CH338823A - Verfahren zur Herstellung des B-Methylthio-äthyläthers von Salizylsäureamiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur     Herstellung    des     ss-Methylthio-äthyläthers    von     Salizylsäureamiden       Es ist     bekannt,    dass die     Methyl-,    Äthyl-,     Propyl-          und        Amyläther    des     Salizylsäureamids    bessere     analge-          tische    Eigenschaften besitzen als     Salizylsäureamid    oder       Acetylsalizylsäure.    Die am besten brauchbare Verbin  dung soll das     2-Äthoxy-benzamid    sein.  



  Es zeigte sich nun, dass der     ss-Methylthio-äthyl-          äther    des     Salizylsäureamids    und seine     N-Alkylderivate     vor den genannten     Äthern    überraschende Vorzüge,  besonders im Hinblick auf     Verträglichkeit    und     Un-          giftigkeit,    besitzen. So ist beispielsweise das     2-ss-Methyl-          thio-äthoxy-benzamid    bei gleicher     analgetischer    Wirk  samkeit nur halb so giftig wie     2-Äthoxy-benzamid.     



  Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung des     ss-Methylthio-äthyläthers    von     Salizyl-          säureamiden    der Formel  
EMI0001.0030     
    in welcher     R,.    und     R,    H oder ein niederes     Alkyl    be  deuten. Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Her  stellung dieser Verbindungen ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man     Salizylsäure    oder eines ihrer zur       Salizylsäureamidbildung    befähigten Derivate (z. B.

    einen Ester mit einem niederen Alkohol, das Chlorid)  einerseits mit     Ammoniak    oder einem     Mono-          oder        Dialkylamin    und anderseits     mit    einem den       -CH,-CH"-S-CH.-Rest    abgebenden     Mittel    be  handelt. Die Reihenfolge der genannten Reaktionen  ist beliebig.

   Die     Verätherung        geschieht    vorzugsweise  durch Kondensation der     Alkaliverbindungen    der Sali-         zylsäure    bzw. ihrer Derivate mit     ss-Methylthio-äthyl-          halogeniden.        N-Substitutionsprodukte    lassen sich auch  durch     Alkylierung    von erfindungsgemäss hergestelltem       2-ss-Methylthio-äthoxy-benzamid-(1)    erzielen.  



  Die neuen nach der Erfindung hergestellten Ver  bindungen sind im allgemeinen hoch siedende, bei  gewöhnlicher Temperatur     flüssige,    in Wasser schwer,  in den übrigen organischen Lösungsmitteln leicht  lösliche Verbindungen, die sich durch Einwirkung  alkalischer Mittel leicht zum     ss-Methylthio-äthyläther     der     Salizylsäure    verseifen lassen. Lediglich das am       Stickstoff    nicht substituierte     2-ss-Methylthio-äthoxy-          benzamid-(1)    bildet     farb-    und geruchlose Kristalle, die  bei etwa 114  C     schmelzen.     



  <I>Beispiele</I>  1. Eine Lösung von 1,15 Gewichtsteilen Natrium  in 23     Volumteilen    absolutem Alkohol wird unter  Rühren mit 6,85 Gewichtsteilen     Salicylamid    versetzt  und auf<B>75'</B> erwärmt. Unter dauerndem Rühren wer  den im Verlauf von 4 Stunden 5,5     Gewichtsteile        ss-          Methylmercapto-äthylchlorid    bei einer Temperatur  von 75 bis<B>80'</B> eingetragen.

   Nachdem noch weitere  4 Stunden bei<B>75'</B> gerührt wurde, lässt man erkalten,  trennt das gebildete     Kristallisat    ab, wäscht es mit  Alkohol und Wasser aus und kristallisiert nach dem  Trocknen aus     Methylacetat    um.     2-ss-Methylthio-          äthoxy-benzamid-(1)    bildet     farb-    und geruchlose  Kristalle, die bei etwa 114' C     schmelzen.     



  2. 315 g     Salizylsäurechlorid    werden in 1,5 1 Benzol  gelöst und mit 300 g     Diäthylamid    in 500     cm3    Benzol  versetzt. Nach einstündigem Kochen am     Rückfluss     wird das Reaktionsgemisch in bekannter Weise auf  gearbeitet.

   Man erhält     Salicylsäurediäthylamid    nach  dem     Umkristallisieren    aus Essigester in farblosen       Kristallen    vom     Schmelzpunkt    104 bis<B>105'.</B>      46 Gewichtsteile Natrium werden in 920     Volum-          teilen    absolutem Alkohol gelöst und     mit    386 Gewichts  teilen     Salizylsäurediäthylamid    versetzt.

   Das Ganze  wird unter Rühren auf<B>75'</B> erwärmt und bei dieser  Temperatur     langsam    mit 232 Gewichtsteilen     ss-Methyl-          mercapto-äthylchlorid    versetzt, worauf noch weitere  5 Stunden bei<B>75'</B> gerührt wird. Nach dem Erkalten       wird    von Ungelöstem     abgesaugt    und im Vakuum ein  gedampft; der Rückstand wird in Äther aufgenommen.  Die Ätherlösung hinterlässt nach wiederholtem Aus  waschen mit Wasser,     Trocknen    und Eindampfen einen       öligen    Rückstand, der im Vakuum fraktioniert     wird.     



  Der     Salizylsäurediäthylamid-ss-methylthio-äthyl-          äther    geht unter einem Druck von 2 mm     Hg    bei 202'  als     farbloses    Öl über.  



  3. 78 g     Salizylsäurechlorid    werden in 400     ml    Benzol  gelöst und mit 50 g     Dimethylamin    in 200 ml Benzol  versetzt. Nach üblicher     Aufarbeitung    erhält man das       Salizylsäuredimethylamid    nach dem     Umkristallisieren     aus     Methylacetat    in farblosen     Kristallen    vom Schmelz  punkt<B>165'.</B>  



  Eine Auflösung von 11,5 g Natrium in 230     cm@     absolutem Alkohol wird bei etwa<B>50'</B> unter Rühren  mit 82,6 g     Salizylsäuredimethylamid    versetzt. Im  Verlauf von 50 Minuten werden unter Rühren 58 g       ss-Methylmercapto-äthylchlorid    in das auf 75 bis 80   erwärmte Gemisch eingetragen. Danach wird das  Ganze noch 5 Stunden unter Rühren im Sieden ge  halten. Nach dem Erkalten wird vom gebildeten Koch  salz     abfiltriert.    Filtrat und Waschalkohol werden ver  einigt und im Vakuum eingedampft, der Rückstand  in Äther aufgenommen.

   Die     mit    Wasser gewaschene  und getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und  der Rückstand im Vakuum fraktioniert, wobei das       2-ss-Methylthio-äthoxy-1-benzoesäure-dimethylamid     unter einem Druck von 1 mm     Hg    bei 185 bis<B>188'</B>  als     zähflüssiges    Öl übergeht.  



  4. In eine Lösung von 100 g     Salizylsäurechlorid    in  500     crn3    trockenem Benzol     wird    bei einer Temperatur  von etwa     -@    8   unter     Rühren    eine Mischung von 210 g       Diisoamylamin    und 420     cm@    trockenem Benzol ein  getropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde am       Rückfluss    gekocht, abgekühlt und     mit    50     cm@    Wasser  durchgeschüttelt.

   Das ausfallende     Diisoamylamin-          hydrochlorid    wird     abgesaugt,        mit    Benzol gewaschen  und getrocknet. F. 279 bis<B>280'.</B>  



  Filtrat und Waschbenzol werden vereinigt, mehr  fach mit 5%iger Schwefelsäure und gründlich mit  Wasser gewaschen und im Vakuum vom Lösungs  mittel befreit. Der Rückstand besteht aus     galizylsäure-          diisoamylamid,    das nach     Umkristallisieren    aus     Cyclo-          hexan    in     farblosen    Kristallen vom     Schmelzpunkt    98  bis<B>99'</B> erhalten wird.  



  In eine Lösung von 4,6 g Natrium in 92     cm@    abso  lutem     Alkohol    werden 55,5 g     Salizylsäure-diisoamyl-          amid    eingetragen. Das     Gemisch    wird auf<B>75'</B>     er-          wärmt,    im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren mit  23,2 g     ss-Methyhnercapto-äthylchlorid    versetzt und       anschliessend    noch 5 Stunden bei der genannten Tem  peratur gerührt.

   Nach Entfernung des gebildeten         Kochsalzes    wird eingedampft und der Rückstand im  Vakuum fraktioniert, wobei das     2-ss-Methylthio-          äthoxy-1-benzoesäure-diisoamylamid    als Öl vom Siede  punkt 175 bis<B>177'</B> bei 0,2 mm     Hg    erhalten wird.  



  5. 100 g     Salizylsäurechlorid    werden in 500     cm3     Benzol gelöst und im Verlauf von 40 Minuten unter  Rühren und Kühlen mit einer Mischung von 240 g       1-Phenyl-2-methylamino-propan    und 480     cm3    Benzol  versetzt.     Das    Reaktionsgemisch wird 1 Stunde am       Rückfluss    gekocht, abgekühlt, gründlich     mit    verdünn  ter Schwefelsäure und     mit    Wasser     gewaschen    und ein  gedampft.

   Der Rückstand wird aus zwei     Volumteilen     Aceton     umkristallisiert    und ergibt farblose     Kristalle     von     Salizylsäure-        [methyl-ss-phenyl-isopropyl]-amid,     die bei 138 bis<B>139'</B>     schmelzen.     



  53,8 g     Salizylsäure-[methyl-ss-phenyl-isopropyl]-          amid    werden wie im Beispiel 4 mit einer Lösung von  4,6 g Natrium in 92     cm3    absolutem Alkohol und 23,2 g       ss-Methylmercapto-äthylchlorid    umgesetzt. Nach frak  tionierter Destillation im Vakuum wird das 2-ss  Methylthio-äthoxy-1-benzoesäure-[methyl-ss-phenyl  isopropyl]-amid als hochviskoses Öl gewonnen, das  unter einem Druck von 0,8 mm     Hg    bei 239 bis 240   siedet.  



  6. Eine Auflösung von 4,6 g Natrium in 92     cm3     absolutem Alkohol wird bei<B>78'</B> mit 33,2 g     Salizyl-          säureäthylester    versetzt. Unter dauerndem     Rühren     werden bei der genannten Temperatur 23,2 g     ss-Methyl-          mercapto-äthylchlorid    eingetropft. Anschliessend     wird     das Ganze noch 6 Stunden unter Rühren in gelindem  Sieden gehalten. Nach dem Erkalten wird vom ge  bildeten     Kochsalz        abfiltriert    und im Vakuum ein  gedampft.

   Der Rückstand wird in Äther aufgenom  men, die Ätherlösung wiederholt mit Wasser gewa  schen, über Natriumsulfat getrocknet,     filtriert    und  eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum frak  tioniert, wobei der     2-ss-Methylthio-äthoxy-l-benzoe-          säureäthylester    unter einem Druck von 2 mm     Hg    bei  180  als farbloses Öl übergeht. Man löst diesen Ester  in 20     Volumteilen    bei 0  gesättigtem     methylalkohoii-          schem    Ammoniak und bewahrt die Lösung drei Tage  bei Raumtemperatur auf. Schliesslich dampft man im  Vakuum zur Trockene und löst den kristallisierten  Rückstand aus     Methylacetat    um.

   Das     2-ss-Methylthio-          äthoxy-benzamid-(1)    wird in farblosen Kristallen vom  Schmelzpunkt 113 bis 114' erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Salizylsäureamiden der Formel EMI0002.0107 in welcher R1 und R2 H oder ein niederes Alkyl be deuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Salizylsäure oder eines ihrer zur Salizylsäureamidbildung befähig ten Derivate einerseits mit Ammoniak oder einem Mono- oder Dialkylamin und anderseits mit einem den -Cf2-CH2-S-CH3-Rest abgebenden Mittel behandelt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Salizylsäureester einerseits mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Alkyl- amin amidiert und anderseits mit einem f-Methylthio- äthylhalogenid veräthert.