CH339627A - Procédé de préparation de dérivés de la phénothiazine - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de dérivés de la     phénothiazine       La présente invention a pour objet un procédé  de préparation de dérivés de la     phénothiazine    portant  un substituant basique sur l'atome d'azote nucléaire.  



  Les dérivés de la     phénothiazine    à la préparation  desquels s'applique le procédé selon l'invention ré  pondent à la formule générale suivante  
EMI0001.0004     
    dans laquelle A représente un radical     hydrocarboné     divalent, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de  2 à 4 atomes de carbone, et RI et     R2    représentent  des radicaux alcoyle identiques ou différents conte  nant de 1 à 3 atomes de carbone, ou peuvent former  avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un reste  hétérocyclique mononucléaire, de préférence     pyrro-          lidino,        pipéridino,        morpholino,

      le noyau de la     phéno-          thiazine    pouvant éventuellement porter d'autres     subs-          tituants    tels qu'atomes d'halogène, radicaux alcoyle  ou     alcoyloxy    inférieurs (au plus quatre atomes de  carbone), aryle,     aryloxy    ou acyle. Il est connu que  les composés ainsi définis, ainsi que leurs sels d'ad  dition et leurs dérivés     ammonium        quaternaire    pos  sèdent des propriétés thérapeutiques précieuses.  



  Selon la présente invention, les dérivés de la     phé-          nothiazine    du type ci-dessus sont préparés par réduc  tion d'un nitrile de formule  
EMI0001.0021     
    dans laquelle A' est un radical     alcoylène    contenant  de 1 à 3 atomes de carbone, en présence     d'une    amine  de     formule        RlR2NH,    dans laquelle     RI.    et     R2    ont  chacun la     signification    donnée ci-dessus, le noyau de  la     phénothiazine    pouvant être substitué     comme    décrit  ci-dessus.  



  Selon un mode de     réalisation    préféré de l'inven  tion, on effectue la réduction du     nitrile    par hydro  génation catalytique, en     utilisant    des catalyseurs tels  que le nickel     Raney    et le platine d'Adams, le cata  lyseur préféré étant le nickel     Raney.    Cette hydro  génation catalytique peut être effectuée en présence  ou non d'un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol,  à une température comprise entre 0 et     180o    et, de  préférence, entre 60 et 1200, en appliquant des pres  sions d'hydrogène comprises entre 1 et 50 atmo  sphères ; plus la pression d'hydrogène est faible, plus  la durée de la réaction est longue, mais plus l'opé  ration est simple.

   En général, des pressions d'hydro  gène comprises entre 8 et 12 atmosphères donnent  des résultats satisfaisants.    En     ce    qui     concerne    les réactifs, on préfère     utiliser          comme        amine    la     diméthylamine    et la     diéthylamine     et, comme nitrile, le     (phénothiazinyl-10')-3-propio-          nitrile    et le     (chloro-3'-phénothiazinyl-10')

  -3-propio-          nitrile.         Des recherches ont permis de constater que la  réaction est souvent facilitée si on effectue l'hydro  génation en présence d'une petite quantité d'eau.  



  La réduction d'un nitrile de formule générale II  par le procédé selon la présente invention conduit  à la     formation,    comme sous-produit, de l'amine pri  maire correspondant à l'amine tertiaire de formule  générale I, la quantité d'amine primaire formée dé  pendant des conditions de la réaction. Ce     sous-          produit    peut, cependant, être facilement séparé et  transformé en l'amine tertiaire correspondante de  formule générale I par alcoylation ou tout autre  procédé équivalent.

   Une méthode qui     convient    bien  pour séparer l'amine tertiaire de l'amine primaire  comporte le traitement du mélange réactionnel par  un     p-toluène-sulfohalogénure    en suspension     alcaline,     l'amine     primaire    étant ainsi transformée de façon  sélective en la     sulfamide    correspondante. Cette sulfa  mide peut être séparée facilement de l'amine ter  tiaire de formule I, du fait de son insolubilité en  milieu acide ; l'amine tertiaire peut ainsi être extraite  par acidification du milieu réactionnel ; après sépa  ration de la     sulfamide    insoluble, on peut la trans  former par hydrolyse en l'amine primaire corres  pondante.  



  Le     (chloro-3'-phénothiazinyl-10')-3-propionitrile     pouvant être préparé facilement, avec un excellent  rendement, par condensation de l'acrylonitrile et de  la     chloro-3-phénothiazine,    la présente invention per  met, entre autres, la préparation de la     chloro-3-(di-          méthylamino-3'-propyl)-10-phénothiazine,    à     partir     d'intermédiaires facilement accessibles, par un pro  cédé en deux temps qui est supérieur aux procédés  connus jusqu'ici pour la préparation de ce produit.  



  Le procédé selon la présente invention est illustré  par les exemples suivants    <I>Exemple 1</I>  On place, dans un autoclave à haute pression,  50 g de     (phénothiazinyl-10')-3-propionitrile,    400     cm3     d'éthanol à 96 0/0,

   200     cm3    de     diméthylamine        conte-          nant    1     %        d'eau        et    6     cm3        d'une        suspension        alcoolique     de nickel     Raney.    On introduit de l'hydrogène jusqu'à  ce que la pression atteigne 30 atmosphères et on  agite l'autoclave à 900 pendant 4 heures et demie.  On filtre alors le catalyseur et on élimine l'alcool  et la     diméthylamine    non transformée.

   L'huile rési  duelle qui bout à 175-2050 sous pression de 0,1 à  0,2 mm de mercure est distillée.  



  On ajoute, à l'huile distillée, 100     em3    d'une     solu-          tion        d'hydroxyde        de        sodium    à     10        %        et        20        g        de          p-toluène-sulfochlorure.    On agite vigoureusement le  mélange et on le     chauffe    au bain de vapeur, après  quoi la phase aqueuse est éliminée et le résidu siru  peux dissous dans le benzène. On extrait soigneu  sement la solution benzénique à l'acide chlorhydrique  dilué, puis à l'eau.

   La solution benzénique contient  alors l'amine     primaire    sous forme de     p-toluène-          sulfamide.       La phase aqueuse acide est sursaturée à l'aide       d'une        solution        d'hydroxyde        de        sodium    à     33        %        et        il     se sépare une huile que l'on dissout dans l'éther et  sèche sur carbonate de potassium.

   Le chlorhydrate  de     (diméthylamino-3'-propyl)-10-phénothiazine    fon  dant à 178-1790 peut être précipité de sa solution  éthérée par de l'acide chlorhydrique anhydre et     re-          cristallisé    dans     l'isopropanol.       <I>Exemple 2</I>  50 g de     (phénothiazinyl-10')    - 3     -propionitrile,     500     cm3    de     diéthylamine,

      25     cm3    d'eau et 6     cm3     d'une suspension de nickel     Raney    dans la     diéthyl-          amine    sont hydrogénés à 800 sous une pression  d'hydrogène de 35 atmosphères pendant 5 heures.  Après filtration du catalyseur et élimination de la       diéthylamine    non transformée, on distille une huile  bouillant à 180-210 sous une pression de     0,1-          0,5    mm de mercure.

   On opère ensuite comme dans  l'exemple 1, et on obtient le chlorhydrate de     (di-          éthylamino-3'-propyl)-10-phénothiazine,    fondant à  187-188 après recristallisation dans     l'isopropanol.     <I>Exemple 3</I>  28 g de     (chloro-3'-phénothiazinyl-10')-3-propio-          nitrile,    125     cm3    de     diméthylamine,    200 ce d'éthanol  à 96 0/0, 4     cm3    d'une suspension alcoolique de nickel       Raney    et     2,1    ce d'eau sont soumis à l'hydrogénation  à 1000 sous une pression d'hydrogène de 35 à  40 atmosphères pendant 6 heures.

   Le catalyseur est  filtré et le solvant évaporé. Le résidu est mis en sus  pension dans 75     cm3    d'une solution d'hydroxyde de  sodium à 10 0/0, agité avec 15 g de     p-toluène-sulfo-          chlorure    et     chauffé    au bain de vapeur.

   La phase  aqueuse est décantée et le résidu est dissous dans  le benzène et extrait à l'acide acétique     dilué.    La solu  tion acétique est sursaturée au moyen d'hydroxyde  de sodium ; il se sépare alors une huile qu'on dissout  dans l'éther, sèche sur carbonate de potassium et  traite par l'acide chlorhydrique anhydre pour préci  piter le chlorhydrate de     chloro-3-(diméthylamino-3'-          propyl)-10-phénothiazine.    Le chlorhydrate, après     re-          cristallisation    dans     l'isopropanol,    fond à 194-196.

      <I>Exemple 4</I>  45 g de     (chloro-3'-phénothiazinyl-10')-3-propio-          nitrile,    180     cm2    de     diméthylamine,    400 ce d'éthanol  à 96 0/0, 5     cm3    d'une suspension alcoolique de nickel       Raney    et 10     cm3    d'eau sont soumis à l'hydrogénation  à 90-95 sous 8-12 atmosphères pendant 4 heures  et demie. Le catalyseur est filtré et le filtrat est  chauffé au bain de vapeur pendant une demi-heure  pour éliminer l'excès de     diméthylamine.    On ajoute  de l'acide acétique glacial jusqu'à pH 7, puis de  l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH 4 et évapore  le mélange à sec sous vide.

   Le résidu est dissous  dans l'eau chaude et additionné jusqu'à pH 10  d'une solution d'hydroxyde de sodium. L'huile qui  se sépare est extraite à l'éther et on sépare par filtra  tion une petite quantité de matière solide (amine      primaire). La solution éthérée est alors filtrée, puis  évaporée et distillée ; on obtient 28 g de substance  basique bouillant à 195-210 sous 1 mm de mercure.  



  28 g de cette substance basique sont alors traités  avec 57     cm3    d'une solution d'hydroxyde de sodium  à 10 %, 11,5 g de     p-toluènesulfochlorure    et 25     cm3     d'eau. Le mélange est     chauffé    pendant une demi  heure au bain de vapeur sous agitation vigoureuse.  La phase aqueuse est alors décantée et le résidu       sirupeux    traité par l'acide chlorhydrique et extrait  avec 3 fois 150     cm3    d'eau chaude. La solution  aqueuse acide est extraite au benzène, puis alcalinisée  au moyen d'une solution concentrée d'hydroxyde de  sodium. L'huile qui se sépare est extraite à l'éther  et additionnée d'un excès d'acide chlorhydrique con  centré.

   L'éther est évaporé et l'eau éliminée du mé  lange par distillation azéotropique avec 300     cm3    de       monochlorbenzène.    On obtient le chlorhydrate de       chloro    - 3 -     (diméthylamino    -     3'-propyl)    -10     -phénothia-          zine.       <I>Exemple 5</I>  Un mélange de 28,7 g de     (chloro-3'-phénothiazi-          nyl-10')-3-propionitrile,    100     cm3    de     diméthylamine     et 5,

  7 g de nickel     Raney    est agité dans un autoclave  en acier inoxydable à 45-550 sous une pression d'hy  drogène initiale de 21 atmosphères pendant     environ     3 heures. Pendant ce temps, on absorbe une propor  tion moléculaire d'hydrogène, après quoi l'absorp  tion cesse. On ajoute 100     cm3    de méthanol au mé  lange réactionnel qui est alors filtré à 00 pour éli  miner le catalyseur. Le filtrat ainsi obtenu est évaporé  à sec à     70     sous une pression de 15 mm de mer  cure et le résidu est dissous dans l'éther. La solution  éthérée est alors extraite à fond avec de l'acide acé  tique normal. Les extraits acides aqueux sont réunis,  alcalinisés avec de l'hydroxyde de sodium<B>2N,</B> puis  extraits à fond à l'éther.

   Les extraits éthérés sont  rassemblés, séchés sur carbonate de potassium anhy  dre, puis évaporés à sec. Le produit brut obtenu est  un mélange de la     chloro-3-(diméthylamino-3'-pro-          pyl)-10-phénothiazine    désirée et d'une petite quantité  de     chloro-3-(amino-3'-propyl)-10-phénothiazine    qui  est éliminée de la façon suivante  Le produit brut.

   est dissous dans 2 fois son poids  d'anhydride acétique froid, la température étant  maintenue, par refroidissement externe, au-dessous  de     30,1.    Après repos de 30 minutes à     30,1,    le mélange       d'acétylation    est versé sur de la glace pilée en agitant  et la     chloro-3-(acétamido-3'-propyl)-10-phénothiazine     est éliminée par extraction à l'éther.  



  La couche acétique aqueuse provenant de la  réaction     d'acétylation    est alcalinisée avec de l'hy  droxyde de sodium 2 N et extraite à fond à l'éther.  Les extraits éthérés rassemblés sont séchés sur car  bonate de potassium anhydre, puis évaporés à sec,  ce qui donne la     chloro-3-(diméthylamino-3'-propyl)-          10-phénothiazine    pure, fondant à     54-560.     



  Si on le désire, le résidu obtenu par évaporation  du filtrat du mélange réactionnel peut être     acétylé       directement et tout le produit non désiré     éliminé    en  une seule extraction.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de dérivés de la ph6no- thiazine répondant à la formule générale suivante EMI0003.0038 dans laquelle A représente un radical hydrocarboné divalent, -à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 4 atomes de carbone, et Ri et 112 représentent des radicaux alcoyle identiques ou différents conte nant de 1 à 3 atomes de carbone ou peuvent former, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, un reste hétérocyclique mononucléaire, le noyau de la phénothiazine pouvant éventuellement porter d'autres substituants,

   caractérisé par la réduction d'un nitrile de formule EMI0003.0041 dans laquelle A' est un radical alcoylène contenant de 1 à 3 atomes de carbone, en présence d'une amine de formule RIR2NH dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que ci-dessus. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, dans lequel la réduction dudit nitrile est effectuée par hydrogéna tion catalytique. 2. Procédé selon la sous-revendication 1, dans lequel le catalyseur utilisé est le nickel Raney. 3.

   Procédé selon la sous-revendication 1, dans lequel l'hydrogénation est effectuée à une tempéra ture de 60 à 1201, sous une pression d'hydrogène de 1 à 50 atmosphères. 4. Procédé selon la sous-revendication 1, dans lequel l'hydrogénation est effectuée en présence d'une petite quantité d'eau. 5.

   Procédé selon la revendication, dans lequel le mélange réactionnel est traité par un p-toluènesulfo- halogénure en suspension alcaline pour éliminer l'amine primaire formée comme sous-produit, l'amine tertiaire désirée étant extraite par acidification. 6. Procédé selon la revendication, dans lequel le nitrile soumis à la réduction est le (phénothiazinyl- 10')-3-propionitrile. 7.

   Procédé selon la revendication, dans lequel le nitrile soumis à la réduction est le (ehloro-3'-phéno- thiazinyl-10')-3-propionitrile. 8. Procédé selon la revendication, dans lequel l'amine est la diméthylamine. 9. Procédé selon la revendication, dans lequel l'amine est la diéthylamine.