Procédé de préparation de dérivés de la phénothiazine La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la phénothiazine portant un substituant basique sur l'atome d'azote nucléaire.
Les dérivés de la phénothiazine à la préparation desquels s'applique le procédé selon l'invention ré pondent à la formule générale suivante
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dans laquelle A représente un radical hydrocarboné divalent, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 4 atomes de carbone, et RI et R2 représentent des radicaux alcoyle identiques ou différents conte nant de 1 à 3 atomes de carbone, ou peuvent former avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un reste hétérocyclique mononucléaire, de préférence pyrro- lidino, pipéridino, morpholino,
le noyau de la phéno- thiazine pouvant éventuellement porter d'autres subs- tituants tels qu'atomes d'halogène, radicaux alcoyle ou alcoyloxy inférieurs (au plus quatre atomes de carbone), aryle, aryloxy ou acyle. Il est connu que les composés ainsi définis, ainsi que leurs sels d'ad dition et leurs dérivés ammonium quaternaire pos sèdent des propriétés thérapeutiques précieuses.
Selon la présente invention, les dérivés de la phé- nothiazine du type ci-dessus sont préparés par réduc tion d'un nitrile de formule
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dans laquelle A' est un radical alcoylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, en présence d'une amine de formule RlR2NH, dans laquelle RI. et R2 ont chacun la signification donnée ci-dessus, le noyau de la phénothiazine pouvant être substitué comme décrit ci-dessus.
Selon un mode de réalisation préféré de l'inven tion, on effectue la réduction du nitrile par hydro génation catalytique, en utilisant des catalyseurs tels que le nickel Raney et le platine d'Adams, le cata lyseur préféré étant le nickel Raney. Cette hydro génation catalytique peut être effectuée en présence ou non d'un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température comprise entre 0 et 180o et, de préférence, entre 60 et 1200, en appliquant des pres sions d'hydrogène comprises entre 1 et 50 atmo sphères ; plus la pression d'hydrogène est faible, plus la durée de la réaction est longue, mais plus l'opé ration est simple.
En général, des pressions d'hydro gène comprises entre 8 et 12 atmosphères donnent des résultats satisfaisants. En ce qui concerne les réactifs, on préfère utiliser comme amine la diméthylamine et la diéthylamine et, comme nitrile, le (phénothiazinyl-10')-3-propio- nitrile et le (chloro-3'-phénothiazinyl-10')
-3-propio- nitrile. Des recherches ont permis de constater que la réaction est souvent facilitée si on effectue l'hydro génation en présence d'une petite quantité d'eau.
La réduction d'un nitrile de formule générale II par le procédé selon la présente invention conduit à la formation, comme sous-produit, de l'amine pri maire correspondant à l'amine tertiaire de formule générale I, la quantité d'amine primaire formée dé pendant des conditions de la réaction. Ce sous- produit peut, cependant, être facilement séparé et transformé en l'amine tertiaire correspondante de formule générale I par alcoylation ou tout autre procédé équivalent.
Une méthode qui convient bien pour séparer l'amine tertiaire de l'amine primaire comporte le traitement du mélange réactionnel par un p-toluène-sulfohalogénure en suspension alcaline, l'amine primaire étant ainsi transformée de façon sélective en la sulfamide correspondante. Cette sulfa mide peut être séparée facilement de l'amine ter tiaire de formule I, du fait de son insolubilité en milieu acide ; l'amine tertiaire peut ainsi être extraite par acidification du milieu réactionnel ; après sépa ration de la sulfamide insoluble, on peut la trans former par hydrolyse en l'amine primaire corres pondante.
Le (chloro-3'-phénothiazinyl-10')-3-propionitrile pouvant être préparé facilement, avec un excellent rendement, par condensation de l'acrylonitrile et de la chloro-3-phénothiazine, la présente invention per met, entre autres, la préparation de la chloro-3-(di- méthylamino-3'-propyl)-10-phénothiazine, à partir d'intermédiaires facilement accessibles, par un pro cédé en deux temps qui est supérieur aux procédés connus jusqu'ici pour la préparation de ce produit.
Le procédé selon la présente invention est illustré par les exemples suivants <I>Exemple 1</I> On place, dans un autoclave à haute pression, 50 g de (phénothiazinyl-10')-3-propionitrile, 400 cm3 d'éthanol à 96 0/0,
200 cm3 de diméthylamine conte- nant 1 % d'eau et 6 cm3 d'une suspension alcoolique de nickel Raney. On introduit de l'hydrogène jusqu'à ce que la pression atteigne 30 atmosphères et on agite l'autoclave à 900 pendant 4 heures et demie. On filtre alors le catalyseur et on élimine l'alcool et la diméthylamine non transformée.
L'huile rési duelle qui bout à 175-2050 sous pression de 0,1 à 0,2 mm de mercure est distillée.
On ajoute, à l'huile distillée, 100 em3 d'une solu- tion d'hydroxyde de sodium à 10 % et 20 g de p-toluène-sulfochlorure. On agite vigoureusement le mélange et on le chauffe au bain de vapeur, après quoi la phase aqueuse est éliminée et le résidu siru peux dissous dans le benzène. On extrait soigneu sement la solution benzénique à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau.
La solution benzénique contient alors l'amine primaire sous forme de p-toluène- sulfamide. La phase aqueuse acide est sursaturée à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium à 33 % et il se sépare une huile que l'on dissout dans l'éther et sèche sur carbonate de potassium.
Le chlorhydrate de (diméthylamino-3'-propyl)-10-phénothiazine fon dant à 178-1790 peut être précipité de sa solution éthérée par de l'acide chlorhydrique anhydre et re- cristallisé dans l'isopropanol. <I>Exemple 2</I> 50 g de (phénothiazinyl-10') - 3 -propionitrile, 500 cm3 de diéthylamine,
25 cm3 d'eau et 6 cm3 d'une suspension de nickel Raney dans la diéthyl- amine sont hydrogénés à 800 sous une pression d'hydrogène de 35 atmosphères pendant 5 heures. Après filtration du catalyseur et élimination de la diéthylamine non transformée, on distille une huile bouillant à 180-210 sous une pression de 0,1- 0,5 mm de mercure.
On opère ensuite comme dans l'exemple 1, et on obtient le chlorhydrate de (di- éthylamino-3'-propyl)-10-phénothiazine, fondant à 187-188 après recristallisation dans l'isopropanol. <I>Exemple 3</I> 28 g de (chloro-3'-phénothiazinyl-10')-3-propio- nitrile, 125 cm3 de diméthylamine, 200 ce d'éthanol à 96 0/0, 4 cm3 d'une suspension alcoolique de nickel Raney et 2,1 ce d'eau sont soumis à l'hydrogénation à 1000 sous une pression d'hydrogène de 35 à 40 atmosphères pendant 6 heures.
Le catalyseur est filtré et le solvant évaporé. Le résidu est mis en sus pension dans 75 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10 0/0, agité avec 15 g de p-toluène-sulfo- chlorure et chauffé au bain de vapeur.
La phase aqueuse est décantée et le résidu est dissous dans le benzène et extrait à l'acide acétique dilué. La solu tion acétique est sursaturée au moyen d'hydroxyde de sodium ; il se sépare alors une huile qu'on dissout dans l'éther, sèche sur carbonate de potassium et traite par l'acide chlorhydrique anhydre pour préci piter le chlorhydrate de chloro-3-(diméthylamino-3'- propyl)-10-phénothiazine. Le chlorhydrate, après re- cristallisation dans l'isopropanol, fond à 194-196.
<I>Exemple 4</I> 45 g de (chloro-3'-phénothiazinyl-10')-3-propio- nitrile, 180 cm2 de diméthylamine, 400 ce d'éthanol à 96 0/0, 5 cm3 d'une suspension alcoolique de nickel Raney et 10 cm3 d'eau sont soumis à l'hydrogénation à 90-95 sous 8-12 atmosphères pendant 4 heures et demie. Le catalyseur est filtré et le filtrat est chauffé au bain de vapeur pendant une demi-heure pour éliminer l'excès de diméthylamine. On ajoute de l'acide acétique glacial jusqu'à pH 7, puis de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH 4 et évapore le mélange à sec sous vide.
Le résidu est dissous dans l'eau chaude et additionné jusqu'à pH 10 d'une solution d'hydroxyde de sodium. L'huile qui se sépare est extraite à l'éther et on sépare par filtra tion une petite quantité de matière solide (amine primaire). La solution éthérée est alors filtrée, puis évaporée et distillée ; on obtient 28 g de substance basique bouillant à 195-210 sous 1 mm de mercure.
28 g de cette substance basique sont alors traités avec 57 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %, 11,5 g de p-toluènesulfochlorure et 25 cm3 d'eau. Le mélange est chauffé pendant une demi heure au bain de vapeur sous agitation vigoureuse. La phase aqueuse est alors décantée et le résidu sirupeux traité par l'acide chlorhydrique et extrait avec 3 fois 150 cm3 d'eau chaude. La solution aqueuse acide est extraite au benzène, puis alcalinisée au moyen d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. L'huile qui se sépare est extraite à l'éther et additionnée d'un excès d'acide chlorhydrique con centré.
L'éther est évaporé et l'eau éliminée du mé lange par distillation azéotropique avec 300 cm3 de monochlorbenzène. On obtient le chlorhydrate de chloro - 3 - (diméthylamino - 3'-propyl) -10 -phénothia- zine. <I>Exemple 5</I> Un mélange de 28,7 g de (chloro-3'-phénothiazi- nyl-10')-3-propionitrile, 100 cm3 de diméthylamine et 5,
7 g de nickel Raney est agité dans un autoclave en acier inoxydable à 45-550 sous une pression d'hy drogène initiale de 21 atmosphères pendant environ 3 heures. Pendant ce temps, on absorbe une propor tion moléculaire d'hydrogène, après quoi l'absorp tion cesse. On ajoute 100 cm3 de méthanol au mé lange réactionnel qui est alors filtré à 00 pour éli miner le catalyseur. Le filtrat ainsi obtenu est évaporé à sec à 70 sous une pression de 15 mm de mer cure et le résidu est dissous dans l'éther. La solution éthérée est alors extraite à fond avec de l'acide acé tique normal. Les extraits acides aqueux sont réunis, alcalinisés avec de l'hydroxyde de sodium<B>2N,</B> puis extraits à fond à l'éther.
Les extraits éthérés sont rassemblés, séchés sur carbonate de potassium anhy dre, puis évaporés à sec. Le produit brut obtenu est un mélange de la chloro-3-(diméthylamino-3'-pro- pyl)-10-phénothiazine désirée et d'une petite quantité de chloro-3-(amino-3'-propyl)-10-phénothiazine qui est éliminée de la façon suivante Le produit brut.
est dissous dans 2 fois son poids d'anhydride acétique froid, la température étant maintenue, par refroidissement externe, au-dessous de 30,1. Après repos de 30 minutes à 30,1, le mélange d'acétylation est versé sur de la glace pilée en agitant et la chloro-3-(acétamido-3'-propyl)-10-phénothiazine est éliminée par extraction à l'éther.
La couche acétique aqueuse provenant de la réaction d'acétylation est alcalinisée avec de l'hy droxyde de sodium 2 N et extraite à fond à l'éther. Les extraits éthérés rassemblés sont séchés sur car bonate de potassium anhydre, puis évaporés à sec, ce qui donne la chloro-3-(diméthylamino-3'-propyl)- 10-phénothiazine pure, fondant à 54-560.
Si on le désire, le résidu obtenu par évaporation du filtrat du mélange réactionnel peut être acétylé directement et tout le produit non désiré éliminé en une seule extraction.
Process for the Preparation of Phenothiazine Derivatives The present invention relates to a process for the preparation of phenothiazine derivatives bearing a basic substituent on the nuclear nitrogen atom.
The phenothiazine derivatives to the preparation of which the process according to the invention applies correspond to the following general formula
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in which A represents a divalent hydrocarbon radical, with a straight or branched chain, containing from 2 to 4 carbon atoms, and RI and R2 represent identical or different alkyl radicals containing from 1 to 3 carbon atoms, or can form with l 'nitrogen atom to which they are attached a mononuclear heterocyclic residue, preferably pyrrolidino, piperidino, morpholino,
the nucleus of the phenothiazine possibly carrying other substituents such as halogen atoms, alkyl or lower alkyloxy radicals (at most four carbon atoms), aryl, aryloxy or acyl. It is known that the compounds thus defined, as well as their addition salts and their quaternary ammonium derivatives have valuable therapeutic properties.
According to the present invention, the phenothiazine derivatives of the above type are prepared by reduction of a nitrile of formula
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in which A 'is an alkylene radical containing from 1 to 3 carbon atoms, in the presence of an amine of formula RlR2NH, in which RI. and R2 each have the meaning given above, with the phenothiazine ring possibly being substituted as described above.
According to a preferred embodiment of the invention, the reduction of the nitrile is carried out by catalytic hydrogenation, using catalysts such as Raney nickel and Adams platinum, the preferred catalyst being Raney nickel. This catalytic hydrogenation can be carried out in the presence or absence of a solvent such as methanol or ethanol, at a temperature between 0 and 180o and, preferably, between 60 and 1200, by applying pressure of hydrogen. between 1 and 50 atmo spheres; the lower the hydrogen pressure, the longer the reaction time, but the simpler the operation.
In general, hydrogen pressures between 8 and 12 atmospheres give satisfactory results. As regards the reagents, it is preferred to use as amine dimethylamine and diethylamine and, as nitrile, (phenothiazinyl-10 ') - 3-propionitrile and (chloro-3'-phenothiazinyl-10')
-3-propionitrile. Research has shown that the reaction is often facilitated if the hydrogenation is carried out in the presence of a small amount of water.
The reduction of a nitrile of general formula II by the process according to the present invention leads to the formation, as a by-product, of the primary amine corresponding to the tertiary amine of general formula I, the amount of primary amine formed during reaction conditions. This by-product can, however, be easily separated and converted into the corresponding tertiary amine of general formula I by alkylation or any other equivalent process.
A well suited method of separating the tertiary amine from the primary amine involves treating the reaction mixture with an alkaline suspended p-toluene sulfohalide, the primary amine thus being selectively converted to the corresponding sulfonamide. This sulfa mide can be easily separated from the tertiary amine of formula I, due to its insolubility in an acid medium; the tertiary amine can thus be extracted by acidification of the reaction medium; after separation of the insoluble sulfonylurea, it can be transformed by hydrolysis into the corresponding primary amine.
Since (chloro-3'-phenothiazinyl-10 ') - 3-propionitrile can be prepared easily, with an excellent yield, by condensation of acrylonitrile and chloro-3-phenothiazine, the present invention allows, among others, the preparation of chloro-3- (dimethylamino-3'-propyl) -10-phenothiazine, from easily accessible intermediates, by a two-step process which is superior to the hitherto known methods for the preparation of this product.
The process according to the present invention is illustrated by the following examples <I> Example 1 </I> Are placed in a high pressure autoclave, 50 g of (phenothiazinyl-10 ') - 3-propionitrile, 400 cm3 of ethanol at 96 0/0,
200 cm3 of dimethylamine containing 1% water and 6 cm3 of an alcoholic suspension of Raney nickel. Hydrogen is introduced until the pressure reaches 30 atmospheres and the autoclave is stirred at 900 for 4.5 hours. The catalyst is then filtered and the alcohol and the unconverted dimethylamine are removed.
The residual oil which boils at 175-2050 under a pressure of 0.1 to 0.2 mm Hg is distilled.
To the distilled oil are added 100 em3 of a 10% sodium hydroxide solution and 20 g of p-toluenesulphochloride. The mixture is stirred vigorously and heated in a steam bath, after which the aqueous phase is removed and the residue can be dissolved in benzene. The benzene solution is carefully extracted with dilute hydrochloric acid, then with water.
The benzene solution then contains the primary amine in the form of p-toluenesulfonamide. The acidic aqueous phase is supersaturated with 33% sodium hydroxide solution and an oil separates which is dissolved in ether and dried over potassium carbonate.
(Dimethylamino-3'-propyl) -10-phenothiazine hydrochloride melting at 178-1790 can be precipitated from its ethereal solution by anhydrous hydrochloric acid and recrystallized from isopropanol. <I> Example 2 </I> 50 g of (phenothiazinyl-10 ') - 3 -propionitrile, 500 cm3 of diethylamine,
25 cm3 of water and 6 cm3 of a suspension of Raney nickel in diethylamine are hydrogenated at 800 under a hydrogen pressure of 35 atmospheres for 5 hours. After filtration of the catalyst and removal of the unconverted diethylamine, an oil boiling at 180-210 is distilled off under a pressure of 0.1-0.5 mm of mercury.
The procedure is then as in Example 1, and the hydrochloride of (di-ethylamino-3'-propyl) -10-phenothiazine is obtained, melting at 187-188 after recrystallization from isopropanol. <I> Example 3 </I> 28 g of (chloro-3'-phenothiazinyl-10 ') - 3-propionitrile, 125 cm3 of dimethylamine, 200 cc of 96% ethanol, 4 cm3 of an alcoholic suspension of Raney nickel and 2.1 cc of water are subjected to hydrogenation at 1000 under a hydrogen pressure of 35 to 40 atmospheres for 6 hours.
The catalyst is filtered off and the solvent evaporated. The residue is suspended in 75 cm 3 of a 10% sodium hydroxide solution, stirred with 15 g of p-toluenesulphochloride and heated in a steam bath.
The aqueous phase is decanted and the residue is dissolved in benzene and extracted with dilute acetic acid. The acetic solution is supersaturated with sodium hydroxide; an oil then separates which is dissolved in ether, dried over potassium carbonate and treated with anhydrous hydrochloric acid to precipitate the chloro-3- (3'-dimethylamino-propyl) -10-phenothiazine hydrochloride . The hydrochloride, after recrystallization from isopropanol, melts at 194-196.
<I> Example 4 </I> 45 g of (chloro-3'-phenothiazinyl-10 ') - 3-propionitrile, 180 cm2 of dimethylamine, 400 cc of 96% ethanol, 5 cm3 of an alcoholic suspension of Raney nickel and 10 cm3 of water are subjected to the hydrogenation at 90-95 under 8-12 atmospheres for 4.5 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is heated on a steam bath for half an hour to remove excess dimethylamine. Glacial acetic acid is added to pH 7, then dilute hydrochloric acid to pH 4 and the mixture is evaporated to dryness in vacuo.
The residue is dissolved in hot water and added up to pH 10 with a solution of sodium hydroxide. The oil which separates is extracted with ether and a small amount of solid material (primary amine) is filtered off. The ethereal solution is then filtered, then evaporated and distilled; 28 g of basic substance are obtained boiling at 195-210 under 1 mm of mercury.
28 g of this basic substance are then treated with 57 cm3 of a 10% sodium hydroxide solution, 11.5 g of p-toluenesulfochloride and 25 cm3 of water. The mixture is heated for half an hour in a steam bath with vigorous stirring. The aqueous phase is then decanted and the syrupy residue treated with hydrochloric acid and extracted with 3 times 150 cm3 of hot water. The acidic aqueous solution is extracted with benzene, then basified with a concentrated solution of sodium hydroxide. The oil which separates is extracted with ether and added with an excess of concentrated hydrochloric acid.
The ether is evaporated off and the water removed from the mixture by azeotropic distillation with 300 cm3 of monochlorbenzene. Chloro - 3 - (dimethylamino - 3'-propyl) -10 -phenothiazine hydrochloride is obtained. <I> Example 5 </I> A mixture of 28.7 g of (chloro-3'-phenothiazinyl-10 ') - 3-propionitrile, 100 cm3 of dimethylamine and 5,
7 g of Raney nickel is stirred in a stainless steel autoclave at 45-550 under an initial hydrogen pressure of 21 atmospheres for about 3 hours. During this time, a molecular proportion of hydrogen is absorbed, after which the absorption ceases. 100 cm3 of methanol are added to the reaction mixture which is then filtered at 00 to remove the catalyst. The filtrate thus obtained is evaporated to dryness at 70 under a pressure of 15 mm of curing sea and the residue is dissolved in ether. The ethereal solution is then extracted thoroughly with normal acetic acid. The aqueous acid extracts are combined, basified with <B> 2N, </B> sodium hydroxide and then extracted thoroughly with ether.
The ethereal extracts are combined, dried over anhydrous potassium carbonate, then evaporated to dryness. The resulting crude product is a mixture of the desired chloro-3- (dimethylamino-3'-propyl) -10-phenothiazine and a small amount of chloro-3- (amino-3'-propyl) -10-. phenothiazine which is removed as follows The crude product.
is dissolved in 2 times its weight of cold acetic anhydride, the temperature being maintained, by external cooling, below 30.1. After standing for 30 minutes at 30.1, the acetylation mixture is poured onto crushed ice with stirring and the chloro-3- (acetamido-3'-propyl) -10-phenothiazine is removed by extraction with ether. .
The aqueous acetic layer resulting from the acetylation reaction is basified with 2N sodium hydroxide and extracted thoroughly with ether. The combined ethereal extracts are dried over anhydrous potassium carbonate, then evaporated to dryness, which gives pure chloro-3- (dimethylamino-3'-propyl) - 10-phenothiazine, melting point 54-560.
If desired, the residue obtained by evaporating the filtrate from the reaction mixture can be acetylated directly and all unwanted product removed in a single extraction.