CH340509A

CH340509A - Verfahren zur Herstellung synthetischer Tuberkulose-Bekämpfungsmittel

Info

Publication number: CH340509A
Authority: CH
Inventors: Camerino Bruno; Patelli Bianca; Vercellone Alberto
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1954-07-16
Filing date: 1955-07-01
Publication date: 1959-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung synthetischer Tuberkulose-Bekämpfungsmittel Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von therapeutisch aktiven Substanzen, insbesondere von solchen mit ausgesprochener Wirk samkeit gegenüber Tuberkulosebakterien.

Bekanntlich lässt sich z. B. in Gärungsmitteln ein Mangel an Biotip, der die Entwicklung derselben begünstigt, durch Zusatz von Eiweiss zum Nährboden hervorrufen. R. J. Wfliams hat (1940-1942) nach gewiesen, dass dies durch einen proteinischen Bestand teil bewirkt wird, der von ihm als Avidin bezeich net wurde, um damit die Begierigkeit (Avidität) zu kennzeichnen, mit welcher sich diese Substanz mit dem Biotip unter Bildung eines inaktiven Komplexes verbindet.

Weiterhin ist bekannt, dass die Biosynthese des Biotips (z. B. durch Aspergillus Niger) durch Zusatz von Pimelinsäure zum Nährboden ausserordentlich begünstigt wird, unter weiterer Steigerung der Wir kung durch Zusatz von Cystein oder Cystin.

Es zeigte sich nun, dass Hydrazide von gewissen Säuren mit einem heterocyclischen Kern mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, die N und gegebenenfalls S enthalten, sich wie Antimetabolite des Biotips ver halten (welch letzteres der wichtigste Metabolit des Tuberkulosebazillus ist), sich dem Wachstum des Mykobakteriums entgegensetzen und antagonistisch zur Pimelinsäure sowie zum Cystein wirken.

Die genannten Verbindungen lassen sich durch die Formel R,-(CH,)" CO-NH NH2 kennzeichnen; darin bedeuten:
EMI0001.0027

EMI0001.0028
wobei R2 H, -n-C3H7 oder -C"HS darstellt und n - 0, 3, 4 oder 5.

Alle diese Verbindungen wirken in der enzymati schen Synthese des Biotips als Antimetabolite der Pimelinsäure und des Cysteins.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten antituberkular wirkenden Produkte ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R3 OOC-(CH2)R R1, worin R3 -CH, oder -C2 H5 darstellt, mit Hydrazin umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in alkoho lischer Lösung und unter Erwärmen durchgeführt.

Beispiele 1. 3-Acetyl-4-carbonsäurehydrazid-thiazolidin
EMI0001.0045
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 13g 4-Carbonsäure-methylester-thiazolidin mit 40 Kubikzentimeter Wasser auf 90 erwärmt, und mit gleichzeitigem Durchrühren werden im Laufe von 20 Minuten 40 cm3 Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird bei 90 gehalten und noch 40 Mi nuten lang gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter Vakuum vertrieben und der Rückstand bei Unterdruck destilliert.

Es werden auf diese Weise 12,4 g des 3-Acetyl-4-carbonsäure-methylester-thia- zolidins erhalten. Schmelzpunkt 152 /0,5mm Druck.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens werden 2 g dieser letzteren Verbindung im Rückflusskühler 1@ Stunde lang mit 20 cm3 Athanol und 1,2 cm3 Hydrazinhydrat erhitzt. Nach Umkristal lisation aus Athanol wird 1 g 3-Acetyl-4-carbonsäure- hydrazid-thiazolidin, Schmelzpunkt l35-136 , er halten.

2. 1-Dioxo-3-acetyl-4-carbonsäurehydr-azid-thia- zolidin
EMI0002.0020
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: 12,2 g 3-Acetyl-4-carbonsäuremethylester-thiazolidin werden in 300 em3 Eisessig gelöst und nach Zugabe von 22,5 cm3 3011/oigem Wasserstoffsuperoxyd 16 Tage bei Zimmertemperatur reagieren gelassen.

2,5 g des nach Verjagen des Lösungsmittels verbliebenen Rückstandes werden bei Unterdruck destilliert. Es werden auf diese Weise 1,3 g 1-Dioxo-3-acetyl-4- carbonsäure-methylester-thiazolidin, Schmelzpunkt 170-172 /0,5 mm Druck, erhalten. Zur Durchfüh rung des erfindungsgemässen Verfahrens werden 1,3 g dieser letzteren Verbindung 1/2 Stunde im Rückfluss- kühler mit 20 cm3 Äthanol und 1 cm3 Hydrazin- hydrat erhitzt.

Man erhält so 1 g 1-Dioxo-3-acetyl- 4-carbonsäurehydrazid-thiazolidin, Schmelzpunkt 183 bis 184 .

3. L-2-n-Propyl-3-acetyl-4-carbonsäurehydrazid- thiazolidirz
EMI0002.0040
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 28,5 g 2-Propyl-4-carbonsäure-thiazolidin 11/2 Stun den im Rückflusskühler mit 200 cm3 mit HCl gesät tigtem Methanol erhitzt. Nach dem Abkühlen und Zugabe von Äther scheiden sich 15,2 g des Chlor- hydrates des 2-Propyl-4-carbonsäuremethylester-thia- zolidins, Schmelzpunkt 145-147 , ab.

14 g dieses Chlorhydrates liefern, nach Neutrali sation mit Kaliumcarbonat und Extrahierung mittels Äther, durch Destillation 10,5 g 2-Propyl-4-carbon- säuremethylester-thiazolidin, Schmelzpunkt 113 bis 115 /1,5 mm Druck.

5 g der letztgenannten Verbindung werden mit 12 cm-" H2S04 auf 90 gebracht. Unter Umrühren werden innerhalb 20 Minuten 12 cm3 Essigsäure anhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird wieder auf 90 gebracht und weitere 40 Minuten durchgerührt, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert wird. Der Rückstand wird dann bei Unterdruck ab destilliert und liefert 4,7 g 2-Propyl-3-acetyl-4-car- bonsäuremethylester-thiazolidin, Schmelzpunkt 139 / 0,4 mm Druck.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens werden 4,7 g dieser Verbindung im Rück flusskühler 1 Stunde lang mit 10 cm3 Äthanol und 2,4 cm3 Hydrazinhydrat erhitzt. Nach Umkristallisa tion aus. Äthanol erhält man 2,55 g 2-Propyl-3-ace- tyl-4-carbonsäurehydrazid-thiazolidin, Schmelzpunkt 128-130 .

4. L-2-Phenyl-3-acetyl-4-carbonsäurehydrazid- thiazolidin
EMI0002.0066
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 20 g 2-Phenyl-4-carbonsäure-thiazolidin im Rückflussküh- ler während einer Stunde mit 150 cm3 mit HCl ge sättigtem Methanol erhitzt. Nach Vertreibung des Lösungsmittels neutralisiert man mit Kaliumcarbonat und extrahiert mit Äther.

Nach Vertreibung des Äthers werden durch Destillation 7 g 2-Phenyl-4-car- bonsäuremethylester-thiazolidin erhalten. Schmelz punkt l54 /1,5 mm Druck.

5 g 2-Phenyl-4-carbonsäuremethylester-thiazoli- din werden mittels Essigsäureanhydrid und Pyridin acetyliert, indem das Gemisch über Nacht reagieren gelassen wird. Nach Vertreibung des Lösungsmittels durch Destillation wird Äther hinzugefügt, wodurch ein Niederschlag des 2-Phenyl-3-acetyl-4-carbon- säuremethylester-thiazolidins mit Schmelzpunkt 110 bis 1l2 erhalten wird. Dieser Niederschlag beträgt 4,350 g.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens werden 2,7 g dieser Verbindung im Rück flusskühler mit 2 cm3 Hydrazinhydrat 4 Stunden lang erhitzt. Nach Vertreibung des Hydrazinhydrat-über- schusses unter Vakuum wird der Rückstand mit Athanol aufgenommen, wodurch sich 0,45 g 2-Phe- nyl-3-acetyl-4-carbonsäurehydrazid-thiazolidin, Smp. 171-172 , abscheiden.

5. Hydrazid der 2-Piperidon-6-carbonsäure
EMI0003.0003
2,8 g 2-Piperidon-6-carbonsäureäthylester werden 2 Stunden im Rückflusskühler mit 10 cm3 Äthanol und 2,8 cm3 Hydrazinhydrat erhitzt. Durch Umkri stallisation aus Äthanol werden 1,8 g 2-Piperidon-6- carbonsäurehydrazin, Schmelzpunkt 133-134 , er halten.

6. Hydrazid der y-(2-Hydrazinocarbonyl-indolyl- 3)-buttersäure
EMI0003.0014
2 g Äthyl-;--(2-hydrazinocarbonyl-indolyl-3)-bu- tyrat werden im Rückflusskühler während 3 Stunden mit 5 cm3 Äthanol und 2 cm3 Hydrazinhydrat er hitzt. Durch Umkristallisation aus Äthanol werden 0,5 g y-(2-Hydrazinocarbonyl-indolyl-3)-buttersäure- hydrazid, Schmelzpunkt 196-198 , erhalten.

7. 4-Carbonsäurehydrazid-imidazolon-(2)
EMI0003.0024
7 g 4-Carbonsäureäthylester-imidazolon-(2) wer den 4 Stunden lang im Rückflusskühler mit 10 cm3 Hydrazinhydrat und 200 cm3 Äthanol erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Nach Umkristallisa tion aus Wasser werden 3,3 g 4-Carbonsäurehydrazid- imidazolon-(2), Schmelzpunkt 268 (mit Sublimation), erhalten.

B. 2-Oxo-4-capronsäurehydrazid-imidazolidin
EMI0003.0034
4,5 g 2-Oxo-4-capronsäuremethylester-imidazoli- din werden während 1 Stunde bei 100 mit 1,15 cm3 Hydrazinhydrat reagieren gelassen. Das Reaktions gemisch wird unter Vakuum zur Trockne einge dampft und mit absolutem Alkohol aufgenommen. Es werden auf diese Weise 3 g des erwähnten Hy- drazids, Schmelzpunkt 143-145 , erhalten.

9. Hydrazid der 2,3-Dihydro-2-oxo-4-imidazol- valeriansäure
EMI0003.0045
Aus dem entsprechenden Methylester wird durch Erhitzen mit Hydrazinhydrat das 2,3-Dihydro-2-oxo- 4-imidazol-valeriansäurehydrazid, Schmelzpunkt 177 bis 179 , erhalten.

10. 2-Oxo-4-valeriansäurehydrazid-imidazolidin
EMI0003.0052
Das Herstellungsverfahren ist das gleiche wie für Beispiel 9. Schmelzpunkt l79-181 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von antituberkular wirkenden Hydraziden, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Formel R,- OOC-(CH2)ri R1 worin R1 EMI0003.0059 wobei R2 -H, -n-C"H- oder -C,H, darstellt, R3 -CH3 oder -C,H5 und n = 0, 3, 4 oder 5 be deuten, mit Hydrazin umsetzt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reaktion in alkoholischer Lösung und unter Erwärmen vornimmt.