100 Salzsäure zeigt Maxima bei 232     m,u     und 284     mu.     



  <I>Beispiel 7</I>  Die     Verseifung    und     Decarboxylierung    des 2-Di       cyanmethyliden-3-methyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-          hexahydro    -     benzo[a]chinolizins    vom Schmelzpunkt  136 bis 138  nach den Angaben in Beispiel 1 führt  zum     2-Carboxymethyl-3-methyl-9,10-dimethoxy-1,4,          6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin,

      das aus     Alkohol-          Äther    umgelöst bei 200 bis 201      schmilzt.    Die Um  setzung mit     Homoveratrylamin    nach den Angaben  in Beispiel 1 führt zum     Homoveratrylamid    des 2       Carboxymethyl-3-methyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-          tetrahydro-benzo[a]chinolizin,    das nach dem Um  lösen aus Essigester bei 130  schmilzt.

   Die     Cycli-          sierung    des letzteren mit     Phosphoroxychlorid    liefert  direkt das     2-[(6',7'-Dimethoxy-3',4'-dihydro-iso-          chinolyl-1')-methyl]-3-methyl-9,10-dimethoxy-    1,4,6,       7-tetrahydro    -     benzo[a]chinolizin    - dihydrochlorid-hy-         drat,    das nach dem     Umlösen    aus     Methanol-Äther     bei 200 bis 202  schmilzt.

   Das     UV.-Absorptions-          spektrum    in n/100 Salzsäure zeigt Maxima bei 242,  290, 306 und 360     my.    Die Hydrierung des     3',4'-          Dihydro-isochinolins    nach den Angaben in Beispiel 6  führt zum     2-[(6',7'-Dimethoxy-1',2',3',4'-tetrahydro-          isochinolyl-1')-methyl]-3-methyl-9,10-dimethoxy-1,4,     6,7 -     tetrahydro-benzo[a]chinolizin,    dessen     Dihydro-          chlorid-hydrat    nach dem     Umlösen    aus     901/o,

          Methanol-          Äther    bei 228 bis 230  schmilzt. Das     UV.-Absorp-          tionsspektrum    in n/100 Salzsäure zeigt Maxima bei  232 und 284     mu.       <I>Beispiel 8</I>  Die     Verseifung    und     Decarboxylierung    des     2-          Dicyanmethyliden-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-    1,2,3,4,  6,7 -     hexahydro    -     benzo[a]chinolizins    vom Schmelz  punkt 165 bis 166  nach den Angaben in Beispiel 1  führt zum     2-Carboxymethyl-3-n-butyl-9,10-dimeth-          oxy-1,4,6,

  7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin,    das nach  dem     Umlösen    aus Essigester bei 165 bis 167   schmilzt. Die     Umsetzung    mit     Homoveratrylamin     nach den Angaben in Beispiel 1 führt zum       Homoveratrylamid    des     2-Carboxymethyl-3-n-butyl-          9,        l0-dimethoxy-1,4,6,7    -     tetrahydro    -     benzo[a]chinoli-          zins.    Die     Cyclisierung    des letzteren mit     Phos-          phoroxychlorid    nach den Angaben in Beispiel 1  führt zum     2-[6',

  7'-Dimethoxy-3',4'-dihydro-isochino-          lyl-1')-methyll,-3-n-butyl    - 9,10 -     dimethoxy    -     1,4,6,7-          tetrahydro-benzo[a]chinolizin,    dessen     Dihydrochlorid-          hydrat    nach dem     Umlösen    aus     Methanol-Äther    bei  186 bis 188  schmilzt. Das     UV.-Absorptionsspektrum     in n/100 Salzsäure zeigt Maxima bei 243, 291,  306 und 360     mu.     



  Die aus dem     2-[(6',7'-Dimethoxy-3',4'-dihydro-          isochinolyl-1')    -     methyl]-3-n-butyl    - 9,10 -     dimethoxy-          1,4,6,7-tetrahyd@ro        benzo[a]chinolizin-dihydrochlorid-          hydrat    nach den Angaben in Beispiel 6 abgeschie  dene Base wird nach Beispiel 1 mit     Lithiumalumi-          niumhydrid    reduziert.

   Das aus dem Reaktionspro  dukt nach Beispiel 6 gewonnene     Dihydrochlorid-          hydrat    des     2-[6',7'-Dimethoxy-1',2',3',4'-tetrahydro-          isochinolyl-1')    -     methyl]-3-n-butyl    - 9,10 -     dimethoxy-          1,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizins    schmilzt nach  dem     Umlösen    aus     Methanol-Äther    bei 224 bis 226 .  Das UV: Absorptionsspektrum in n/100 Salzsäure  zeigt Maxima bei 232 und     284,u.     



  Das gleiche     Dihydrochlorid-hydrat    vom Schmelz  punkt 224 bis 226  kann auch bei der katalytischen  Reduktion von     2-[(6',7'-Dimethoxy-3',4'-dihydro-iso-          chinolyl-1')-methyl]-3-n-butyl-9,10-        dimethoxy-1,4,6-          7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin    in verdünnter Salz  säure über     vorhydriertem        Platinoxydkatalysator    ge  wonnen werden.

   Aus der Mutterlauge kristallisiert  nach dem Einengen und     Aufkochen    mit Aceton ein       Dihydrochlorid    eines     2-[6',7'-        Dimethoxy-1',2',3',4'-          tetrahydro    -     isochinolyl-1')-methyl]-3-n-butyl-9,10-di-          methoxy-1,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizins,    das  nach dem     Umlösen    aus Alkohol-Äther bei 243 bis      245      schmilzt    und bei dem es sich um ein     Isomeres     der vorher beschriebenen Verbindung handelt.  



  <I>Beispiel 9</I>  Aus     2-Carboxymethyl-3-äthyl    - 9,10 -     dimethoxy-          1,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin,    hergestellt nach  Beispiel 1 aus der entsprechenden     2-Dicyanmethyli-          den-Verbindung,    und     m-Methoxy    -     p    -     phenyl-äthyl-          amin    kann nach den Angaben im Beispiel 1 das       m-Methoxy-phenyl-äthylamid    des     2-Carboxymethyl-          3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,

  7-tetrahydro    -     benzo[a]-          chinolizins    hergestellt werden. Die nach dem Um  kristallisieren aus Essigester bei 110  schmelzende  Verbindung wird in der im Beispiel 1 beschriebenen  Weise     cyclisiert    und gemäss Beispiel 1 reduziert.

    Man     erhält    das 2-[6'-Methoxy-1',2',3',4'-tetrahydro       isochinolyl-1')-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6-          7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin-dshydrochlorid-hydtat     vom Schmelzpunkt 242 bis 245 ;

       UV.-Absorptions-          spektrum    in n/100     HCI:    Maxima bei 229 und  280     ,u..       <I>Beispiel 10</I>    Aus     2-Carboxymethyl-3-äthyl    - 9,10 -     dimethoxy-          1,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin,    hergestellt ge  mäss Beispiel 1 aus der entsprechenden     2-Dicyan-          methyliden-Verbindung    und     3,4-Diäthoxy-ss-phenyl=          äthylamin    kann nach den Angaben in Beispiel 1 das       3',

  4'-Diäthoxy-phenyläthylamid    des     2-Carboxymethyl-          3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro    -     benzo[a]-          chinolizins    hergestellt werden. Die nach dem Um  kristallisieren aus Essigester bei 126 bis 127   schmelzende Verbindung wird in der in Beispiel 1  beschriebenen Weise     cyclisiert    und gemäss Beispiel 1  reduziert.

   Man erhält das     2-[(6',7'-Diäthoxy-1',2',3',          4'-tetrahydro-isochinolyl-1')-        methyl,]-3-äthyl-9,10-di-          methoxy-1,4,6,7-tetrahydro    -     benzo[a]chinolizin-dihy-          drochlorid-hydrat    vom Schmelzpunkt 205 bis 207 ;  UV:

   Absorptionsspektrum in n/100     HCl:    Maxima  bei 233 und 285     my.       <I>Beispiel 11</I>    Aus     2-Carboxymethyl-3-äthyl    - 9,10 -     dimethoxy-          ,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin,    hergestellt     ge-          näss    Beispiel 1 aus der entsprechenden     2-Dicyan-          nethyliden-Verbindung,    und     Mezcalin    kann nach den       A,ngaben    in Beispiel 1 das     3',4',

  5'-Trimethoxy-phenyl-          ithylamid    des     2-Carboxymethyl    - 3 -     äthyl-9,10-di-          nethoxy-1,4,6,7-tetrahydro    -     benzo[a]chinolizins        her-          ;estellt        werden.    Die nach dem     Umkristallisieren    aus  Essigester bei 126 bis 128  schmelzende     Verbindung     wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise     cycli-          iert    und gemäss Beispiel 2 reduziert.

   Man erhält  las 2-[6',7',8' - Trimethoxy-1',2',3',4'-tetrahydro-iso       chinolyl-1')-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-          etrahydro-benzo[a]chinolizin-dihydrochlorid    -     hydrat     vom Schmelzpunkt 243 bis 245 ;     UV.-Absorptions-          pektrum    in n/100     HCl:    Maximum bei 280     mli.     Neben dieser Verbindung     erhält    man bei der kataly-    tischen Hydrierung nach Beispiel 5 ein     isomeres        Di-          hydrochlorid-hydrat    vom     Schmelzpunkt    223 bis  225 ;

   UV. - Absorptionsspektrum in n/100     HCl:     Maximum bei 280     mu.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, Substituen- ten aufweisenden Chinolizinen und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein im isocycli- schen Ring durch Alkoxygruppen, welche unter sich verbunden sein können, substituiertes 2-Dicyan- methyliden-3-alkyl-1,2,3,4,6,7- hexahydro - benzo[a]- chinolizin verseift und decarboxyliert,

   die gebildete Carbonsäure mit einem durch Alkoxygruppen, wel che unter sich verbunden sein können, kernsubsti tuierten ss-Phenyl - äthylamin zum entsprechenden Säureamid kondensiert, letzteres durch Einwirkung von wasserabspaltenden Mitteln cyclisiert und an schliessend hydriert, wobei ein in den isocyclischen Ringen Alkoxygruppen, die unter sich verbunden sein können, aufweisendes 2-[(1',2',3',4'-Tetrahydro- isochinolyl-1')

   - methyl]-3-alkyl - 1,4,6,7 - tetrahydro- benzo[a]chinolizin gebildet wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung und De- carboxylierung durch Erwärmen mit starken Säuren bewirkt, wodurch gleichzeitig eine Doppelbindungs- verschiebung in den Ring erfolgt. 2.

   Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung und De- carboxylierung durch Erwärmen mit starker wäs seriger Salzsäure in Gegenwart von feinverteiltem Kupfer bewirkt. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung des Säure- amids durch Erwärmen desselben mit einem Phos- phoroxyhalogenid in einem inerten Lösungsmittel bewirkt. 4.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung des Cycli- sierungsproduktes mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid durchführt. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von 2-Dicyanmethyliden 3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo- [a]chinolizin ausgeht und ss-(3,4-Dimethoxy-phenyl)- äthylamin oder ss-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-äthyl- amin zur Bildung des Säureamids verwendet. 6.

   Verfahren gemäss den Unteransprüchen 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Dicyan- methyliden-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexa- hydro-benzo[a]chinolizin mit starker Salzsäure in Gegenwart von Kupferpulver auf über 80 erwärmt, das gebildete 2-Carboxymethyl-3-äthyl-9,10-dimeth- oxy-1,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin mit ss-(3,4 Dimethoxy-phenyl)-äthylamin zum entsprechenden EMI0008.0001 Säureamid <SEP> kondensiert, <SEP> letzteres <SEP> cyclisiert <SEP> und <SEP> das <tb> erhaltene.

   <SEP> 2-[6',7'-Dimethoxy-3',4'-dihydro-isochinolyl 1')-methyl]-3-äthyl- <SEP> 9,10 <SEP> - <SEP> dimethoxy <SEP> -1,4,6,7 <SEP> - <SEP> tetra hydro-benzo[a]chinolizin <SEP> zum <SEP> 2 <SEP> - <SEP> [(6',7' <SEP> - <SEP> Dimethoxy 1',2',3',4'-tetrahydro-isochinolyl <SEP> -1') <SEP> - <SEP> methyl]-3-äthyl- EMI0008.0002 9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin <tb> hydriert.