CH339921A

CH339921A - Procédé de préparation de carbamates de carbinols tertiaires

Info

Publication number: CH339921A
Authority: CH
Inventors: Bavley Abraham; Merill Mclamore William
Original assignee: Pfizer & Co C
Priority date: 1954-04-29
Filing date: 1955-04-29
Publication date: 1959-07-31

Description

Procédé de préparation de carbamates de carbinols tertiaires
L'invention est relative à un procédé pour préparer des carbamates de carbinols tertiaires qui ont comme formule structurelle :
EMI1.1
dans laquelle R est un groupement alcoyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement alcé- nyle ou haloalcényle contenant de 1 à 8 atomes de carbone ; R'est un groupement alcoyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence un groupement éthyle, alors que R"est de l'hydrogène, un groupement alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un halogène, de préférence du chlore ou du brome.

Certains vinyléthinylcarbinols tertiaires sont des agents hypnotiques et/ou anticonvulsifs très efficaces. La plupart de ces composés, toutefois, se présentent à l'état liquide et, pour cette raison, ils sont le plus avantageusement utilisés sous forme de capsules. Toutefois, l'encapsulage de produits pharmaceutiques liquides est une opération coûteuse et est à éviter autant que possible.

On a découvert maintenant que les carbamates répondant à la formule ci-dessus, et plus particulièrement ceux qui présentent la formule structurelle suivante :
EMI1.2
dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupement alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; R' et R"ont la signification déjà indiquée, alors. que X est un halogène, de préférence du chlore ou du brome, possèdent également, à un degré élevé, l'acti- vité de ces carbinols et sont, en outre, à l'état solide, de sorte qu'ils conviennent tout spécialement à tre mis sous forme de cachets au lieu de devoir tre introduits dans des capsules. Par ailleurs, ces carbamates ont des toxicités faibles quand ils sont administrés à des animaux pour des essais de toxicité.

Ces caractéristiques les rendent particulièrement avantageux comme agents hypnotiques et/ou anticonvulsifs.

La présence d'un atome d'halogène (X) sur l'atome de carbone terminal du groupement vinyle paraît conférer une activité hypnotique extraordinaire à ces composés. Alors que les dérivés de cette classe, dans lesquels R'est un groupement méthyle, sont très utiles à cet effet, on a découvert que les composés dans lesquels R'est un groupement éthyle sont particulièrement avantageux.

Conformément à l'invention, les carbamates de la classe susindiquée sont préparés en traitant un carbinol tertiaire ayant pour formule générale :
EMI2.1
dans laquelle R, R', R"ont les significations données plus haut, avec un chloroformiate aromatique pour former le carbonate aromatique correspondant, et en traitant subséquemment le carbonate avec de l'ammoniaque. Les éthinyl-carbinols tertiaires peuvent, à leur tour, tre préparés en traitant une cétone appropriée, c'est-à-dire une alcoyl-, alcényl-ou haloalcényl-cétone avec un sel d'un métal alcalin d'un composé acétylénique.

Des exemples spécifiques de ces carbinols sont :
méthyl-p-chlorovinyl-éthinyl-carbinol
éthyl-p-chlorovinyl-éthinyl-carbinol
propyl-ss-chlorovinyl-éthinyl-carbinol
hexyl-ss-chlorovinyl-éthinyl-carbinol
heptyl-ss-chlorovinyl-éthinyl-carbinol
méthyl-p-chloropropényl-éthinyl-carbinol
éthyl-p-chlorooctényl-éthinyl-carbinol
propyl-p-chloroheptényl-éthinyl-carbinol
butyl-p-bromobutényl-éthinyl-carbinol
hexyl-r-bromopentényl-éthinyl-carbinol
heptyl-ss-bromohexényl-éthinyl-carbinol
méthyl-p-chlorovinyl-propinyl-carbinol
éthyl-p-chlorovinyl-butinyl-carbinol
propyl-p-chlorovinyl-octinyl-carbinol
diméthyl-éthinyl-carbinol
méthyl-éthyl-éthinyl-carbinol
éthyl-propyl-éthinyl-carbinol
propyl-butyl-éthinyl-carbinol
heptyl-octyl-éthinyl-carbinol
méthyl-vinyl-éthinyl-carbinol
éthyl-vinyl-éthinyl-carbinol

isopropyl-hexényl-éthinyl-carbinol
n-propyl-octényl-éthinyl-carbinol
Par exemple, le chloroformiate aromatique est ajouté lentement à une solution du carbinol tertiaire en présence d'une base organique tertiaire, de préférence une base qui agisse également comme solvant. Des bases appropriées comprennent la tri éthylamine, la diméthyl-aniline, des bases de goudron de houille telles que la pyridine, des picolines, des collidines, des lutidines, des quinoléines, et des quinoléines substituées, ainsi que leurs mélanges. La base est utilisée en quantité suffisante pour qu'elle puisse se combiner avec l'acide chlorhydrique libéré, au moins une mole de la base par mole de carbinol étant préférée pour obtenir les meilleurs résultats.

A titre d'exemples de chloroformiate aromatique, on peut citer : le chloroformiate de phényle, les chloroformiates de phényle alcoyles, les chloroformiates de chlorophényle, les chloroformiates de nitrophényle, le chloroformiate de p-naphtyle, le chloroformiate de ss-naphtyle et analogues. La réaction a lieu, de préférence, dans des conditions anhydres avec refroidissement, une durée de réaction comprise entre 2 à 5 heures étant suffisante dans la plupart des cas. Après addition d'eau, le carbonate d'aryle du carbinol tertiaire peut tre extrait à l'aide d'un solvant non miscible à 1'eau, tel que l'éther, le chloroforme, le cyclohexane, le benzène et analogue.

Après plusieurs extractions du carbonate avec du solvant, les extraits dans le solvant peuvent tre mélangés et lavés à l'aide d'un acide minéral approprié, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, pour séparer la base en excès d'avec la solution et ensuite, à l'aide d'une solution saturée d'un sel, tel que le chlorure de sodium ou du sulfate de sodium, contenant un excès de bicarbonate de sodium en vue de neutraliser et de sécher partiellement les extraits mélangés. La solution contenant le carbonate d'aryle de l'éthinyl-carbinol tertiaire est ensuite séchée convenablement par un agent de séchage approprié, tel que du sulfate de magnésium anhydre, et elle est filtrée.

La solution obtenue peut tre utilisée directement pour la préparation du carbamate ou elle peut tre concentrée pour donner le carbonate aromatique brut du carbinol tertiaire.

Les carbamates désirés sont préparés, de préfé- rence, par le traitement direct des carbonates aromatiques susdits avec de l'ammoniaque, c'est-à-dire sans isolement du carbonate. A cet effet, divers moyens peuvent tre utilisés. Par exemple, on peut faire barboter lentement de l'ammoniaque à travers la solution, par exemple une solution dans l'éther, du carbonate aromatique à la température ambiante pendant environ 10 à 20 heures en vue de convertir ce dernier en un carbamate correspondant. Suivant une variante, on peut ajouter la solution dans l'éther du carbonate aromatique brut à de l'ammoniaque liquide et l'on peut faire réagir pendant 10 à 24 heures en permettant à l'ammoniaque de refluer et de s'évaporer lentement. Cette méthode est à préférer si l'on veut obtenir les meilleurs résultats.

Suivant un mode de faire encore différent, la solution dans l'éther du carbonate aromatique, préparée comme indiqué ci-dessus, peut tre concentrée et traitée avec de l'ammoniaque éthanolique saturée, après quoi on laisse le mélange obtenu à la température ambiante pendant à peu près la mme période de temps que celle indiquée plus haut afin que la réaction puisse devenir complète.

Le carbamate obtenu peut tre avantageusement repris dans 1'eau et dans l'éther et extrait avec de l'éther additionnel pour séparer le produit désiré des sous-produits et des impuretés. L'extrait dans l'éther peut ensuite tre lavé avec une solution d'hy- droxyde de sodium pour enlever les sous-produits phénoliques de la réaction, après quoi cet extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium. La solution dans l'éther est ensuite séchée et concentrée jusqu'à avoir un faible volume. Ensuite, l'addition d'éther de pétrole précipite le carbamate qui se présente sous la forme d'une matière solide blanche. Celle-ci peut tre aisément recristallisée hors d'un mélange d'éther et de l'éther de pétrole dans un but de purification.

Le procédé selon l'invention est illustré par les exemples donnés ci-dessous.

Exemple 1 :
A. Preparation du carbonate de phényle de l'étllyl-ss-chlorovnyl-éthinyl-carbinol.

On ajoute, goutte à goutte, 39 g de chloroformiate de phényle (0,249 mole) à une solution agitée et refroidie à la glace de 39,6 g d'éthyl-p-chloro- vinyl-éthinyl-carbinol (0,274 mole) dans 100ml de pyridine anhydre. Ensuite, la suspension de la matière solide est agitée pendant qu'on la refroidit, c'est-à-dire pendant 2 à 3 heures. On ajoute 150 ml d'eau et 150 ml d'éther et la couche aqueuse est extraite avec plusieurs portions fraîches d'éther. Les extraits dans l'éther sont mélangés et ils sont lavés avec 300 ml d'acide chlorhydrique froid à 18 /o, utilisés en deux portions et, finalement, avec la solution saturée de chlorure de sodium, contenant un excès de bicarbonate de sodium.

La couche d'éther est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre et est filtrée. A ce moment, la solution dans l'éther peut tre utilisée directement pour la préparation du carbamate ou elle peut tre concentrée pour donner le carbonate de phényle brut de l'éthyl-ss-chlorovinyl- éthinyl-carbinol.

B. Préparation du carbamate
de l'éthyl-gi-chlorovinyl-éthinyl-carbinol.

On fait barboter lentement de l'ammoniaque pendant huit heures dans une solution dans l'éther de carbonate de phényle de l'éthyl-0-chlorovinyl-éthi- nyl-carbinol, préparée comme indiqué en A à partir de 6,6 g du carbinol. Malgré qu'on utilise un condenseur, la plus grande partie de l'éther est perdue pendant ce traitement. Le résidu rougeâtre et semisolide est repris dans 1'eau et dans de l'éther additionnel, la couche aqueuse étant extraite avec plusieurs portions supplémentaires d'éther. Les extraits dans l'éther sont mélangés et sont lavés deux fois avec 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 2,5 /o et finalement avec une solution saturée de chlorure de sodium.

La solution dans l'éther est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre, elle est ensuite concentrée jusqu'à avoir un petit volume et est diluée avec de l'éther de pétrole. Le carbamate précipité est à ce moment une matière solide blanche qui est recristallisée dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole et qui donne 5,2 g de paillettes incolores dont le point de fusion est 98,5-99, Se.

Une quantité supplémentaire de 0,3 g est obtenue à partir du filtrat, de sorte que le rendement devient 5,5 g (64 /o du carbinol). Un échantillon, destiné à l'analyse, est recristallisé dans un mélange méthanoleau sous la forme de cristaux plus lourds. Le
P. F. = 98, 5-99,5ç).

L'analyse du C8Hl002NCl¯donne : par calcul :
C = 51,21 /o H = 5,37'0/o N = 7,47 O/o on trouve :
C = 51, 43 /o H = 5,40 O/o N = 7,42 /o
Exemple 2 : Préparation du carbamate
de l'ethyl- (3-chlorovinyl-ethinyl-carbinol.

On ajoute 1700 ml d'une solution, dans l'éther, de carbonate de phényle brut obtenu à partir de 390 g d'éthyl-9-chlorovinyl-éthinyl-carbinol, préparé comme dans 1'exemple 1, à 2500ml d'ammoniaque liquide, et on les maintient à la température de reflux du mélange pendant 6,5 heures. On permet à l'ammoniaque de s'évaporer pendant la nuit en agitant. La solution résiduelle est traitée comme dans 1'exemple 1 et l'on obtient 3389 g de carbamate (rendement 65,8 /o) sous la forme de paillettes incolores. Son P. F. = 100-101,2ç).

Exemple 3 :
Préparation du carbamate
de l'ethyl-p-chlorovinyl-ethinyl-carbinol.

Le carbonate de phényle brut obtenu à partir de 19,8 g d'éthyl-p-chlorovinyl-éthinyl-carbinol, formé par une concentration faite avec soin d'une solution dans l'éther préparée comme indiqué dans l'exemple 1, est repris dans 100ml d'ammoniaque éthanolique saturée et le produit est laissé au repos pendant la nuit à la température ambiante. La solu- tion rouge obtenue est concentrée dans des conditions modérées et le carbamate est obtenu comme dans 1'exemple 2. Les cristaux jaunâtres pèsent 10,9 g (rendement 42,4 a/o). Leur P. F. = 97-98ffç.

Exemple 4 :
Préparation du carbamate de methyl-p-chlorovinyl-ethinyl-carbinol.

On traite 13,1 g de méthyl-, 8-chlorovinyl-éthinyl- carbinol (0,10 mole) comme dans 1'exemple 1 pour former le carbonate correspondant de l'homologue méthyle. Le carbonate de phényle brut ainsi formé est ensuite ajouté à l'ammoniaque liquide comme dans 1'exemple 2 pour convertir le carbonate mixte intermédiaire en carbamate. Après le traitement de la solution résiduelle comme dans 1'exemple 1, on obtient le carbamate désiré en quantité correspondant à 8,38 g (rendement 48,3 /o). Son P. = 92,9 930.

L'analyse du CTH802NCI donne : par calcul :
C = 48, 43 /o H = 4,65 /o N = 8,07 /o on :
C = 48, 25 /o H = 4,70 ouzo N = 8,07 /o
On a préféré de manière analogue les carbamates suivants :
le carbamate de n-propyl-p-chlorovinyl-éthinyl-
carbinol, P. F. = 63,9-64,80 ;
le carbamate d'isopropyl-p-chlorovinyl-éthinyl-
carbinol, P. F. = 91-920 ;
le carbamate de méthyl-éthyl-éthinyl-carbinol,
P. F. = 55,8-57O ;
le carbamate de méthyl-vinyl-éthinyl-carbinol,
P.

F. = 56,6-57,4O ;
le carbamate d'éthyl-vinyl-éthinyl-carbinol, P. F.

= 2-40" ;
le carbamate d'isopropyl-vinyl-éthinyl-carbinol,
P. F. = 44,5-45, 5o ;
le carbamate de méthyl-éthyl-chloroéthinyl-carbi-
nol, P. F. = 98-99o.

En général, les carbamates obtenus conformément à l'invention sont des matières solides blanches qui peuvent tre adaptées aisément à un usage thérapeutique. Un effet hypnotique marqué a été observé chez les animaux auxquels ces produits ont été administrés et l'on a constaté que les composés protègent ces animaux efficacement contre les attaques convulsives. Ceci permet certains traitements des animaux qui ne seraient pas possibles sans l'usage d'un agent hypnotique. Comme dit plus haut, on a constaté que la toxicité des composés est faible et qu'aucun effet pharmacologique nuisible n'a été observé après leur administration.

Les composés susdits peuvent tre utilisés sous diverses formes pharmaceutiques, c'est-à-dire qu'ils peuvent tre incorporés dans plusieurs supports pharmaceutiques inertes, tels que des diluants solides, des huiles, etc., ou dans des matières biologiquement actives sous la forme de cachets, de capsules, d'élixirs, de solutions injectables, etc. Comme ces composés sont solides, ils conviennent particulièrement bien à la fabrication de cachets pour l'administration par voie buccale. En général, les doses utilisées pour l'administration par voie buccale peuvent tre sucrées et parfumées à l'aide des diverses matiè- res utilisées normalement à cet effet.

Quand ils sont incorporés dans ces compositions à doses médicinales, les composés peuvent tre présentés avec des concentrations comprises entre environ 0,5 O/o en poids et environ 90 ouzo en poids des compositions. Des concentrations plus faibles ne sont généralement pas recommandées car le volume de la matière à administrer devient excessif.

Claims

REVENDICATION : Procédé de fabrication de carbamates de carbinols tertiaires, caractérisé en ce qu'on traite un composé ayant pour formule EMI4.1 dans laquelle R est un groupement alcoyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement alcé- nyle ou haloalcényle contenant de 1 à 8 atomes de carbone ; R'est un groupement alcoyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone, alors que R"est de l'hy- drogène, un groupement alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un halogène, avec un chloroformiate aromatique, et qu'on traite le carbonate ainsi formé avec de l'ammoniaque pour obtenir le carbamate correspondant.

SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que R'est un groupement éthyle.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'halogène représenté par R"est du chlore ou du brome.

3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on fait réagir le carbonate avec de l'ammonia- que, sans l'isoler préalablement.

4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le chloroformiate aromatique utilisé est le chloroformiate de phényle.