CH341159A - Verfahren zur Herstellung neuer Alkyl-aminoalkyl-phenothiazine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Alkyl-aminoalkyl-phenothiazine

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CH341159A
CH341159A CH341159DA CH341159A CH 341159 A CH341159 A CH 341159A CH 341159D A CH341159D A CH 341159DA CH 341159 A CH341159 A CH 341159A
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phenothiazines
acid
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aminoalkyl
phenothiazine
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Karl Dr Hoffmann
Ernst Dr Urech
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Ciba Geigy
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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description


  Verfahren zur Herstellung neuer     Alkyl-aminoalkyl-phenothiazine       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von     Phenothiazinen    der  Formel  
EMI0001.0003     
    worin R Wasserstoff oder Chlor bedeutet. Diese       Phenothiazine    sowie ihre Salze mit Säuren, die zur  Bildung therapeutisch verwendbarer     Salze    geeignet  sind, zeigen eine Reihe von charakteristischen Hem  mungen des Zentralnervensystems, verbunden mit  verschiedenartigen, spezifischen antagonistischen bzw.       spasmolytischen    Wirkungen neben einer langdauern  den Blutdrucksenkung.  



  Die genannten Wirkungen sind in ausserordentlich  feinem Masse von der Struktur der genannten     Pheno-          thiazine    abhängig und     geringste    Veränderungen im    Molekülbau vermindern die genannten Effekte oder  bringen sie zum Verschwinden. So zeigen z. B. Ver  bindungen der gezeigten Formel,     in    welchen der       Cyclopentylrest    durch einen     Cyclohexylrest    ersetzt ist,  bei gleicher Toxizität eine 10mal schwächere blut  drucksenkende Wirkung, eine viel schwächere zen  tralhemmende Wirkung und geringe bis keine     Spas-          molyse.     



  Die neuen     Phenothiazine    werden erfindungsgemäss  erhalten, indem man ein     10-(y-Cyclopentylamino-          propyl)-phenothiazin    der Formel  
EMI0001.0018     
    worin R Wasserstoff oder Chlor bedeutet, mit einem       methylierenden    Mittel, wie einem reaktionsfähigen  Ester des Methanols oder Ameisensäure und Form  aldehyd, behandelt.  



  Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen  Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus  den Salzen können in an sich bekannter Weise die    freien     Aminbasen    gewonnen werden. Von letzteren  wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren,  die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze ge  eignet sind,     Salze    gewinnen, wie z.

   B. der Halogen  wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phos  phorsäure,     Rhodanwasserstoffsäure,    Essigsäure,     Pro-          pionsäure,        Oxalsäure,        Malonsäure,    Bernsteinsäure,           Äpfelsäure,        Methansulfonsäure,        Äthansulfonsäure,          Oxyäthansulfonsäure,    Benzol- oder     Toluolsulfonsäure     oder von therapeutisch wirksamen Säuren.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in  an sich bekannter Weise hergestellt werden.  



  Die neuen Verbindungen können als     Heilmittel,     z. B.     in    Form pharmazeutischer Präparate, Verwen  dung finden, welche sie oder ihre     Salze    in Mischung  mit einem für die     enterale,        parenterale    oder     topicale     Applikation geeigneten     pharmazeutischen    organi  schen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trä  germaterial     enthalten.    Für die Bildung desselben  kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen  Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

   Wasser, Ge  latine, Milchzucker, Stärke,     Magnesiumstearat,    Talk,       pflanzliche    Öle,     Benzylalkohole,    Gummi,     Polyalkylen-          glykole,    Vaseline,     Cholesterin    oder andere bekannte       Arzneimittelträger.    Die pharmazeutischen Präparate  können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen  oder in     flüssiger    Form als Lösungen, Suspensionen  oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie       sterilisiert    und bzw. oder enthalten     Hilfsstoffe,    wie       Konservierungs-,        Stabilisierungs-,    Netz- oder     Emul-          giermittel,        Salze    zur Veränderung des     osmotischen     Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere  therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.  



  In den folgenden Beispielen sind die Tempera  turen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Ein Gemisch aus 35,8 g     10-(y-Cyclopentylamino-          propyl)    - 3 - chlor -     phenothiazin,    30,0 g 85%iger  Ameisensäure und 23 cm-'     Formaldehydlösung    (40  volumenprozentig) erhitzt man unter     Rückflusskühler     während 6 Stunden zum Sieden. Nach     Abkühlung     wird die Masse in Wasser gegossen, mit     konz.    Alkali  versetzt und die ausgeschiedene Base in Äther auf  genommen.

   Nach Waschen der Ätherlösung mit Was  ser und nach Trocknung über     Kaliumcarbonat    wird  das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand       destilliert,    wobei bei     Kp.o,l8    195-205  das 10-[y-(N       Cyclopentyl-N-methylamino)-propyl]-3-chlor-pheno-          thiazin    übergeht.  



  Das Hydrochlorid erhält man beim Versetzen  einer ätherischen Lösung der Base mit der berech  neten Menge     alkoholischer        Salzsäure    als farbloses,       wasserlösliches    Kristallpulver vom F. 136-139        (Zers.).     



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     10-(y-Cyclo-          pentylamino-propyl)-3-chlor-phenothiazin    kann wie  folgt hergestellt werden:  Ein Gemisch aus 43,5g     10-(y-Amino-propyl)-3-          chlor-phenothiazin,    13,8 g     Cyclopentanon    und  200     cm3    Äthanol wird in einem     Autoklaven    bei 6 bis  10 atü Wasserstoffdruck, in Gegenwart eines     Nickel-          katalysators,    bei 70-100  hydriert. Nach erfolgter  Reaktion wird der Katalysator     abgenutscht,    das Lö  sungsmittel eingedampft und der Rückstand destilliert.

      Bei     Kp.o"5    202-212  wird das     10-(y-Cyclopentyl-          amino-propyl)-3-chlor-phenothiazin    als hellgelbes Öl  gewonnen.  



  <I>Beispiel 2</I>  Ein     Gemisch    aus 32,4 g     10-(y-Cyclopentylamino-          propyl)-phenothiazin,    30,0 g 85%iger Ameisensäure  und 25     cm3        Formaldehydlösung    (40 volumenprozen  tig) erhitzt man unter     Rückflusskühler    während 6 Stun  den zum Sieden. Sodann wird die Reaktionsmasse       im    Vakuum bei 100  eingeengt, der Rückstand mit  wenig Wasser, dann mit     konz.    Alkali versetzt und  die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen.

   Nach  Waschen der Ätherlösung mit Wasser und nach  Trocknung über     Kaliumcarbonat    wird das Lösungs  mittel verdampft und der Rückstand destilliert, wobei  das     10-[y-(N-Cyclopentyl-N-methyl-amino)-propyl]-          phenothiazin    bei     Kp.o,i.5    180-190  als hellgelbes Öl  übergeht.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     10-(y-          Cyclopentylamino-propyl)-phenothiazin    kann wie  folgt hergestellt werden:  Ein Gemisch aus 51,2 g     10-(y-Amino-propyl)-          phenothiazin,    18,5 g     Cyclopentanon    und 400     cm3     Äthanol wird in einem     Autoklaven    bei etwa 10 atü  Wasserstoffdruck, in Gegenwart eines     Nickelkataly-          sators,    bei 70-100  hydriert. Nach erfolgter Reak  tion wird der Rückstand destilliert.

   Bei     Kp.o,2,    180  bis     1901)    wird das     10-(y-Cyclopentylamino-propyl)-          phenothiazin    als hellgelbes Öl gewonnen.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Alkylamino-alkyl- phenothiazinen der Formel EMI0002.0086 worin R Wasserstoff oder Chlor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenothiazin der Formel EMI0002.0088 mit einem methylierenden Mittel behandelt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene basische Verbin dungen mit therapeutisch unwirksamen Säuren in Salze überführt.
CH341159D 1955-07-19 1955-07-19 Verfahren zur Herstellung neuer Alkyl-aminoalkyl-phenothiazine CH341159A (de)

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