CH337846A - Verfahren zur Herstellung von Chinolizinabkömmlingen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Chinolizinabkömmlingen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     Substituenten    aufweisenden       Chinolizinen    und deren     Sälzen,    welches dadurch ge  kennzeichnet ist, dass man ein im     isocyclischen    Ring  durch     Alkoxygruppen,    welche unter sich verbunden  sein können, substituiertes     2-(Cyan-carbalkoxy-methyl-          iden)-3-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo        [a]chinolizin     hydriert, verseift und     decarboxyliert,

      die gebildete       Carbonsäure    mit einem durch     Alkoxygruppen,    welche  unter sich verbunden sein können, kernsubstituierten       ss-Phenyl-äthylamin    zum entsprechenden     Säureamid       kondensiert, letzteres durch Einwirkung von wasser  abspaltenden Mitteln     cyclisiert    und anschliessend  hydriert, wobei ein in den     isocyclischen    Ringen       Alkoxygruppen,    die unter sich verbunden sein können,  aufweisendes     2-[(1',2',3',4'-Tetrahydro-isochinolyl-1')-          methyl]-3-alkyl-1,2,3,4,6,

  7-hexahydro-benzo        [a]chinoli-          zin    gebildet wird.  



  Die Reaktionsfolge lässt sich anhand des nach  stehenden Reaktionsschemas veranschaulichen (No  menklatur:     System-No.    1958 aus     Patterson    und     Capell           The    Ring Index , New York 1940):  
EMI0001.0026     
    
EMI0002.0001     
    
EMI0003.0001     
         R1,        R2,    R3 und R4 bedeuten     Alkylgruppen,    wie z. B.       Methyl,    Äthyl,     Propyl,        Butyl,        Isobutyl    usw., und     "    eine  ganze Zahl von     1-4.     



  Zwei benachbarte Gruppen R10 bzw.     R40    können  miteinander verbunden sein, z. B. zu einer     Methylen-          dioxybrücke.     



  Die Ausgangsverbindungen, die zum Teil bekannt  sind, lassen sich durch Kondensation der entsprechend  substituierten     2-Oxo-        3-alkyl-1,    2, 3, 4, 6,     7-hexahydro-          benzo        [a]chinolizine    mit     Cyanessigsäureester    gewin  nen. Ihrerseits kann man die substituierten     2-Oxo-3-          alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizine    z. B.

    durch     Mannich-Kondensation    von im aromatischen  Ring entsprechend substituierten     1-Carbalkoxymethyl-          1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen    mit monosubstituier  ten     Malonsäuredimethylestern    und Formaldehyd,  nachfolgender     Dieckmann-Kondensation,        Verseifung     und     Decarboxylierung    der gebildeten     tricyclischen          Ketodicarbonsäureester    gewinnen.  



  Die Hydrierung der     2-(Cyan-carbalkoxy-methyl-          iden)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzochinolizine    I erfolgt  zweckmässig katalytisch in Gegenwart von     Edelmetall-          katalysatoren,    wie Platin, Palladium usw. Eine ge  eignete Methode besteht z. B. darin, dass man das       Methyliden-benzochinolizin    in Form eines mineral  sauren Salzes, z. B. des     Hydrochlorides,    mit Wasser  stoff und Platinschwarz in alkoholischer Lösung  schüttelt. Nach Aufnahme der berechneten Menge  Wasserstoff kann man die gebildeten gesättigten     Cyan-          essigester    z.

   B. durch Einengen, Zugeben von verdünn  ter Mineralsäure, zweckmässig Salzsäure, bis zur kongo  sauren Reaktion und     Kristallisierenlassen    in Form  ihrer entsprechenden mineralsauren     Salze    gewinnen.  Sie sind     sterisch    einheitlich. Im     Ultraviolett-Absorp-          tionsspektrum    (Feinsprit) weisen diese Verbindungen  eine kurzwellige Bande bei 230-233     mu    von bedeutend  niedrigerer     Extinktion    als die entsprechende Bande des  Ausgangsmaterials auf.  



  Die     Verseifung    und     Decarboxylierung    der gesättig  ten     Cyanessigester        1I    erfolgt vorteilhaft durch Erwär  men auf über etwa 80      mit    starken, wässerigen Mineral-         säuren,    z. B. 15-30% Salzsäure oder nicht zu stark ver  dünnter Schwefelsäure. Aus der mineralsauren Lösung  kann man     anschliessend    nach Einengen und Lösen in  Wasser die     mineralsauren        Salze    der gebildeten     Carbon-          säuren        III    direkt kristallin erhalten.  



  Die Bildung der     Säureamide    IV aus den gewonne  nen     mineralsauren        Salzen    von<B>111</B> und dem kern  substituierten     ss-Phenyl-äthylamin    kann nach an sich  bekannten Methoden erfolgen. Zum Beispiel kann man  die     Carbonsäure-hydrochloride    in einem     inerten    Lö  sungsmittel, wie Chloroform, mit     Thionylchlorid    in die  entsprechenden     Säurechlorid-hydrochloride    überfüh  ren und letztere auf das Amin einwirken lassen.

   Nach  einer andern Ausführungsform kann man die mineral  sauren Salze der     Carbonsäuren    und das Amin in einem  mit Wasser nicht mischbaren     Lösungsmittel,    z. B.  Benzol,     Toluol    oder     Xylol,    in Gegenwart eines Konden  sationsmittels, wie     Eisessig-Ammonacetat,    erwärmen  und das sich bildende Wasser kontinuierlich entfernen.  



  Zwecks     Cyclisierung    der gewonnenen     Säureamide     IV lässt man nun auf dieselben wasserabspaltende Mit  tel einwirken. Eine geeignete Ausführungsform besteht  z. B. darin, dass man die     Säureamide    mit einem     Phos-          phoroxyhalogenid,    z. B.     Phosphoroxychlorid,    in einem       inerten        Lösungsmittel,    z. B.     Toluol    oder Benzol, er  wärmt.

   Die     gebildeten        Cyclisierungsprodukte    V kri  stallisieren bei Anwendung. von     Phosphoroxychlorid     als wasserabspaltendes Mittel in der Regel aus der  Reaktionslösung in Form des wasserhaltigen     Dihydro-          chlorids    aus. Im Gegensatz zu den     Säureamiden    IV  weisen sie im     Ultraviolett-Absorptionsspektlum    cha  rakteristische Absorptionsmaxima bei 240-245     mu,     290     mu,    302-304     mu,    354-362     mss    (in n/ 100     Salzsäure)     auf.  



  In der letzten Reaktionsstufe werden die     Cycli-          sierungsprodukte    V einer Hydrierung unterworfen.  Dies kann z. B. katalytisch oder mittels chemischen       Reduktionsmitteln,    wie z. B.     Lithiumborhydrid,        Li-          thiumaluminiumhydrid,        Natriumborhydtid,    erfolgen.  Man gewinnt so     Gemische    von zwei     stereoisomeren     Verbindungen. Sie können durch fraktionierte Kri-           stallisation    in die einzelnen Komponenten aufgetrennt  werden.  



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er  haltenen,     Substituenten    aufweisenden     Chinolizine        VI     stellen Basen dar, welche mit Mineralsäuren gut kri  stallisierende, wasserlösliche     Salze    geben. Sie weisen  im     Ultraviolett-Absorptionsspektrum    charakteristische  Maxima: bei 230 und 282     mu    (in     n/100        salzsaurer     Lösung) auf.

   Sie haben ausgeprägte     expektorations-          fördernde    Eigenschaften und zeichnen sich ferner  durch ihre     amoebicide    Wirkung, insbesondere gegen       Entamoeba        histolytica,    aus. Sie sollen deshalb als  Heilmittel Verwendung finden.  



  <I>Beispiel 1</I>       Metlayliden-bettzoclzinolizin   <I>(Herstellung der Ausgangs-</I>  <I>verbindung)</I>  1 Gewichtsteil     2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,          4,6,7-hexahydro-benzo        [a]chinolizin,    0,5 Gewichtsteile       Cyanessigsäureäthylester,    0,1 Gewichtsteil     Ammon-          acetat    und 0,1 Raumteil Eisessig werden in 3 Raum  teilen     Toluol    4 Stunden unter     Rückfluss    gekocht und  das gebildete Wasser     azeotrop    entfernt.

   Nach dem Er  kalten wird mit     3n-Salzsäure    extrahiert, die     salzsauren     Auszüge werden mit Äther gewaschen und die nach  dem Versetzen mit Natronlauge freigesetzten basischen  Anteile in Äther aufgenommen. Nach dem Einengen,  Lösen in alkoholischer Salzsäure und Versetzen mit  Äther kristallisiert das     2-(Cyan-carbäthoxy-methyl-          iden)-        3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,    2, 3, 4, 6,     7-hexahydro-          benzo        [a]chinolizin-hydrochlorid    vom Schmelzpunkt  160-162 .     Hydrochlorid:    Schmelzpunkt 160-162 .

         Hydrobromid:        Schmelzpunkt    182-184 . Freie Base aus  Hydrochlorid bereitet: Schmelzpunkt 130-132 .     U.V.-          Absorptionsspektrum    des Hydrochlorids in Sprit       2in2,X    233     mau        s    = 24300,     Amax    283     mA        s    = 5450.  



  <I>Gesättigter</I>     Cyanessigsäureester     1 Gewichtsteil     2-(Cyan-carbäthoxy-methyliden)-3-          äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,        6,7-hexahydro-benzo    [a]  chinolizin-hydrocWorid wird in 20 Raumteilen Fein  sprit gelöst und in Gegenwart von 0,1 Gewichtsteil       vorhydriertem        Platinoxydkatalysator    hydriert, bis die  theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist.

    Nach dem Einengen wird mit Wasser versetzt, Salz  säure bis zur kongosauren Reaktion zugegeben, und  nach einigem Stehen     filtriert.    Das 2-(Cyan-carbäthoxy       methyl)-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-          benzo        [a]chinolizin-hydrochlorid    kristallisiert in farb  losen Blättchen, die nach dem     Umlösen    aus 70%     Sprit-          Äther    bei 213-214      schmelzen.        U.V.-Absorptions-          spektrum    in Sprit     AmaX    230     mu        E    = 7900,

       AmaX        284m/,t          s    = 3700.  



       Carbonsäure     1     Gewichtstei12-(Cyan-carbäthoxy-methyl)-3-äthyl-          9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo        [a]chino-          lizin-hydrochlorid    wird in 50 Raumteilen 20% Salz  säure suspendiert und 2 Stunden am     Rückfluss    gekocht.  Nach dem Einengen     zur    Trockne wird der Rückstand    in wenig Wasser gelöst und die abgeschiedenen Kri  stalle filtriert.

   Das bei 50  luftgetrocknete 2-Carboxy       methyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-          benzo        [a]chinolizin-hydrochlorid        schmilzt    unscharf bei  100 .     Methylester-Hydrochlorid    : Schmelzpunkt 215 bis  216 .  



       Säureamid     1 Gewichtsteil     2-Carboxymethyl-3-äthyl-9,10-di-          methoxy-1,    2, 3, 4, 6,     7-hexahydro-benzo    [a]     chinolizin-          hydrochlorid,    3 Gewichtsteile     Homoveratrylamin,    0,3  Gewichtsteile     Ammonacetat    und 0,3 Raumteile Eis  essig werden in 40 Raumteilen     Xylol    suspendiert und  24 Stunden unter     Rückfluss    gekocht, wobei das gebil  dete Wasser     azeotrop    entfernt wird.

   Nach dem Er  kalten wird mit der gleichen Menge     Xylol    verdünnt,  mit Wasser gewaschen, die     Xylollösung    eingeengt und  der Rückstand mit Äther versetzt. Das kristalline       Homoveratrylamid    des     2-Carboxymethyl-3-äthyl-9,10-          dimethoxy-1,2,    3, 4, 6,     7-hexahydro-benzo    [a]     chinolizins          schmilzt    nach dem     Umlösen    aus Essigester bei 154 bis  155 .     Hydrojodid:    Schmelzpunkt 220-221 .

         Cyclisierwtgsprodukt     1 Gewichtsteil     3-Äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-          hexahydro-benzo        [a]chinolizin-(2)-essigsäure-homover-          atrylamid    wird in 20 Raumteilen Benzol gelöst, mit  0,5 Raumteilen     Phosphoroxychlorid    versetzt und  1 Stunde auf 80  erwärmt. Nach dem Abkühlen wird  vom ausgeschiedenen<B>Öl</B> dekantiert und dieses mit  Aceton unter Zusatz von Wasser aufgekocht.

   Das kri  stalline     2-[(6',7'-Dimethoxy-3',4'-dihydro-isochinolyl-          1')-methyl        ]-3-äthyl-9,10-dim        ethoxy-1,    2, 3, 4, 6,     7-hexa-          hydro    -     benzo    [a]     chinolizin    -     dihydrochlorid    -     hydrat     schmilzt, nach     Umlösen    aus     Methanol-Äther    und  Trocknen bei 50  an der Luft, bei 122-124  unter Rot  färbung und vorherigem Sintern.

   Das saure     Oxalat-          hydrat        schmilzt    bei 144-146  unter Rotfärbung und  vorherigem Sintern. Das     U.V.-Absorptionsspektrum     in n/ 100     HCl    zeigt Maxima bei 240     mlt,    290     my,    304     ma     und 354     mu.     



       Hydrierung        sprodukt     1 Gewichtsteil     2-[(6',7'-Dimethoxy-3',4'-dihydro-          isochinolyl-1')-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,     6, 7 -     hexahydro    -     benzo    [a]     chinolizin    -     dihydrochlorid-          hydrat    wird in Wasser gelöst. Die nach dem Alkalisch  stellen mit Ammoniak abgeschiedenen Basen werden  in Äther aufgenommen, nach dem Einengen in 100  Raumteilen absolutem Äther gelöst, von Ungelöstem  filtriert und mit 0,2 Gewichtsteilen     Lithiumaluminium-          hydrid    versetzt.

   Nach Abklingen der momentanen  Reaktion wird noch %2 Stunde unter     Rückfluss    gekocht,  mit Wasser versetzt, die Ätherlösung dekantiert und  eingeengt. Der Rückstand wird in 90% Methanol  gelöst,     mit    alkoholischer Salzsäure kongosauer gestellt  und Äther bis zur Trübung zugegeben. Es kristallisieren  grobe Prismen eines 2-[(6',7'-Dimethoxy-l',2',3',4'       tetrahydro-isochinolyl-1')-methyl]-3-äthyl-9,10-dimeth-          oxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo        [a]chinolizin-dihydro-          chlorid-hydrates,    die nach dem     Umlösen    aus Sprit-      Äther unter vorherigem Sintern bei 253-255  schmel  zen.

   Das     U.V.-Absorptionsspektrum    zeigt Maxima bei  231 und 282     mlC.    Das saure     Oxalat-hydrat        schmilzt    bei  163-165  unter vorherigem Sintern. Die Mutterlauge  aus obiger Kristallisation liefert nach dem Einengen  und     Umlösen    aus     Methanol-Äther    ein     Dihydrochlorid-          hydrat    einer zweiten     stereoisomeren    Verbindung vom  Schmelzpunkt 213-2l5  unter vorherigem Sintern.  Saures     Oxalat-hydrat:    Schmelzpunkt 190-192 .

   Das       U.V.-Absorptionsspektrum    in n/100 Salzsäure zeigt  Maxima bei 231 und 282     mu.     



       Beispiel   <I>2</I>  Die katalytische Hydrierung von 2-[(6',7'-Dimeth       oxy-3',4'-dihydro-isochinolyl-1')-methyl]-3-äthyl-9,10-          dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo        [a]chinolizin-          oxalat-hydrat,    das nach Beispiel 1 gewonnen wurde,  über     vorhydriertem        Platinoxydkatalysator,    liefert nach  der Aufarbeitung nach den Angaben in Beispiel 1 die  beiden     stereoisomeren        Dihydrochlorid-hydrate    vom       Schmelzpunkt    253-255      resp.    213-215  in analoger  Weise.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Substituenten auf weisenden Chinolizinen und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein im isocyclischen Ring durch Alkoxygruppen, welche unter sich verbunden sein können, substituiertes 2-(Cyan-carbalkoxy-methyl- iden)-3-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a]chinolizin hydriert, verseift und decarboxyliert, die gebildete Carbonsäure mit einem durch Alkoxygruppen, welche unter sich verbunden sein können,

   kernsubstituierten ss-Phenyl-äthylamin zum entsprechenden Säureamid kondensiert, letzteres durch Einwirkung von wasser abspaltenden Mitteln cyclisiert und anschliessend hydriert, wobei ein in den isocyclischen Ringen Alkoxy- gruppen, die unter sich verbunden sein können, auf weisendes 2-[(1',2',3',4'-Tetrahydro-isochinalyl-1')-me- thyl ]-3-alkyl-1,2, 3,4,

   6-7-hexahydro -benzo [a]chinolizin gebildet wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Hydrierung des substituier- ten 2-(Cyan-carbalkoxy-methyliden)-3-alkyl-1,2,3,4,6, 7-hexahydro-benzo [a]chinolizins mit einem mineral sauren Salz des letzteren oder in mineralsaurer Lösung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators vornimmt.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verseifung und Decarboxy- lierung durch Erwärmen mit starken Säuren auf über etwa 80 bewirkt. 3. Verfahren gemäss Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Verseifung und Decarb- oxylierung starke, wässerige Salzsäure verwendet. 4.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Cyclisierung des Säure- amids durch Erwärmen desselben mit einem Phosphor- oxyhalogenid in einem inerten Lösungsmittel bewirkt. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Hydrierung des Cyclisie- rungsproduktes mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid durchführt.

   6. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von 2-(Cyan-carbalkoxy methyliden)-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa- hydro-benzo [a] chinolizin ausgeht und ss-(3,4-Dimeth- oxy-phenyl)-äthylamin oder ss-(3,4-Methylendioxy- phenyl)-äthylamin zur Bildung des Säureamids ver wendet.

   7. Verfahren gemäss den Unteransprüchen 1, 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(Cyan-carbalk- oxy-methyliden)-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7- hexahydro-benzo [a] chinolizin-hydrochlorid in Gegen wart von Platinschwarz hydriert, das gebildete 2-(Cyan- carbalkoxy-methyl)-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-benzo [a]chinolizin-hydrochloridmit star ker, wässeriger Salzsäure auf über 80 erwärmt,

   das gewonnene 2-Carboxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a]chinolizin mit ss-(3,4 Dimethoxy-phenyl)-äthylamin zum entsprechenden Säureamid kondensiert, letzteres cyclisiert und das er haltene 2-[(6',7'-Dimethoxy-3',4'-dihydro-isochinolyl- 1') -methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa- hydro-benzo [a] chinolizin zu dem 2-[(6',7'-Dimethoxy- 1', 2', 3', 4'-tetrahydro-isochinolyl-1')

   -methyl ]- 3-äthyl- 9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a]chino- lizin hydriert.