Verfahren zur Stabilisierung von Lösungen reiner herzaktiver Glykoside
Früher wurde angenommen, dass die reinen herzaktiven Glykoside-im folgenden Herzglykoside genannt-in neutralen wässrigen Lösungen keine Veränderungen ihrer Struktur erleiden und somit ihre Wirkung nicht verlieren. Mit der in der letzten Zeit verfeinerten Technik konnte aber nachgewiesen werden, dass diese Annahme nicht richtig ist, sondern dass Spaltungen infolge von Hydrolyse eintreten.
Es wurde festgestellt, dass die Geschwindigkeit, mit der sich diese Vorgänge vollziehen, von der Wasserstoffionenkonzentration abhängt ; insbesondere hat sich gezeigt, dass es einen pH-Bereich gibt, innerhalb dessen die hydrolytischen Spaltungen (Abspal- tung des Zuckerrestes, einer eventuell vorhandenen Acetylgruppe, sowie Offnung des Lactonringes) sich mit minimaler Geschwindigkeit abspielen. Dieser Bereich kann je nach Glykosid verschieden sein. Überraschend ist, dal3 dieser Bereich nicht dem Neutralpunkt entspricht, sondern auf der schwach sauren Seite liegt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Stabilisierung von Lösungen reiner Herzglykoside, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine solche Lösung, am besten durch Zusatz eines Puffergemisches, auf die für die Haltbarkeit des Glykosids optimale Wasserstoffionenkonzentration einstellt. Es hat sich gezeigt, dass unter diesen Bedingungen die Haltbarkeit wasserhaltiger Lösungen von reinen Herz glykosiden wesentlich verlängert werden kann, und dass solche Lösungen durch Einwirkung erhöhter Temperatur sogar sterilisiert werden können. Damit ist ein wesentlicher technischer Fortschritt erreicht.
Es ist zwar bekannt (Schweiz. Patent Nr. 297616), dass herzglykosidhaltige Extrakte, das heisst Lösungen, welche neben den Wirkstoffen manchmal recht grosse Mengen oft nicht indifferenter Begleitstoffe enthalten, durch Einstellung auf einen optimalen pH stabilisiert werden können. Dies ist aber doch wohl so zu erklären, dass die schädliche Einwirkung von Begleitstoffen zurückgedämmt wird und so eine Verbesserung erzielt wird. Dies geht schon daraus hervor, dal3 der in Patent Nr. 297616 erwähnte optimale pH-Bereich von Extrakten ein anderer ist, als von reinen Herzglykosiden.
Das neue Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass man eine Lösung von Lanatosid C durch Zusatz einer Dinatriumphosphat-Zitronensäure-Pufferlösung auf einen PH von 5,8 einstellt.
Die nach dem vorliegenden Verfahren stabilisierten Lösungen reiner Herzglykoside sollen in der Herztherapie verwendet werden.
Beispiel 1 Lanatosid-C-Tropflosung
Die Lösung von 1000 mg Lanatosid C in 350 g 96proz. Alkohol und 100 g Glyzerin wird mit 1/lomolarer Dinatriumphosphat-Zitronensaure-Puffer- lösung vom PH 5,0 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Der PH dieser Tropflösung beträgt 5,8.
Beispiel 2 Desacetyl-lanatosid-C-Ampullenlösung
Die Lösung von 200 mg Desacetyl-lanatosid C in 80 g 96proz. Alkohol und 150 g Glyzerin wird mit 1/30molarer Dinatriumphosphat-Zitronensäure Pufferlösung vom pH 6,0 auf 1000 cm3 aufgefüllt.
Der pH dieser Lösung beträgt 6,2.
Beispiel 3 Acetyl-digitoxin-Ampullenlösung
Die Lösung von 100 mg Acetyl-digitoxin in 450 cm3 96proz. Alkohol und 100 g Glyzerin wird mit l/l5molarer Natriumacetat-Essigsäure-Puffer- lösung vom pH 4,7 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Der pH dieser Lösung beträgt 5,5.
Beispiel 4 Acetyl-dgtoxn-Tropflösung
Die Lösung von 500 mg Acetyl-digitoxin in 550 g 96proz. Alkohol und 100 g Glyzerin wird mit mo- larer Natriumacetat-Essigsäure-Pufferlösung vom PH 4,2 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Der PH dieser Tropflösung beträgt 5,5.
Beispiel 5
Digiland-Ampullenlösung
Die Lösung von 200 mg Digilanid in 300 g 96proz. Alkohol und 150 g Glyzerin wird mit 1/lmolarer Dinatriumphosphat-Zitronensäure-Puffer- lösung vom PH 5,2 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Der PH dieser Lösung beträgt 5,8.
Beispiel 6 Digilanid-Tropflösung
Die Lösung von 500 mg Digilanid in 300 g 96proz. Alkohol und 80 g Glyzerin wird mit 1/lomola- rer Dinatriumphosphat-Zitronensäure-Pufferlösung vom PH 5,2 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Der pH dieser Tropflösung beträgt 5,8.
Beispiel 7 k-Strophanthosd-Ampullenlösung
Die Lösung von 500 mg k-Strophanthosid in 50 g 96proz. Alkohol und 100 g Glyzerin wird mit l/30molarer Dinatriumphosphat-Zitronensäure-Puffer- lösung vom pif 6,0 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Der pH dieser Lösung beträgt 6,2.
Beispiel 8 Scillaren-AmpullenlOsung
Die Lösung von 500 mg Scillaren in 60 g 96proz.
Alkohol und 150 g Glyzerin wird mit 1/l4molarer Di natriumphosphat-Zitronensäure-Pufferlösung vom PE 5,8 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Der PH dieser Lösung beträgt 6,0.
Beispiel 9
Scillaren-Tropflosung
Die Lösung von 800 mg Scillaren in 100 g 96proz. Alkohol und 100 g Glyzerin wird mit /l4 molarer Dinatriumphosphat-Zitronensäure-Puffer- lösung vom pl, 5,8 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Der pH dieser Tropflösung beträgt 6,0.
Beispiel 10 Digitoxin-Ampullenlosung
Die Lösung von 100 mg Digitoxin in 450 cm3 96proz. Alkohol und 100 g Glyzerin wird mit 1/lSmolarer Natriumacetat-Essigsäure-Pufferlösung vom pH 5,5 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Der pipi dieser Lösung beträgt 6,2.
Beispiel I1
Digitoxin-Tropflosung
Die Lösung von 1000 mg Digitoxin in 550 g 96proz. Alkohol und 100 g Glyzerin wird mit Vgmolarer Natriumacetat-Essigsäure-Pufferlösung vom PH 5,2 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Der pn dieser Tropflösung beträgt 6,2.