CH653996A5 - Tryptaminderivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Tryptaminderivate und verfahren zu deren herstellung. Download PDF

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CH653996A5
CH653996A5 CH595/85A CH5958579A CH653996A5 CH 653996 A5 CH653996 A5 CH 653996A5 CH 595/85 A CH595/85 A CH 595/85A CH 5958579 A CH5958579 A CH 5958579A CH 653996 A5 CH653996 A5 CH 653996A5
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hydrogen
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coor4
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CH595/85A
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Csaba Dr Szantay
Lajos Dr Szabo
Gyoergy Dr Kalaus
Lajos Dancsi
Egon Dr Karpati
Laszlo Dr Szporny
Tibor Dr Keve
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Richter Gedeon Vegyeszet
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Description

Die Erfindung betrifft Tryptaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfmdungsgemässen Tryptaminderivate besitzen interessante physiologische Aktivitäten und die-45 nen ausserdem als nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen Verbindungen mit interessanter physiologischer Aktivität, insbesondere von Indolochinolizinderiva-ten mit vasodilatorischer Aktivität, wie sie in der GB-PS 2 106 504 beschrieben sind und von 10-Brom-vincaminsäu-5o reestern, welche bei der Behandlung von Verhaltensstörungen nützlich sind, wie dies in der veröffentlichten GB-A 2 036 732 beschrieben ist.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
,CH2-CH2—NHE
(I),
worin E für Wasserstoff oder eine Gruppe -CO-CHR2-(CH2)3-OH steht, wobei R2 eine C,_6-Alkyl-gruppe bedeutet und G für Wasserstoff, eine Carboxylgruppe 65 für die Gruppe-COOR4 steht, wobei R4 eine C^-Alkyl-gruppe bedeutet; mit der Massgabe, dass, wenn E für die Gruppe-CO-CHR2-(CH2)3-OH steht, G Wasserstoff ist; sowie, wenn G für Wasserstoff oder eine Carbonylgruppe steht,
3
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deren pharmacologisch annehmbaren Säureadditionssalzen und, wenn G für die Gruppe -COOR4 steht, deren Salzen mit Halogenwasserstoffsäuren.
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung folgende Verbindungen der Formel I:
a) Verbindungen der Formel I, worin E Wasserstoff und G die Gruppe -COOR4 bedeutet, wobei R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und deren Wasserstoffhalogenide, wie z.B. Ethyl -5- brom-tryptamin -2- carboxylat oder dessen Hydrochlorid;
b) Verbindungen der Formel I, worin E Wasserstoff und G für eine Carboxylgruppe steht;
c) Verbindungen der Formel I, worin E und G für je ein Wasserstoffatom stehen; und d) Verbindungen der Formel I, worin E für die Gruppe 15 -CO-CHR2-(CH2)3-OH und G für Wasserstoff steht.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach dem nachfolgenden Verfahren hergestellt werden:
Ein p-Halogen-anilin der Formel II
■CH2— C.H2
Y
NH.
(vi),
wird gegebenenfalls nach Überführung in ein Säureadditionssalz mit einem Pentanolidderivat der Formel VII
ch2 jc=o (VII),
ch2-o worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einem Tryptaminderivat der Formel VIII
wird diazotiert, das erhaltene Diazoniumsalz wird mit einer Malonatverbindung der Formel III
COOR4
I
CH-CH2-CH2-CH2Y
I
COOR4
(iii),"
30
worin R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Y Halogen bedeutet, in einem alkalischen Medium um- 35 gesetzt, das erhaltene Phenylhydrazonderivat der Formel IV
COOR4
I
C-CH2-CH2-CH2-Y
(iv),
40
N
I
NH
-^J^—Br worin R4 und Y die obige Bedeutung haben, wird einer Ring- 45 schlussreaktion unterworfen, das erhaltene 5-Brom-trypt-aminderivat der Formel V
CH2 \
50
NH.
HY
COOR
(v),
worin R4 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, wird 55 entweder in einem alkalischen Medium hydrolysiert und die erhaltene 5-Brom-tryptaminsäure Va
CH2 \
60
NH.
(Va)
COOH
in einem sauren Medium decarboxyliert oder die Ester der 65 Formel V werden in einem Schritt in einem sauren Medium hydrolysiert und decarboxyliert, das erhaltene 5-Brom-trypt-amin der Formel VI
(VIII)
umgesetzt.
Gewünschtenfalls kann ein racemisches Endprodukt der Formel VIII auf bekannte Weise zum reinen optisch aktiven Isomer resolviert werden oder gewünschtenfalls können die optisch aktiven Verbindungen durch Resolvieren der racemi-schen Zwischenprodukte der Formeln Va oder VI und Durchführung der nachfolgenden Reaktionsschritte jeweils mit dem optisch aktiven Zwischenprodukt hergestellt werden. Gewünschtenfalls können die freien Basen der Formel I in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze übergeführt werden.
In den oben angegebenen Formeln kann R2 für eine geradkettige oder verzweigte Ci_6-Alkylgruppe, wie z.B.
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl oder Isohexyl stehen.
Die Tryptaminderivate der Formel VIII können erfin-dungsgemäss aus neuen, leicht erhältlichen Ausgangssubstanzen durch leicht durchführbare Reaktionsschritte mit neuen Zwischenprodukten hergestellt werden. Das erfmdungsge-mässe Verfahren liefert die Endprodukte in hoher Ausbeute und in reiner Form.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannte und leicht zugängliche Verbindungen. Die ebenfalls als Ausgangsstoffe dienenden Malonesterderivate der Formel III können nach der von E. Fischer und H. Bergmann, Ann. 398,120 (1913) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Das Diazotieren der p-Brom-aniline der Formel II kann in der wässrigen, vorteilhaft konzentrierten Lösung einer starken anorganischen Säure, besonders in konzentrierter wässri-ger Salzsäure, mit einem Alkalinitrit, besonders mit Natriumnitrit, bei Temperaturen zwischen -10 °C und + 5 °C durchgeführt werden.
Die auf diese Weise hergestellte Lösung des Diazonium-salzes der als Ausgangsstoff eingesetzten Verbindung der Formel II wird dann mit der in einem inerten organischen Lösungsmittel gelösten Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt. Als inertes organisches Lösungsmittel kann zweckmässig ein aliphatischer Alkohol, z.B. wasserfreies Äthanol, verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in Ge-
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genwart von einem alkalischen Mittel, z.B. von einem Al-kalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, durchgeführt; zweckmässig wird dieses alkalische Mittel der alkoholischen Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel III zugegeben, bevor sie mit der sauren Lösung des Diazoniumsalzes vermischt wird.
Das als Reaktionsprodukt entstehende Phenylhydrazon-derivat der allgemeinen Formel IV wird in der Form eines cis-trans-Isomerengemisches erhalten. Es ist im erfindungsge-mässen Verfahren nicht nötig, diese Isomere von einander zu trennen, da im nachfolgenden Reaktionsschritt, in der Ringschlussreaktion beide Isomere in die selbe Verbindung der allgemeinen Formel V übergeführt werden.
Diese Ringschlussreaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen Alkohol, vorteilhaft in n-Butanol, bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen 40 °C und 180 °C, gegebenenfalls in Gegenwart einer kleinen Menge von Wasser durchgeführt werden.
Die auf obige Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V können dann auf zwei verschiedenen Wegen in die 5-Brom-tryptamine der Formel VI übergeführt werden. Nach der einen Methode werden die Verbindungen der allgemeinen Formel V zuerst durch alkalische Hydrolyse in die entsprechende 5-Halogen-tryptamin -2- carbonsäure (allgemeine Formel V, R2 = Wasserstoff) übergeführt. Letztere kann dann durch Erhitzen in saurem Medium decarboxyliert werden. Die alkalische Hydrolyse wird vorteilhaft durch Erhitzen in einer, zweckmässig wässrig-alkoholischen, z.B. wässrig-äthanolischen, Lösung von einer anorganischen Base, vorteilhaft von Natrium-, oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt; bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ist die Hydrolyse in einigen Stunden beendet. Die darauf folgende Decarboxylierung kann z.B. durch Kochen der Carbonsäure in wässriger Schwefelsäurelösung durchgeführt werden.
Nach der anderen Methode werden die Verbindungen der allgemeinen Formel V in saurem Medium in einem Schritt hydrolysiert und zugleich decarboxyliert. Als saures Medium können starke anorganische Säuren, z.B. 10-20%ige wässrige Schwefelsäurelösung verwendet werden, in welcher die Verbindung der allgemeinen Formel V vorteilhaft einige Stunden lang gekocht wird.
Die nach einer der beiden möglichen Methoden erhaltenen 5-Brom-tryptamine der Formel VI können dann in einem, aus dem Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel mit einem 2-Alkyl-pentanolid der allgemeinen Formel VII umgesetzt werden. Als Lösungsmittel können hier besonders aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Xylol, Toluol oder Benzol, verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen unter Erwärmen, zweckmässig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt und ist etwa in 2 bis 6 Stunden beendet.
Die Aufarbeitung der in den einzelnen Reaktionsschritten des obigen Verfahrens erhaltenen Reaktionsgemische kann nach an sich bekannten und in solchen Fällen üblichen Methoden erfolgen. Die Zwischen- bzw. Endprodukte können in Abhängigkeit von der Natur des Produktes, des anwesenden Lösungsmittels usw. durch Abfiltrieren des gefällten Produktes oder durch Eindampfen der Lösung, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, isoliert werden. Die isolierten Substanzen können durch Umkristallisieren aus geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln gereinigt werden. Die zu diesem Zweck zu verwendenden Lösungsmittel können in Abhängigkeit von den Löslichkeitsverhältnissen und Kristallisierungseigenschaften der Produkte gewählt werden. Bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische kann man auch derart vorgehen, dass man das gewünschte Produkt mit einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. mit Dichlormethan,
Dichloräthan usw., aus dem Reaktionsgemisch extrahiert, die erhaltene organische Lösung des Produkts auf übliche Weise trocknet und eindampft und den Rückstand gegebenenfalls aus geeigneten Lösungsmitteln kristallisiert. Gegebenenfalls kann man das Produkt auch durch die Zugabe von einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. von Äther, aus dem Reaktionsgemisch fällen und durch Filtrieren isolieren. Gewünschtenfalls können die erhaltenen razemischen oder optisch aktiven Verbindungen durch weitere geeignete Behandlungsmethoden, z.B. durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte können auch durch präparative Schichtchromatographie gereinigt werden. Als Adsorbent kann zu diesem Zweck vorteilhaft Silicagel, z.B. Merck PF254+366 Silicagel, und als Laufmittel irgendeine geeignete Lösungsmittelkombination verwendet werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten razemischen oder optisch aktiven Verbindungen der Formel I, Va, VI und/oder VIII können gewünschtenfalls durch Umsetzen mit zu solchen Zwecken geeigneten Säuren in pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen übergeführt werden. Als zu solchen Zwecken geeignete Säuren kommen z.B. anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffe, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff usw., ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perhalogensäuren, wie Perchlorsäure usw., sowie organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronen-säure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Zimtsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-To-luolsulfonsäure oder Cyclohexansulfonsäure, oder auch Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-as-paraginsäure, N-Acetyl-glutaminsäure usw., in Betracht.
Die Salzbildung kann zweckmässig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorteilhaft in einem aliphatischen Alkohol, z.B. in Methanol, und zwar derart durchgeführt werden, dass man die Base der Formel Va, VI und/oder VIII in diesem Lösungsmittel löst und dann die zur Salzbildung gewählte Säure in solcher Menge zusetzt, dass das Gemisch eine schwach saure Reaktion (etwa pH = 6) zeigen soll. Das auf diese Weise erhaltene Salz scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch ab oder kann durch die Zugabe von einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. von Äther, gefallt werden.
Da die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel VIII asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie in Form von optisch aktiven Isomeren oder eines racemischen Gemisches vorliegen. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung der optisch aktiven Antipoden der Verbindungen der Formel VIII. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel VIII können entweder durch die entsprechenden racemischen Mischungen nach bekannten Methoden oder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangssubstanzen erhalten werden. Gewünschtenfalls können die in optisch aktiver Form erhaltenen Produkte des Verfahrens auch nach an sich bekannten Methoden racemisiert werden.
Die Verbindungen der Formeln IV, V, Va und VIII sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen, sind biologisch aktiv und zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf Verfahren, bei denen eines der obigen Zwischenprodukte als Ausgangsmaterial verwendet und nur die restlichen Schritte der Synthese ausgeführt werden.
Die im Laufe des erfindungsgemässen Verfahrens gebildeten Zwischenprodukte müssen nicht isoliert werden, sondern der folgende Reaktionsschritt kann erfmdungsgemäss direkt
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mit den, das fragliche Zwischenprodukt enthaltenden, Gemischen durchgeführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
5-Brom-tryptamin -2- carbonsäureäthylester-hydrochlorid
23,70 g (0,10 mMol) 3-Chlorpropyl-malonsäurediäthyl-ester werden in 70 ml abs. Äthanol gelöst und es wird unter Rühren bei Ausschluss der Feuchtigkeit die Lösung von 6,40 g (0,11 mMol) Kaliumhydroxyd in 70 ml abs. Äthanol tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden weiter gerührt, dann auf - 5 °C abgekühlt und unter Rühren mit der ebenfalls auf - 5 °C abgekühlten Diazoniumsalzlösung versetzt, welche auf die folgende Weise hergestellt wurde:
17,20 g (0,10 mMol) p-Bromanilin wurden in dem Gemisch von 100 ml Wasser und 27 ml konz. Salzsäure gelöst und diese Lösung bei 0 °C bis 3 °C mit der Lösung von 7,00 g (0,11 mMol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser tropfenweise versetzt. Nach der Beendigung der Diazotierungsreaktion wird der pH-Wert der Lösung durch die Zugabe von etwa 77 ml wässriger 10%iger Natriumcarbonatlösung auf 6 eingestellt und die Lösung auf - 5 °C abgekühlt.
Nach dem Vermischen der beiden Lösungen wird die Mischung mit wässriger 10%iger Natriumcarbonatlösung (etwa 15 ml) auf pH = 7,4 bis 7,5 eingestellt und in Stickstoffatmosphäre bei 0 °C 1 Stunde gerührt. Dann wird die Lösung mit Essigsäure bis pH = 6 angesäuert und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das ausgeschiedene dunkelrote Öl wird dann mit Dichlormethan extrahiert, die abgetrennte organische Phase mit wässriger 2 N Natriumhydroxydlösung und anschliessend dreimal mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene ölige cis-trans-Isomerengemisch von 2-Oxo -5- chlor-valeriansäureäthylester-p-brom-phenylhy-drazon wird durch präparative Schichtchromatographie (PF254+366. Benzol-Methanol 14:2) in die zwei isomeren Verbindungen zerlegt; Rf = 0,85 (Isomer A) bzw. 0,776 (Isomer B).
IR(inKBr):
Isomer A: 3250 (NH), 1738 (-COOC2H5), 1680 (C=N), 1605 (aromatisch) cm-1.
Isomer B: 3300 (NH), 1735 (-COOC2H5), 1700 (C=N), 1608 (aromatisch).
Das auf obige Weise erhaltene ölige Produkt wird in 160 ml n-Butanol unter Zugabe von einigen Tropfen Wasser, in Stickstoffatmosphäre 24 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann wird die Lösung auf 0 °C abgekühlt, das gefällte 5-Brom-tryptamin -2- carbonsäureäthylester-hydrochlorid abfiltriert, mit wenig n-Butanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 12,50 g (34,8% d.Th.); F. 248-249 °C (aus Äthanol).
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IR (in KBr): 3340 (NH), 1705 (Ester-CO) cm"1.
Ms m/c (%): 312 (M+, 19,6), 283 (100), 237 (54,5), 208 (25,6), 127 (34), 101 (13,1).
'H-NMR (CDC13): S = 7,82-7,28 (3H, m, aromatische Protonen). 4,44 (2H, Ester, -CH2-CH3), 1,42 (3H, t, Ester, -CH2-CH3).
Beispiel 2 5-Brom-tryptamin -2- carbonsäure
1,00 g (2,87 mMol) 5-Brom-tryptamin -2- carbonsäure-äthylester-hydrochlorid wird im Gemisch von 10 ml Äthanol und 10 ml 4 N wässriger Natriumhydroxydlösung 2 Stunden gekocht. Das Gemisch wird dann in Eis gekühlt, mit Eisessig auf pH = 6 gestellt und die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt. Es werden auf diese Weise 0,75 g 5-Brom-tryptamin -2- carbonsäure (91% d.Th.) erhalten; F. 248-249 °C.
IR (in KBr): 3320 (NH), 1585 (COCT) cm" '.
Analyse für CnHuN202Br (Mol. gew.: 283,13):
berechnet: C 46,63% H 3,9% N9,89%; gefunden: C 46,52% H 3,85% N9,92%.
Beispiel 3
5-Brom-tryptamin
1,00 g (3,53 mMol) 5-Brom-tryptamin -2- carbonsäure wird in 80 ml wässriger 10%iger Schwefelsäurelösung unter Rühren 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der pH-Wert des Gemisches wird dann unter Eiskühlung mit konz. wässriger Ammoniumhydroxydlösung auf 9 eingestellt und das alkalisch gemachte Gemisch mit 4 x 20 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 5%iger wässriger Natriumhydroxydlösung, dann mit Wasser geschüttelt, die abgetrennte organische Phase wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Als Rückstand werden 0,48 g 5-Brom-tryptamin (58% d.Th.) in öliger Form erhalten.
Ein Teil des öligen Produkts wird in Äthanol gelöst und durch Zugabe von Ameisensäure in das Formiat übergeführt. Das aus Äthanol kristallisierte Formiat schmilzt bei 175-176 °C.
Analyse für CnH12N202Br (Mol. gew.: 284,14):
berechnet: N9,86%;
gefunden: N 9,71 %.
Beispiel 4
N-(a-Ethyl-8-hydroxy-valeroyl) -5- brom-tryptamin
0,48 g (2,0 mMol) 5-Brom-tryptamin und 0,30 g (2,3 mMol) 2-Äthyl-pentanolid werden in 5 ml abs. Xylol gelöst und die Lösung 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit je 3 ml Petroläther zweimal verrieben und im Exsic-cator getrocknet. Es werden 0,59 g N-(a-Äthyl-8-hydroxy-va-leroyl) -5- brom-tryptamin (80% d.Th.) erhalten.
_IR (in KBr): 3320 (NH, OH breit), 1640 (Säureamid CO) cm-1.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
C

Claims (10)

  1. 653 996
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I
    ■CH2~CH2—NHE
    zeichnet, dass man durch Ringschluss einer Verbindung der Formel IV
    COOR4
    s I
    (i) 5 c-ch2-ch2-ch2-y
    (IV),
    N
    NH-
    worin E für Wasserstoff oder eine Gruppe -CO-CHR2-(CH2)3-OH steht, wobei R2 eine C^-Alkyl-gruppe bedeutet und G für Wasserstoff, eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe -COOR4 steht, wobei R4 eine Cj 6-Alkyl-gruppe bedeutet; mit der Massgabe, dass, wenn E für die Gruppe -CO-CHR2-(CH2)3-OH steht, G Wasserstoff ist; sowie, wenn G für Wasserstoff oder eine Carboxylgruppe steht, deren pharmacologisch annehmbare Säureadditionssalze und, wenn G für die Gruppe -COOR4 steht, deren Salze mit Halogenwasserstoffsäure.
  2. 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E für Wasserstoff und G für-COOR4, eine Carboxylgruppe oder Wasserstoff steht.
  3. 3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass E für die Gruppe -CO-CHR2-(CH2)3-OH und G für Wasserstoff steht.
  4. 4. Ethyl -5- brom-tryptamin -2- carboxylat oder dessen Hydrochlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der E die Gruppe -CO-CHR2-(ch2)3-OH und G Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI
    10
    —^J^-Br
    15
    in der R4 wie im Anspruch 1 definiert ist und Y für Halogen steht, eine Verbindung der Formel I mit G = COOR4 herstellt und letztere alkalisch oder sauer unter gleichzeitiger De-carboxylierung hydrolysiert.
  6. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der E und G für Wasserstoff stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Bromanilin diazotiert, das erhaltene Diazoniumsalz mit einer Verbindung der Formel III
    20 COOR4
    I
    CH-CH2-CH2-CH2Y COOR4
    (III),
    25 worin R4 wie im Anspruch 1 definiert ist und Y für Halogen steht, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel IV
    coor4
    I
    30c-ch2-ch2-ch2-y
    N
    (IV),
    NH
    Br
    (VI), 35 einer Ringschlussreaktion unterwirft und die erhaltene Verbindung der Formel I mit G = COOR4 herstellt und letztere alkalisch oder sauer unter gleichzeitiger Decarboxylierung hydrolysiert.
    oder deren Säureadditionssalz mit einer Verbindung der Formel VII
    -ch2-o
    (VII),
    worin R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
  7. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der E und G je ein Wasserstoffbedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der E für Wasserstoff und G für eine Carboxylgruppe steht, in einem sauren Medium decarboxyliert.
  8. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der E für Wasserstoff und G für eine Carboxylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der E für Wasserstoff und G für die Gruppe -COOR4 steht oder dessen Wasserstoffhalogenid in einem alkalischen Medium hydrolysiert.
  9. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der E und G für je ein Wasserstoff stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der E für Wasserstoff und G für die Gruppe -COOR4 stehen, in einem sauren Medium hydrolysiert und decarboxyliert.
  10. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der E und G für Wasserstoff stehen, dadurch gekenn-
    40
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